дубликация длинного плеча 9 хромосомы что это
Дубликация длинного плеча 9 хромосомы что это
Симптомокомплекс, обусловленный недостатком генов, локализованных в 21-й хромосоме, включает: антимонголоидный разрез глаз, большие оттопыренные уши, большой нос, мышечную гипертонию, выступающий затылок, микрофтальм, широкое переносье, расщепление язычка, пилоростеноз, пороки сердца и других органов, тромбоцитопению. Больные рождаются с низкой массой, выражены гипотрофия и снижение мышечного тонуса, безусловные рефлексы угнетены. Дети отстают в психо-физическом развитии, низкорослы.
Симптомокомплекс, обусловленный недостатком генов, локализованных в 22-й хромосоме, характеризуется отставанием в психическом развитии, эпикантом, двусторонним птозом, синдактилией пальцев ног.
Оба синдрома следует верифицировать кариологическим исследованием и дифференцировать от других врожденных пороков хромосомной и нехромосомной этиологии.
Синдромы дупликации-делеции с частичной трисомией 9-й хромосомы. Группа врожденных пороков развития, возникающих вследствие несбалансированной транслокации между 9-й хромосомой и одной из других аутосом, в результате которой часть генов, локализованных в 9-й хромосоме, имеется в избытке и соответственно имеется недостаток части генов другой хромосомы, участвующей в транслокации. Симптомокомплекс, определяемый такой хромосомной аномалией, может варьировать в зависимости от того, каких генов недостает. Однако при этом описывают ряд постоянных симптомов как неспецифических, так и детерминируемых, по-видимому, частичной трисомией 9-й хромосомы: глубокую задержку психического развития, дисплазию лица, энофтальм, легкий гипертелоризм, шаровидный нос, аномалии противозавитка ушных раковин, гипоплазию III и IV фаланг пальцев.
На дерматоглифах совершенно отсутствуют или слиты трирадиусы b и с, аномалии пальцевых складок соответствуют гипоплазии фаланг.
Синдромы верифицируются кариологически. Кроме этого, необходимо проводить исследование кариотипа родителей с целью выявления носителя сбалансированной транслокации (см. синдром Эдвардса).
Синдром следует дифференцировать от других хромосомных синдромов и врожденных пороков развития нехромосомной этиологии.
Синдромы верифицируются кариологически. Кроме этого, необходимо проводить исследование кариотипа родителей с целью выявления носителя сбалансированной транслокации (см. синдром Эдвардса).
Синдром следует дифференцировать от других хромосомных синдромов и врожденных пороков развития нехромосомной этиологии.
Синдромы, обусловленные аномалиями половых хромосом. Эта группа врожденных аномалий развития чрезвычайно трудна для диагностики в раннем возрасте, поскольку их основные клинические проявления связаны с первичной дисгенезией гонад, а все остальные симптомы нерезко выражены, встречаются более или менее часто и не патогномоничны. К этой группе патологии относятся синдромы Шерешевского—Тернера, Клайнфельтера, синдром трипло-Х, синдром XYY, а также различные типы мозаицизма по половым хромосомам.
Синдром трисомии по короткому плечу хромосомы 9
Больные с трисомией 9р рождаются от беременности обычного срока. Пренатальная гипоплазия выражена несильно: средняя масса новорожденных 2900-3000 г. Среди больных девочки встречаются несколько чаше мальчиков, однако эти различия не так выражены, как это могло показаться раньше.
Для больных с трисомией 9р характерны умственная отсталость, задержка роста, микробрахицефалия, антимонголоидиый разрез глазных щелей, глубоко посаженные глаза (энофтальм). гипертелоризм, опущенные углы рта, нос с характерным округлым кончиком, низко расположенные оттопыренные ушные раковины с упрощенным рисунком, гипоплазия дистальных фаланг пальцев рук, дисплазия или гипоплазия ногтей. К числу менее постоянных признаков синдрома относятся выбухание лобных костей, гипертрихоз, пятна цвета «кофе с молоком» на коже, эпикант, косоглазие, микрогиатия, высокое дугообразное небо, короткая шея, сколиоз, сакральный синус, умеренная синдактилия II-III на стопах, широкие I пальцы стоп.
Примерно в четверти случаев обнаруживаются врожденные пороки сердца, хотя никакого характерного типа таких пороков не установлено. Изредка отмечают сравнительно нетяжелые поражения почек (удвоение мочеточников, подковообразная почка и т. д.).
Витальный прогноз сравнительно благоприятный, известны больные, достигшие преклонного возраста.
Если бывает типичная клиническая картина, позволившая установить диагноз еще до патогенетического обследования, то клинические проявления у пробанда бывают необычными. Расщелины губы, хотя и описаны у нескольких больных с трнсомней 9р, не могут считаться характерным признаком зтого синдрома. Наличие расщелины существенно изменяет общий вид ребенка, и поставить правильный диагноз в таких случаях удается лишь после исследования кариотипа.
В случаях, где трисомня 9р связана с трапелокацием у одного из родителей, партнером хромосомы 9 чаще всего бывают акропентрические хромосомы, особенно хромосомы 21 и 22. Именно эти хромосомы были партнерами хромосомы 9 в наших наблюдениях синдрома трисомии 9р.
Дубликация длинного плеча 9 хромосомы что это
В последние годы развитие и внедрение в клиническую практику высокоразрешающих геномных технологий, таких как array CGH (молекулярное кариотипирование), привели к выделению новых наследственных психических синдромов, связанных с микроделециями и микродупликациями хромосом [1, 3, 7, 11, 20-22]. Среди них случаи аномалий хромосомы Х занимают особое место в связи с высокой частотой, тяжестью поражения центральной нервной системы и высоким риском повторного рождения больных детей у матерей – асимптоматических носительниц аномалий [1, 9].
Микродупликации Xq приводят к увеличению дозы генов в отдельных участках длинного плеча хромосомы Х, при этом вставку дополнительного хромосомного материала Xq выявляют непосредственно в хромосоме Х [5, 14, 23], значительно реже вставка материала хромосомы Х обнаруживается в одной из аутосом, либо в хромосоме Y [16]. Дистальные дупликации Xq большого размера, определяемые цитогенетическими методами, крайне редки (описано не более 50 случаев). Более частыми являются дупликации малого размера, которые выявляются с помощью высокоразрешающей технологии array CGH и, как правило, захватывают участок Xq28, включая ген MECP2 [5, 6, 14-18, 23]. В исследовании, охватывающем более 5 тысяч детей, было показано, что дистальные дупликации Xq, включающие ген MECP2, являются одними из частых геномных перестроек у мальчиков с недифференцированной умственной отсталостью и аутизмом [4, 14, 16, 19]. В настоящее время описано более 100 индивидуумов из нескольких десятков семей с данной патологией.
Фенотип больных зависит от генного дисбаланса, вызванного микродупликацией, наиболее значимым среди которых принято считать увеличение числа копий гена MECP2. Дупликация, включающая данный ген, формирует распознаваемый симптомокомплекс, носящий название синдрома дупликации гена MECP2, MIM 300260 [16]. При дистальных дупликациях Xq, не захватывающих ген MECP2, фенотип больных неспецифичен. Известно, что с мутациями в гене MECP2 также связан и синдром Ретта (MIM 312750), неврологическое заболевание, поражающее преимущественно девочек. Дупликации гена MECP2 отличаются от известных интрагенных мутаций при синдроме Ретта тем, что при них определяется не дефицит белка MeCP2, а его гиперпродукция. Очевидно, что фенотип больных с дупликациями гена MECP2 отличен от детей с синдромом Ретта [4, 2, 12, 19].
У больных с микродупликацией Xq, захватывающий участок Xq28 и включающий ген MECP2, отмечается следующий фенотип: брахицефалия, широкое лицо с полными щеками, эпикант, гипоплазия средней части лица, заостренный нос, маленький обычно полуоткрытый рот, крупные низко расположенные ротированные назад ушные раковины. Больные страдают иммунодефицитом, что ведет к частым инфекциям верхних дыхательных путей. Отмечаются аномалии гениталий (гипоплазия, гипоспадия и крипторхизм), пороки сердца, маленькие кисти и стопы, аномалии пальцев (синдактилия, клинодактилия), снижение слуха, гипотиреоз 18.
В первые недели жизни у пациентов наблюдаются выраженная диффузная гипотония мышц, нарушение глотания, гастроэзофагальный рефлюкс и избыточное слюнотечение, повышен риск аспирации. Дети плохо набирают массу тела. Далее наблюдаются отставание в росте, микроцефалия, тяжелая задержка психического и моторного развития. У большинства больных отсутствует экспрессивная речь. Может наблюдаться регресс приобретенных двигательных и речевых навыков. Гипотония мышц постепенно сменяется спастичностью с формированием контрактур суставов. Примерно половина детей страдает эпилепсией, возраст манифестации которой широко варьирует. Наблюдаются миоклонии, абсансы, генерализованные тонико-клонические судороги [16]. Большинство больных мужского пола умирают до достижения 25 лет.
Редко дупликация возникает у ребенка de novo. В большинстве случаев больные мальчики наследуют дистальную дупликацию длинного плеча хромосомы Х от своих матерей. Матери-носительницы часто не имеют патологических клинических признаков благодаря выраженному сдвигу инактивации хромосомы Х. Иногда у них могут наблюдаться тревожно депрессивные расстройства, специфические черты личности, недоразвитие речи, а также судороги. Риск передачи микродупликации Xq матерью-носительницей ребенку составляет 50 %. Таким матерям при последующих беременностях рекомендуется пренатальная молекулярно-цитогенетическая диагностика [5, 6, 8, 14-18].
В настоящей работе представлено описание четырёх детей с дистальными микродупликациями Xq, включавшими ген MECP2; продемонстрирована корреляция «генотип-фенотип» в зависимости от генного дисбаланса, вызванного геномной аномалией.
Материалы и методы исследования
В работе обследованы четыре мальчика с микродупликациями длинного плеча хромосомы Х, включавшими ген MECP2, а также некоторые родители. Обследование включало анализ фенотипа, стандартное цитогенетическое исследование; для молекулярного кариотипирования были использованы метафазная сравнительная геномная гибридизация (HR CGH) и серийная сравнительная геномная гибридизация на ДНК-микрочипах (array CGH) [2, 10-13, 20, 22]. Патогенность обнаруженных вариаций генома оценивали с использованием оригинальной биоинформатической технологии [10, 13]. Анализ Х-инактивации у матерей больных детей был основан на метил-чувствительной рестрикции фланкирующих последовательностей экспансии тринуклеотидных (CAG)n – повторов интрона 1 гена андрогенового рецептора (AR) с последующим количественным ПЦР-анализом [1].
Результаты исследования и их обсуждение
Ниже представлены описания случаев микродупликаций длинного плеча хромосомы Х, включавших ген MECP2.
Случай 1. Ребёнок – мальчик 3 лет 5 месяцев, родился от молодых родителей (матери 26 лет, отцу – 29). Настоящая беременность была первой, протекала с угрозой прерывания, многоводием. Роды произошли на 39 неделе, масса тела ребёнка при рождении была 3500 г, длина тела – 53 см. Голову ребёнок держал с 4 месяцев, самостоятельно сидел – с 11 мес., ходил – с 16 мес., с полутора лет появились отдельные слоги. В возрасте полугода отмечались отсутствие зрительного контакта и задержка психомоторного развития. Ребенок часто страдал респираторными вирусными инфекциями (до 8 раз в год). При обследовании в возрасте 3,5 лет физическое развитие пробанда было средним гармоничным; комплекс микроаномалий включал выступающий лоб, широкое лицо, фронтальный загиб волос вверх, эпикант, маленький нос с гипоплазией крыльев, маленький рот, крупные оттопыренные ушные раковины. Наблюдалась гипоплазия гениталий и шалевидная мошонка; выявлялись гипотония мышц, выраженная задержка психоречевого развития; речь была представлена отдельными слогами. При эхокардиографии выявлен пролапс митрального клапана; выраженные нарушения поведения соответствовали умеренно выраженному аутизму.
У мальчика при цитогенетическом исследовании с применением дифференциального окрашивания хромосом по длине не было выявлено аномалий кариотипа. Пациенту было проведено высокоразрешающее молекулярно-цитогенетическое исследование – метафазная сравнительная геномная гибридизация (HR CGH), позволяющая выявлять микроделеции и микродупликации по всему геному размером от 1,7 млн пн [1, 7, 8, 21]. После проведения CGH у мальчика была обнаружена микродупликация хромосомы Х в участке Xq28. Результаты CGH в соответствии с международной классификацией представлены следующим образом: ish cgh dup(X)(q28qter).
У матери пробанда обнаружена неравная инактивация хромосомы Х (82:18), которая вместе со стёртыми клиническими признаками (когнитивные нарушения, широкое лицо, эпикант, маленький рот, крупные ушные раковины) может указывать на носительство ею микродупликации хромосомы Х.
Случай 2. Мальчик родился в срок от I беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания, гипотиреоза, хронического пиелонефрита у матери. Ребенок родился с массой тела 3200 г, длиной тела – 51 см, после рождения сосательный рефлекс отсутствовал. Наблюдались множественные микроаномалии развития: широкое лицо, маленькая нижняя челюсть, крупные низкорасположенные ушные раковины, выступающий лоб, эпикант, гипоплазия носа, маленький рот, короткая шея, поперечные ладонные складки, гипоплазия сосков и пупочного кольца; крипторхизм, сужение хоан и ригидность надгортанника. Выявлялись слабая выраженность извилин, расширение межполушарной щели, вентрикуломегалия. Больной был обследован в 11-месячном возрасте, когда отмечалась грубая задержка психомоторного и речевого развития, аутизм; речевое развитие ребенка соответствовало 3 месяцам, познавательное и двигательное – 2 месяцам. Отмечались микроцефалия, выраженная гипотония мышц, общее снижение двигательной активности и синусовая тахикардия. На МРТ головного мозга выявлено умеренное расширение третьего и боковых желудочков мозга, субарахноидального пространства больших полушарий и мозжечка. Таким образом, у ребёнка была грубая задержка психомоторного развития, симптоматическая эпилепсия, правосторонняя пневмония, дыхательная недостаточность II-III степени.
При цитогенетическом исследовании с применением дифференциального окрашивания хромосом по длине было выявлено увеличение терминального участка длинного плеча хромосомы Х. Кариотип ребенка 46,Y,add(X)(q28). После проведения молекулярно-цитогенетического исследования (FISH) хромосомная аномалия определена, как дупликация участка Xq28. Родители пробанда были недоступны для обследования.
Случай 3. Ребенок – мальчик 4,5 лет, родился от четвертой беременности, наступившей у матери в возрасте 36 лет, у отца – в 33 года. Мать имеет здорового сына 12 лет от первого брака, две последующие беременности закончились медицинскими абортами. В связи с тазовым предлежанием плода на 39 неделе настоящей беременности проведено кесарево сечение: масса тела ребёнка была 4000 г, длина – 53 см. У новорожденного установлена дисплазия тазобедренных суставов, подвывих головки левого бедра, в связи с этим проводилась иммобилизация конечностей, после прекращения которой в возрасте 11 месяцев возник рецидив вывихов головок обеих бедренных костей. Голову мальчик начал держать в 5–6 месяцев, наблюдалось отставание психоречевого развития ребёнка (словарный запас к году составлял 1–2 слова). Показатели физического развития оценивались ниже среднего. С 1,5 лет наблюдались приступы судорог, с появлением которых произошёл некоторый регресс в психоэмоциональной сфере: нарушение общения.
При обследовании в возрасте 4,5 лет физическое развитие мальчика было ниже среднего, выявлялись отдельные микроаномалии развития: широкая переносица, маленький рот, заострённый подбородок, крупные ушные раковины. Кроме того, отмечалось нарушение контакта с ребенком, наблюдались разнообразные стереотипные движения (раскачивание, хождение по кругу) и другие аутистические черты в поведении. Речевое развитие было на уровне использования 4–5 простых отдельных слов. Мальчик самостоятельно не ходил, наблюдались гипотония мышц лица и верхних конечностей, нижний вялый парапарез и тонико-клонические судороги в количестве 1–2 приступов ежедневно. На МРТ головного мозга выявлена дилатация желудочков мозга и умеренно выраженные признаки лиссэнцефалии.
У мальчика при цитогенетическом анализе методами дифференциального окрашивания хромосом по длине выявлен кариотип 46,XY,1phqh. Учитывая тяжесть когнитивных нарушений и аномалию развития мозга на МРТ, было решено применить высокотехнологичный метод серийной сравнительной геномной гибридизации (array CGH) для исключения хромосомных микроаномалий. В результате проведенного исследования было обнаружено увеличение числа копий ДНК в длинном плече хромосомы Х, в участке Xq28 от 153 130 000-го нуклеотида до 153 647 227-го нуклеотида хромосомы Х. Дупликация составила примерно 500 000 пн. Были выявлены также микродупликации хромосом 14 и 22 (участки 14q32.2 – 177 тыс. пн и 22q13.1 – 18 тыс. пн).
Необходимо также отметить, что у матери пробанда был обнаружен выраженный сдвиг Х-инактивации (96:4) при нормальном фенотипе, что может указывать на асимптоматическое носительство микродупликации Xq28.
Случай 4. Ребенок – мальчик 1 г. 7 мес. родился в срок от 1 беременности, протекавшей с угрозой прерывания. Масса тела при рождении составила 2600 г, длина тела – 53 см. Ребенок на искусственной вентиляции легких находился в течение 2 недель. Отмечалась задержка психомоторного развития: голову держал с 4 мес., не ползал, не ходил. на МРТ головного мозга выявлены истончение мозолистого тела на всем его протяжении, выпячивание варолиевого моста, лобная атрофия без кортикального повреждения.
В 1 год 7 месяцев состояние ребенка расценено как задержка физического развития; отмечалась выраженная микроцефалия. Комплекс микроаномалий включал брахицефалию, эпикант, широкое лицо, микростомию и открытый рот, низко расположенные крупные ушные раковины, короткую шею, двусторонний крипторхизм; кроме того, выявлены гипомимия лица, диффузная мышечная гипотония, гипорефлексия, отсутствие навыков самостоятельного сидения и ходьбы, импрессивной и экспрессивной речи, обеднение эмоциональной сферы, нарушение контакта с окружающими.
По данным зарубежной клиники, кариотип мальчика – 46,XY. При исследовании методом array CGH, выявлена дупликация участка хромосомы Х – Xq27.3-q28, размером 10,6 Mb (от 144 313 065 до 154 930 046 нуклеотидов хромосомы Х).
Следует отметить, что размер дупликации у мальчика (более 10 млн пн) позволяет обнаружить подобную структурную аномалию цитогенетическим методом на хромосомах высокого разрешения, поскольку этим методом можно обнаружить изменения размером от 4-5 млн пн. Это исследование было проведено пробанду и родителям. Кариотипы родителей ребенка были нормальными, однако у отца ребенка была выявлена хромосомная нестабильность. Учитывая, что большая часть матерей детей с дистальными дупликациями Xq могут быть бессимптомными носителями этой аномалии, матери пробанда было также проведено исследование array CGH, которое не обнаружило патологии. У пробанда при детальном анализе всех хромосом дополнительный участок был обнаружен не на хромосоме Х, как ожидалось, а на длинном плече хромосомы Y. для уточнения локализации дополнительного сегмента хромосомы X на хромосоме Y было проведено FISH исследование с ДНК зондом на ген MECP2, которое подтвердило его расположение на хромосоме Y. Таким образом, кариотип ребенка: 46,X,der(Y)t(X;Y)(q27.3;q12). Поскольку у отца ребенка хромосома Y была нормальной, можно предположить, что транслокация между хромосомами X и Y возникла в процессе мейоза у отца.
В работе проведено клиническое описание наблюдавшихся детей с дупликациями длинного плеча хромосомы Х, включающими ген MECP2. У пациентов отмечался ряд общих клинических признаков: микроцефалия, задержка психомоторного и речевого развития, гипотония мышц конечностей, судороги, нарушения вскармливания, гипоплазия гениталий, рекуррентные инфекции и лицевые микроаномалии (широкое лицо, эпикант, крупные ушные раковины, маленький рот). на основании специфического фенотипа, большинство исследователей предположили считать данное заболевание микродупликационным синдромом [1, 14-18], что следует считать обоснованным, учитывая полученные нами клинические данные. Вместе с тем, отмечена вариабельность фенотипических проявлений синдрома. Некоторые признаки (отсутствие навыков ходьбы, гипотония лицевой мускулатуры, спастичность и др.) наблюдались не у всех, а только у одного либо двух больных. Аутистические проявления, которые не описывались ранее как характерный признак заболевания, возможно, выявлялись у наших детей потому, что ранее представленные дети не были исследованы по аутистическим шкалам.
Отмеченные нами фенотипические различия между детьми, вероятно, зависели от размеров и генного дисбаланса при дупликации длинного плеча хромосомы Х в каждом конкретном случае. Следует отметить, что состояние детей в случаях 1 и 3 с субмикроскопическими дупликациями Xq было более легким (сохранный навык ходьбы, отсутствие задержки физического развития, микроцефалии) по сравнению с детьми при дупликациях большого размера в случаях 2 и 4.
Поскольку больные 3 и 4 были обследованы с помощью высокоразрешающей технологии array CGH, то при оценке полученных результатов, были возможны элементы биоинформатического анализа 13. Так, у больного 3 с относительно легкими клиническими признаками дупликация участка Хq28 составила всего около 500 000 пн по сравнению с дупликацией размером примерно 10 000 000 пн у больного 4 с тяжелым симптомокомплексом. Дуплицированнный участок в наблюдении 3 включал 26 генов, 7 из которых связаны с заболеваниями, описанными в базе данных OMIM. У больного 4 в общей сложности было дуплицировано 155 генов, 23 из которых ассоциированы с указанными в OMIM генетическими синдромами.
Последствия увеличения экспрессии большинства генов хромосомы Х, недостаточно изучены. Однако в последние годы установлено, что увеличение дозы регуляторного гена MECP2 вызывает тяжелую дисфункцию нейронов головного мозга. Принято считать, что к развитию патологии ЦНС и лицевых дизморфий у больных с дистальными дупликациями Xq приводит повышенная экспрессия именно гена MECP2 [16]. Это послужило основанием назвать заболевание синдромом дупликации гена MECP2 [15-18, 23], несмотря на увеличение «дозы» других обычно входящих в состав дупликации генов, таких как SLC6A8, L1CAM, FLNA, GDI1 и др., потенциальный аддитивный эффект увеличения числа копий ДНК которых некоторыми авторами считается небольшим [16]. Так, известно о том, что наиболее тяжелые клинические проявления были выявлены у пациентов с трипликацией гена MECP2 [18]. Кроме того, были описаны непатогенные дупликации Xq28, не включающие ген MECP2 [8, 16-18]. Кроме того, предполагается, что увеличение дозы гена GDI1, который обычно включался в дупликации длинного плеча хромосомы Х большого размера, может быть ассоциировано с наблюдаемой микроцефалией (4 случай). Общими для случаев 3 и 4 дуплицированными генами, помимо MECP2, были гены FLNA, L1CAM, с мутациями которых связывают моногенные формы Х-сцепленной умственной отсталости, а также ген RPL10, экспрессирующийся в клетках головного мозга. Можно предположить, что увеличение «дозы», по крайней мере, части из этих генов могло вносить свой вклад в нарушение функции ЦНС [1, 3, 11].
Полученные в настоящей работе данные указывают на то, что увеличение дозы не только гена MECP2, но и других генов, вносит вклад в патогенез и клинические проявления дупликаций длинного плеча хромосомы Х (таблица). Таким образом, широкое применение термина «синдром дупликации гена MECP2», вероятно, недостаточно корректно во многих случаях. Клинические проявления у наблюдавшихся нами детей широко варьировали и зависели от генного дисбаланса при дупликациях с участием гена MECP2.
Результаты цитогенетических и молекулярно-цитогенетических исследований у детей с дистальными дупликациями Xq, включающими ген MECP2
Дубликация длинного плеча 9 хромосомы что это
Хромосомные аномалии могут быть числовыми (кариотип с аномальным числом хромосом в результате потери или добавления хромосомы) или структурными, под которыми понимают изменения структуры отдельных хромосом (потеря, перестройка или добавление хромосомных сегментов). Числовые и структурные аномалии могут сосуществовать в одной опухолевой клетке.
Клетка с нормальным комплектом из 46 структурно нормальных хромосом называется диплоидной. Клетки с 46 хромосомами, но с числовыми хромосомными аномалиями (например, потеря одной хромосомы и добавление другой) называются псевдодиплоидными. Аномальное число хромосом называется анеуплоидией, наличие более чем 46 хромосом — гипердиплоидией, менее 46 хромосом — гиподиплоидией.
Потеря одной копии хромосомы приводит к моносомии по этой хромосоме, потеря обеих копий — к нуллисомии, появление добавочной копии хромосомы — к трисомии по этой хромосоме, более редко встречающееся появление двух добавочных копий — к тетрасомии. Добавление и потеря хромосом обозначаются плюсом или минусом. Например, 45,XY,-7 — это кариотип мужской клетки с моносомией по хромосоме 7, а 47,ХХ,+8 — это кариотип женской клетки с трисомией по хромосоме 8.
Наиболее распространены приобретенные трисомии по хромосоме 8, которые встречаются при острых миелоидных лейкозах, миелодиспластических синдромах и бластном кризе хронического миелолейкоза. Другие трисомии при миелопролиферативных заболеваниях включают +4, +6, +9, +11, +13, +19, +21, при остром лимфобластном лейкозе — +4, +6, +10, +14, +17, +18, +20, +21 и +Х.
Числовые хромосомные аномалии особенно часто встречаются при остром лимфобластном лейкозе и имеют прогностическое значение (гипердиплоидия — благоприятное, гиподиплоидия — неблагоприятное). Наиболее распространенная при хроническом лимфолейкозе цитогенетическая аномалия — трисомия 12 связана с неблагоприятным прогнозом. При множественной миеломе различные варианты анеуплоидии выявлены в 90% случаев.
Структурные хромосомные аномалии
В опухолевых клетках больных онкогематологическими заболеваниями можно обнаружить большое разнообразие структурных аномалий, которые определяются точными терминами: делеции, изохромосомы, дицентрические и изодицентрические хромосомы, инверсии, кольцевые хромосомы, транслокации, инсерции, дупликации, дуплицированные мини-хромосомы и маркерные хромосомы.
Хромосомная делеция (del) — потеря хромосомного сегмента. Различают интерстициальные и терминальные делеции. При интерстициальной делеции утрачен внутренний хромосомный сегмент, а смежные с ним дистальный и проксимальный сегменты оказываются соединенными. Интерстициальная делеция del(5)(ql3q33) обозначает потерю участка длинного плеча хромосомы 5 между сегментами ql3 и q33.
При терминальной делеции отсутствует конец хромосомы, например, делеция del(7)(q22) означает утрату хромосомного материала от сегмента q22 длинного плеча хромосомы 7 до ее теломеры включительно. Вероятно, значение хромосомных делеции в развитии онкогематологических заболеваний определяется утратой генов-супрессоров опухолей.
Изохромосома (i) — структурно аномальная хромосома из двух идентичных плеч, ориентированных как зеркальное отражение одна другой. Изохромосомы могут быть моноцентрическими (содержащими одну центромеру) и дицентрическими или изодицентрическими (две центромеры). Например, изохромосома i(17q), которая часто встречается как вторичная цитогенетическая аномалия при бластном кризе хронического миелолейкоза, состоит из двух длинных плеч.
Важное следствие образования i(17q) заключается в потере короткого плеча 17р, в котором содержится ген-супрессор опухолей р53.
Инверсия (inv) — структурное хромосомное изменение, заключающееся в повороте хромосомного сегмента на 180°. Различают перицентрические и парацентрические инверсии. В перицентрической инверсии сегмент с измененной ориентацией содержит центромеру. В парацентрической инверсии инвертированный сегмент находится внутри короткого или длинного плеча хромосомы и не включает центромеру.
Перицентрическая инверсия inv(16)(pl3q22) часто выявляется при М4-варианте острого миелоидного лейкоза, a inv(3)(q21q26), обнаруженная при варианте М7, может служить примером парацентрической инверсии. Молекулярные последствия инверсий заключаются в перемещении генов в несвойственное им положение и изменении их регуляции.
Кольцевая хромосома (r — от англ. ring) — аномальная хромосома, оба плеча которой, короткое и длинное, разорваны, а точки разрывов соединились вместе, образовав замкнутую структуру (кольцо). Кольцевые хромосомы редко встречаются при онкогематологических заболеваниях.
Хромосомная транслокация (t) — обмен генетическим материалом между негомологичными хромосомами. Различают реципрокные и нереципрокные транслокации. При реципрокной транслокации происходит взаимный обмен фрагментами между двумя, реже тремя и более хромосомами, без потери генетического материала, в отличие от нереципрокных транслокаций. При онкогематологических заболеваниях описано большое число транслокаций, во многих случаях идентифицированы и связанные с ними молекулярные изменения и механизмы злокачественной трансформации.
Ассоциация определенных хромосомных транслокаций с отдельными формами злокачественных опухолей хорошо известна при гемобластозах. Транслокации при лейкозах и лимфомах человека либо активируют клеточные протоонкогены, либо приводят к формированию слитных, «химерных» генов, способствующих злокачественной трансформации гемопоэтических клеток. Молекулярно-генетический анализ точек разрывов показывает, что генетические транслокации изменяют структуру или регуляцию генов, имеющих важное значение для роста и/или дифференцировки соответствующего типа клеток.
В связи с этим они могут быть использованы для дифференциальной диагностики миелопролиферативных и лимфопролиферативных заболеваний.
Пример транслокации, активирующей клеточный протоонкоген в результате перемещения его под контроль регуляторного элемента другого гена, находящегося на другой хромосоме, — t(14;18)(q32;q21), закономерно выявляющаяся при фолликулярных неходжкинских лимфомах и имеющая патогенетическое значение. Точки разрывов хромосом находятся в сегментах q32 хромосомы 14 и q21 хромосомы 18; в результате происходит обмен хромосомными фрагментами между хромосомами 14 и 18 с переносом онкогена bcl-2 с хромосомы 18 на хромосому 14.
Это приводит к дисрегуляции и бесконтрольной экспрессии антиапоптозного гена bcl-2, накоплению долгоживущих центроцитов и способствует злокачественной трансформации.
Транслокация t(9;22)(q34;qll) является примером образования химерного гена bcr/abl, который сформирован при слиянии гена bcr из локуса 22qll и гена abl из локуса 9q34. Новый ген экспрессируется с образованием bcr/abl-мРНК и белка, обладающего повышенной тирозинкиназной активностью и способностью индуцировать неограниченную клеточную пролиферацию. Данная хромосомная перестройка выявляется у 95-97% больных хроническим миелолейкозом.
Пример комплексной транслокации с вовлечением трех хромосом — транслокация t(3;9;22)(ql3;q34;qll), которая происходит между локусами 3ql3, 9q34 и 22qll также с образованием химерного гена bcr/abl.
Дицентрическая хромосома (die) — структурно аномальная хромосома с двумя центромерами, которая является результатом реципрокной транслокации и содержит центромеры обеих вовлеченных в транслокацию хромосом. Дицентрическая хромосома dic(7;12)(pll;pll) встречается при остром лимфобластном лейкозе.
Добавление хромосомного материала (add — от англ. addition) — добавление хромосомного материала неизвестного происхождения, которое обозначается знаком плюс. Например, 14q+ означает присутствие дополнительного генетического материала неизвестного происхождения в длинном плече хромосомы 14.
Инсерция (ins — от англ. insertion) — наличие хромосомного сегмента в новом положении в той же самой или другой гомологичной хромосоме (встречается редко). Некоторые инсерции были описаны ранее как транслокации, например ins(3;3)(q26;q21q26) — инсерция сегмента, расположенного между локусами q21 и q26 хромосомы 3, в локус q26 другой хромосомы 3.
Дупликация (dup) — присутствие добавочной копии сегмента хромосомы рядом с первой копией с образованием тандема из двух копий дуплицированного сегмента. Примером может служить вторичная хромосомная аномалия dup(l)(pl2->q31) при остром лимфобластном лейкозе. В отличие от хромосомных дупликаций, молекулярная микродупликация, такая как дупликация части гена ALL1, может быть определена только молекулярными методами.
Дуплицированные мини-хромосомы (dmin) — маркерные хромосомы без центромер, которые обычно являются результатом генной амплификации. Эти мелкие сферические парные структуры, похожие на диплококков, чаще встречаются при солидных опухолях, нежели при гематологических.
Маркерные хромосомы (mar — от англ. marker) — термин используется для описания структурно аномальных хромосом, не имеющих идентификационных признаков. Кариотип может включать один или более маркеров. Присутствие одной маркерной хромосомы в кариотипе обозначается символом +mar, нескольких различных — +marl, +mar2, +mar3 и т. д., нескольких копий одного маркера — +marl x2, +marl хЗ и т. д.
Врожденные и приобретенные хромосомные изменения
Числовые и структурные хромосомные аномалии могут быть врожденными и приобретенными. Врожденные хромосомные аномалии присутствуют во всех или почти во всех клетках организма уже на самых ранних стадиях эмбриогенеза. Приобретенные хромосомные аномалии возникают в соматических клетках и обычно ассоциированы со злокачественной трансформацией. Врожденные хромосомные аномалии связаны с наследственными генетическими синдромами (например, трисомия по хромосоме 21 — с синдромом Дауна) или являются вариантом нормы.
Самая распространенная врожденная хромосомная аномалия, обнаруженная у фенотипически нормальных людей, — перицентрическая инверсия хромосомы 9 inv(9)(pllql3), встречающаяся у 1% популяции. Кариотип с врожденной (конституциональной) аномалией обозначается буквой с (constitutional) — например, кариотип клеток женщины с синдромом Дауна обозначается как 47,ХХ,+21с.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021