что относится к гестагенным препаратам
Ниша гестагенных контрацептивов: виды, названия и механизм действия
Марина Поздеева о формах и особенностях гестагенных контрацептивов
Все гестагенные контрацептивы показаны при кормлении грудью и непереносимости или противопоказаниях к эстрогенам.
ВМС с левоноргестрелом рекомендована для лечения меноррагии: менструальная кровопотеря через 6 месяцев уменьшается – на 71-95 %
После использования ДМПА фертильность восстанавливается достаточно медленно: 20 % женщин не овулируют в первый год после отмены
Мини-пили в первый год использования дают семипроцентную вероятность забеременнеть
Гестагенные контрацептивы нашли широкое применение благодаря хорошей переносимости
Гестагенные противозачаточные широко используются уже более 40 лет. Они имеют несколько форм выпуска: традиционные таблетки (мини-пили), пролонгированные растворы для инъекций (ДМПА), современные имплантаты и внутриматочные терапевтические системы, высвобождающие левоноргестрел. Действие прогестиновых препаратов заключается в ингибировании выброса лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), подавлении овуляции, повышении вязкости и уменьшении объема цервикальной слизи, а также предотвращении роста эндометрия. Гестагенные контрацептивы нашли широкое применение благодаря хорошей переносимости, в том числе и ввиду отсутствия эстрогена, а также выраженного противозачаточного и терапевтического эффектов.
Гормональные имплантаты
Гормональный имплантат представляет собой гестагенсодержащий препарат в форме рентгеноконтрастного имплантата, помещенного в стерильный аппликатор. Имплантат не подвергается биологическому распаду и сохраняет эффективность на протяжении трех лет со дня введения. Гормональный имплантат вводят подкожно, на внутренней стороне плеча.
Преимущества
Длительность эффекта, быстрое восстановление фертильности после извлечения.
Недостатки
Сложности при введении и извлечении имплантата (при слишком глубоком или неправильном введении возможно повреждение нерва, кроме того, и введение, и выведение достаточно травматичны); побочные эффекты: нарушения менструального цикла, головные боли, изменения настроения, гирсутизм, галакторея, акне.
Инъекционный депонированный медроксипрогестерона ацетат (ДМПА)
ДМПА — это суспензия микрокристаллов синтетического прогестина для внутримышечного введения (обычно в ягодицу). Фармакологически активный уровень гормона достигается в течение 24 часов после введения, а концентрация медроксипрогестерона ацетата в сыворотке крови на уровне 1 нг/мл сохраняется в течение всего срока действия одной инъекции ДМПА (3 месяца). Через 7–9 месяцев после введения гормон не определяется в крови.
Разовая доза 150 мг подавляет овуляцию у большинства женщин на 14 недель, приводит к относительной гипоэстрогении.
Преимущества
Уменьшение выраженности дисменореи, снижение риска развития рака яичников и эндометрия, возможность применения для женщин, которым противопоказаны препараты эстрогенов. Безопасность для кормящих матерей.
Недостатки
Нарушение менструального цикла (у 50 % женщин в течение первого года использования возникает аменорея), персистирующие нерегулярные кровотечения, увеличение веса [2]. Возможно медленное восстановление фертильности вследствие длительного выведения из организма: около 70 % женщин беременеют в течение 12 месяцев после отмены ДМПА и почти 90 % — в течение 24 месяцев. Побочные эффекты (повышение массы тела, депрессия и нарушения менструального цикла) могут продолжаться в течение года после введения ДМПА. У 20 % женщин овуляция не возобновляется в течение 12 месяцев после применения препарата [3]. Кроме того, применение ДМПА ассоциируется с потерей плотности костной ткани, однако эти изменения обратимы после отмены препарата [4].
Из истории гестагенных контрацептивов
В середине 60‑х годов прошлого века уже было достоверно известно, что низкие дозы гестагенов могут предотвращать беременность. В 1967 году компания «Апджон» представила первый гестагенный контрацептив — гормональный противозачаточный препарат длительного действия ДМПА. Его ждала непростая судьба: на протяжении двух десятилетий периодически «всплывала» информация о возможном канцерогенном действии. И хотя предположения о повышении риска развития рака на фоне приема опровергались в клинических испытаниях, в США ДМПА долгое время оставался вне закона.
Только в 1992 году, когда контрацептив покорил 90 стран мира, Американское управление по контролю за качеством лекарств FDA одобрило заявку на его регистрацию в США.
В то время как в лабораториях «Апджон» создавался инъекционный противозачаточный гестаген, мексиканец Джош Мартинез-Манатоу изучал противозачаточную активность перорального низкодозированного гестагена хлормадинона ацетата. В 1966 году он опубликовал работу, доказывающую эффективность приема per os хлормадинона ацетата в качестве контрацептива. Однако первый мини-пили был зарегистрирован FDA только в 1972 году. Им стал препарат, содержащий 0,35 мг норэтистерона. Уже через год появился низкодозированный препарат, в состав которого входил норгестрел в дозировке 0,075 мг.
Следующей новинкой в ряду гестагенных контрацептивов оказалась ВМС. Мало кто знает, что прототипом современной системы с левоноргестрелом была ВМС, высвобождающая прогестерон. Препарат под названием «Прогестасерт» предложил финский врач Джоуни Валтери Тапани в 1976 году. Основанием для его разработки стали исследования американца Антонио Скомменга, открывшего, что внутриматочное введение прогестерона оказывает противозачаточный эффект. Срок жизни этого препарата оказался недолгим — через год после выхода на рынок Прогестасерт исчез с рынка. Замена ему появится лишь в 2000 году, когда FDA зарегистрирует ВМС с левоноргестрелом.
В 1983 году в аптеках Финляндии впервые в мире начал продаваться имплантат с левоноргестрелом — «Норплант».
После подкожного введения имплантат сохранял эффективность на протяжении пяти лет. Производство «Норпланта» было остановлено только в 2008 году.
Внутриматочная терапевтическая система
Препарат представляет собой ВМС, которая высвобождает левоноргестрел в дозировке 20 мкг в сутки. Гестаген обнаруживается в крови уже через час после установки ВМС, а максимальная концентрация достигается через 2 недели. Длительность действия — 5 лет со дня установки.
Индекс Перля внутриматочной терапевтической системы составляет 0–0,2.
Преимущества
FDA рекомендует применять ВМС с левоноргестрелом для лечения меноррагии: менструальная кровопотеря на фоне применения препарата через 3 месяца уменьшается на 62–94 %, а через 6 — на 71–95 %. После удаления системы фертильность быстро восстанавливается: 89 из 100 женщин в возрасте до 30 лет беременеют в течение 1 года [5].
Недостатки
Побочные эффекты: головная боль, боль в животе, мажущие кровянистые выделения, олигоменорея, аменорея, вульвовагинит.
Противопоказания
К противопоказаниям, общим для всех гестагенсодержащих ГК, присоединяются еще несколько заболеваний: ВЗОМТ, цервицит, дисплазия шейки матки, аномалии матки (в том числе фибромиомы, деформирующие полость матки), а также состояние после септического аборта в течение последних 3 месяцев.
Пероральные гестагены (мини-пили)
Гестагенные оральные контрацептивы подавляют овуляцию (в разных циклах неравномерно), блокируют выработку ФСГ и ЛГ, увеличивают вязкость шеечной слизи; сокращают число и размер желез эндометрия, что приводит к его атрофии; уменьшают подвижность ресничек в маточных трубах, замедляя скорость передвижения яйцеклетки (с последним связан повышенный риск внематочной беременности).
Максимальный уровень прогестина в сыворотке достигается через два часа после приема препарата. В течение суток действующее вещество полностью метаболизируется.
Наибольшая эффективность мини-пили достигается при регулярном применении. Вероятность наступления беременности в течение первого года использования может достигать 7 %.
Преимущества
Отсутствие побочных эффектов, свойственных препаратам эстрогена; эффективность при дисменорее, снижение менструальной кровопотери, уменьшение выраженности предменструального синдрома (ПМС), возможность быстрого восстановления фертильности после отмены.
Недостатки
Существенная зависимость эффекта от комплаентности: пропуск или поздний прием очередной таблетки значительно снижает эффективность. Если временной разрыв между приемом таблеток составляет 27 часов или больше, необходимо использовать дополнительные меры контрацепции. Возможны межменструальные кровотечения, кровянистые выделения, аменорея, головная боль, чувствительность груди.
Все гестагенные контрацептивы показаны при кормлении грудью и непереносимости или противопоказаниях к эстрогенам. Они могут применяться уже через шесть недель после родов у кормящих матерей и сразу после родов у тех пациенток, которые не кормят грудью. Прогестиновые контрацептивы не снижают лактации и не влияют на развитие ребенка.
Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.
Средства заместительной гормонотерапии (часть II)
Препараты различают в зависимости от содержания компонентов на эстроген–гестагенные, эстроген–андрогенные, эстроген–антиандрогенные. Эстроген–гестагенные препараты, в свою очередь, подразделяются на монофазные, двухфазные и трехфазные.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.
Часть II. Комбинированные гормональные эстрогенные препараты
МОНОФАЗНЫЕ ЭСТРОГЕН–ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Содержат одинаковое количество эстрогенов и гестагенов во всех таблетках, блистер (28 тб.) рассчитан 28 дней, в остальные дни цикла — перерыв.
К монофазным препаратам относятся:
Фемостон, Фемостон 1/10, Фемостон 1/5 Конти (тб., покр. обол. пленочной) – 1 мг эстрадиол + 5 мг дидрогестерон;
Клиогест, Паузогест — 2 мг эстрадиола гемигидрата + 1 мг норэтистерона ацетата в 1 тб.;
Анжелик — 1 мг эстрадиола гемигидрата + 2 мг дроспиренона в 1 тб.;
Климодиен — 2 мг эстрадиола валерата + 2 мг диеногеста в 1 тб.;
Индивина — 1 мг (2 мг) эстрадиола валерата + 25 мг (5 мг) медроксипрогестерона ацетата в 1 тб.
ДВУХФАЗНЫЕ ЭСТРОГЕН–ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Содержат разное количество таблеток двух цветов в блистере. В первую фазу таблетки содержат эстроген, а во вторую фазу помимо эстрогена добавлен гестагенный препарат.
К двухфазным эстроген-гестагеным препаратам относят:
Фемостон (блистер 28 тб.) — 1 мг (2 мг) 17β-эстрадиол (14 тб.) + 1 мг (2 мг) 17β-эстрадиол + 10 мг дидрогестерон (14 тб.);
Климонорм (блистер 21 тб.) — 2 мг эстрадиола валерата (9 тб.) + 0,15 мг левоноргестрела (12 тб.);
Дивина (блистер 21 тб.) — 2 мг эстрадиола валерата (11 тб.) + 10 мг медроксипрогестерон ацетат (10 тб.);
Цикло–Прогинова (блистер 21 тб.) — 1 мг (2 мг) эстрадиола валерата (9 тб.) + 1 мг (2 мг) эстрадиола валерата + 0,5 мг норгестрела (12 тб.).
ТРЕХФАЗНЫЕ ЭСТРОГЕН–ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рассчитаны на три фазы менструального цикла, поэтому блистер в виде календарного диска или пластины содержит три разных по составу и цвету таблетки, в составе которых меняется количество эстрогена и во вторую серию таблеток добавлен гестаген.
Трисеквенс — 2 мг эстрадиола гемигидрата (12 тб.) + 1 мг норэтистерона ацетат (10 тб.) + 1 мг эстрадиола гемигидрата (6 тб.).
Обращаю внимание! Добавление гестагена в препараты ЗГТ особенно важно, т.к. они предотвращают развитие побочных эффектов, вызванных длительным применением эстрогенов, таких как гиперплазия эндометрия или рак эндометрия. Добавление гестагенного компонента позволяет усилить некоторые эффекты эстрадиола, в частности на сердечно-сосудистую и костную системы организма. От гестагенного компонента зависит переносимость препарата и частота побочных эффектов.
Используемые в настоящее время в ЗГТ гестагены помимо прогестагенного эффекта обладают эстрогенными и андрогенными свойствами – норэтистерона ацетат и тиболон; антиэстрогенными свойствами обладают прогестерон и дидрогестерон; антиандрогенными – медроксипрогестерона ацетат и диеногест.
Гестагены взаимодействуют с прогестероновыми рецепторами и оказывают специфические гестагенные эффекты. Наличие и выраженность того или иного эффекта при применении ЗГТ зависит от входящих в комбинированный препарат компонентов. Наиболее часто в качестве гестагена используют медроксипрогестерона ацетат, который входит в состав препаратов Дивина, Индивина.
Препараты Клиогест, Трисеквенс, Паузогест содержат синтетический гестаген — норэтистерона ацетат, который подобно прогестерону проникает в цитоплазму клетки, связывается с цитозольными рецепторами, образуя комплекс. Далее попадает в ядро и за счет прямого связывания с ядерными прогестиновыми рецепторами вызывает инициацию транскрипции и увеличение белкового синтеза. Служит для снижения повышенной стимуляции и пролиферации эндометрия, возникающих под воздействием эстрогена. При совместном применении с эстрадиолом влияет на липидный обмен, повышая концентрации антиатерогенных липопротеинов и снижая общий холестерин крови и триглицеридов. Применение норэтистерона ацетата обеспечивает предсказуемый контроль кровотечений у большинства женщин. Усиливает защитное действие эстрогенов на костную ткань, что сопровождается достоверным увеличением минерализации костей и ингибированием костной резорбции при его применении.
К препаратам, содержащим аналог природного прогестерона — дидрогестерон, относят Дюфастон и Фемостон, которые эффективны, начиная с ранних симптомов менопаузы. Они хорошо зарекомендовали себя при климактерических расстройствах в период менопаузы. Дюфастон не обладает эстрогенной активностью, его используют у женщин с расстройствами, обусловленными естественной или хирургической менопаузой, и показан во всех случаях недостаточности лютеиновой фазы.
Дроспиренон, входящий в состав противоклимактерического препарата Анжелик, является производным спиронолактона, калий-сберегающего диуретического средства, обладает гестагенным, антиадрогенным, антигонадотропным и антиминералокортикоидным действием. Препарат применяется при преждевременном истощении яичников, при климактерических расстройствах в постменопаузе и в целях профилактики постменопаузного остеопороза.
Диеногест — новый «гибридный» гестаген, входящий в состав препарата Климодиен, оказывает трансформирующее влияние на эндометрий, обладает умеренным антигонадотропным эффектом, антиандрогенной активностью и, что не менее важно, антипролиферативной активностью на раковые клетки молочной железы. Также оказывает минимальное влияние на метаболические процессы, т.к. имеет короткий период полувыведения и в организме не кумулирует.
При пероральном приеме имеет высокую биодоступность, не связывается с транспортными глобулинами крови и циркулирует в крови в виде свободной фракции, что позволяет применять препарат малыми дозами. Антигонадотропный эффект связан с заметным увеличением элиминации с мочой эстрогенов и уменьшением выведения гонадотропинов. Климодиен начинают применять не ранее чем через один год после наступления менопаузы, когда системная терапия вместе с эстрогенами приводит к уменьшению физиологической инволюции кожи при старении, оказывает протективное действие на сердечно-сосудистую систему, понижает уровень общего холестерина в крови, предупреждает потерю костной массы, улучшает настроение.
Климен относят к препаратам, содержащим эстроген–антиандроген (2 мг эстрадиола валерата (11 драже белого цвета) + 2 мг эстрадиола валерата + 1 мг ципротерона ацетата (10 драже розового цвета). Обладая антиандрогенной активностью, некоторые прогестины устраняют юношескую себорею, появление вторичных мужских половых признаков, умеренную вирилизацию (появление на лице волосяного пушка, усов и роста волос на подбородке). Ципротерона ацетат блокирует андрогенновые рецепторы в клетках-мишенях, уменьшает уровень андрогенов в крови, угнетает секрецию гипофизом гонадотропного гормона и тормозит овуляцию. Способствует исчезновению угревой сыпи, уменьшает повышенное салоотделение на волосистой части головы и коже лица, устраняет выпадение волос. Восполняет в организме женщины дефицит половых гормонов; устраняет симптоматику климактерических расстройств, гиперплазии эндометрия, понижает уровень холестерина ЛПНП в сыворотке крови. Его применяют для профилактики постменопаузного остеопороза; при эстрогенной недостаточности (овариоэктомия по поводу незлокачественных новообразований), нарушениях менструального цикла — первичная и вторичная аменорея и др.
Тиболон (в блистере 28 тб.) относится к препаратам, содержащим синтетические эстрогены, выпускается под ТН «Ледибон» и «Ливиал» и используется при климактерическом синдроме. 1 тб. содержит 2,5 мг тиболона. Препарат нивелирует климактерические изменения гипоталамо-гипофизарной системы, подавляет секрецию гонадотропинов ФСГ и ЛГ, а у фертильных женщин ингибирует овуляцию. Восстанавливает слизистую оболочку влагалища, предотвращает потерю костной массы, подавляет менопаузные расстройства, такие как приливы, повышенная потливость, головные боли, положительно влияет на либидо и настроение. Применяется для устранения симптомов менопаузы (естественной и после хирургических операций).
Важно! При применении данного препарата наблюдаются побочные эффекты: головная боль, головокружение, отек голеней, диспептические расстройства, влагалищное кровотечение, изменение показателей функции печени, себорейный дерматоз, усиление роста волос на лице, возможно снижение уровней общего и свободного тироксина и тироксинсвязывающего глобулина. Прием следует прекратить при появлении признаков тромбоэмболии, изменении лабораторных показателей функции печени, развитии холестатической желтухи.
Абсолютными противопоказаниями приема препаратов ЗГТ являются: геморрагический или ишемический инсульт, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тяжелая форма гипертонии, тромбоэмболия, тромбофлебит, сахарный диабет, хронические заболевания печени и почек, новообразования половых органов и молочных желез (рак шейки и тела матки, миома матки, рак яичников, рак молочной железы), склонность к маточным кровотечениям и др. Курение повышает риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и снижает эффективность ЗГТ.
Гормональная контрацепция. Часть II. Механизм действия
Поделиться:
Выбрать подходящий конкретной пациентке препарат бывает очень непросто. Простого пути — посмотреть, чего не хватает, и досыпать — не существует, поэтому придется разбираться, чем и куда мы внедряемся, чтобы обеспечить не только эффективную контрацепцию, но и хорошую переносимость.
Даже неудачно подобранная гормональная контрацепция при регулярном применении обеспечит пациентке надежную, почти абсолютную защиту от нежелательной беременности, поэтому индивидуальный подбор ведется ради единственной цели — минимизировать побочные эффекты и получить неконтрацептивные преимущества.
Принцип действия и возможности КОК
Комбинированные оральные контрацептивы называют комбинированными, потому что они содержат два компонента — эстрогенный и гестагенный. Основная задача комбинации — предотвратить овуляцию и обеспечить хороший контроль цикла.
С эстрогенами в составе КОК все просто. Подавляющее большинство КОК содержат один и тот же эстрогенный компонент — ЭЭ (этинилэстрадиол). Он входит в состав контрацептивных таблеток вот уже 50 лет и обеспечивает подавление овуляции. В самом начале эры контрацепции таблетки содержали огромные дозы эстрогенов, которые удалось постепенно снизить и довести до минимальных.
Сегодня мы выделяем три группы КОК в зависимости от содержания ЭЭ:
Высокодозные КОКи ушли в историю и больше не применяются. Среднедозные препараты назначаются по строгим лечебным показаниям или в случаях, когда не удается обеспечить хороший контроль, используя меньшие дозировки эстрогенов.
Микронизированные КОК врачи традиционно рекомендуют юным девушкам. В возрасте 25+ лучше подойдут препараты с 30 мкг ЭЭ.
Не так давно на наш рынок вышло два препарата с эстрогенами, идентичными природным, — Клайра и Зоэли. Клайра содержит эстрадиола валерат, а Зоэли — эстрадиола гемигидрат. Такие препараты значительно снижают риск развития эстрогенных осложнений и побочных эффектов. «Натуральные» эстрогены особенно хороши у старшей возрастной группы пользовательниц.
С гестагенным компонентом сложнее. Гестагены в составе КОК делают вид, что работают прогестероном, только вместо подготовки эндометрия к беременности контролируют его рост и трансформацию. Работают они, соединяясь с рецепторами, с которыми мог бы взаимодействовать прогестерон.
Именно от гестагенного компонета зависит — появятся прыщи или, наоборот, исчезнут, ухудшится настроение или улучшится, исчезнут боли в дни менструации или останутся, уменьшится объем менструальных кровотечений или останется прежним.
Если мы выбираем гестаген с антиандрогенной активностью (ципротерона ацетат в составе Диане-35, дроспиренон в составе Джес, диеногест в составе Жанин), то вправе рассчитывать, что у пациентки улучшится состояние кожи и волос, уйдут прыщи. Если выбираем препарат с антиминералокортикоидным эффектом (дроспиренон в составе Джес и Ярины), то надеемся, что не будет задержки жидкости, а значит, не будут появляться отеки, нагрубать молочные железы, болеть голова и беспокоить ПМС.
Некоторые гестагены, входящие в состав КОК, сохраняют андрогенную активность. С этой проблемой исследователи столкнулись еще в 1970–1980-е годы, когда женщины массово начали жаловаться на появление прыщей, жирность кожи и волос, увеличение массы тела. В мире современной контрацепции не осталось препаратов, в состав которых входят такие «жесткие» вещества. Гестоден и дезогестрел обладают остаточной андрогенной активностью, но в большинстве случаев она не имеет клинического значения.
Существуют специальные таблицы в помощь гинекологам для уточнения эффектов того или иного препарата.
Активность стероидных рецепторов отдельных прогестинов *
прогестагенная
андрогенная
антиандрогенная
антиминералкортикоидная
глюкокортикоидная
Увы, для индивидуального подбора контрацептивной комбинации недостаточно просто держать табличку перед глазами. Не всегда совпадает то, что ученые получили в эксперименте, с тем, что будет происходить в организме конкретной пациентки.
Можно ли подобрать КОК «по внешности»?
Попытки систематизировать методику подбора КОК по фенотипу предпринимались и предпринимаются. Идея звучит очень заманчиво. Грудь большая и пышная — значит, эстрогенов много. Бюстом «пошла в папу» — значит, эстрогенов маловато. Вот, казалось бы, уже и решили, какой препарат назначить.
Выделены различные фенотипы у женщин — с преобладанием эстрогенного, андрогенного или прогестеронового компонента. В зависимости от того, к какому типу принадлежит пациентка, предлагают подбирать стартовую дозировку эстрогенов и оптимальный гестаген.
Возможно, это имеет какой-то смысл ( хотя серьезных доказательных данных такая точка зрения не имеет: все работы проводились на сравнительно небольших группах пациенток). Но гораздо важнее для практического врача — понимать, чтó именно содержит конкретный препарат и зачем это содержимое конкретной пациентке.
Именно поэтому у нас много врачей, предпочитающих назначать одни и те же 2-3 препарата. Они их достаточно изучили, уверены в своих знаниях и накопили приличный опыт собственных наблюдений.
Подбор препарата, исходя из индивидуальных проблем
Беседуя с пациенткой и проводя осмотр, доктор «цепляет» мелкие детали, проблемы, особенности, которые можно устранить, сгладить или нивелировать использованием конкретного препарата.
Важно понять, что речь здесь не идет о недостаточной квалификации вашего гинеколога и, конечно, никто не ставит на вас эксперименты. В любом случае врач старается как можно скорее найти оптимальный вариант контрацепции. И с большой вероятностью его поиск увенчается успехом.
Товары по теме: [product](Клайра), [product](Зоэли), [product](Ярина), [product](Джес), [product](Диане-35), [product](Жанин), [product](Марвелон), [product](Фемоден), [product](Белара), [product](Мерсилон), [product](Логест)