что пить для печени после приема антибиотиков
Препарат для восстановления печени
Печень выполняет множество функций в организме человека. В первую очередь это фильтр, который очищает кровь и обезвреживает различные вредные вещества, токсины и аллергены. Печень участвует в обмене белков, жиров, углеводов, гормонов, витаминов и микроэлементов. Она играет важную роль в пищеварении, так как вырабатывает необходимую для переваривания желчь и преобразует полученные вместе с пищей полезные вещества в энергию. Вот почему нарушение работы данного органа способно нанести непоправимый вред здоровью человека. При выявлении таких симптомов, как тяжесть в боку, кожный зуд, ощущение горечи во рту, требуется немедленно обратиться к врачу, который проведет необходимые исследования, поставит диагноз, расскажет обо всех этапах восстановления печени и назначит соответствующее лечение.
Причины нарушения функций печени
Неправильное питание. Злоупотребление жирной пищей, копченостями, соленьями, острыми приправами – все это может привести к возникновению различных заболеваний. Когда количество вредных веществ, поступающих в организм, становится слишком большим, печень оказывается не в состоянии нейтрализовать все токсины. Развитие ожирения на фоне неправильного питания опасно для здоровья, но проблемы также могут принести и попытки резко сбросить вес. В экстремальной ситуации печень включает защитные механизмы и начинает оперативно накапливать жиры и углеводы, что провоцирует поражение органа.
Злоупотребление алкоголем. Достаточно распространенной причиной повреждения печени является систематическое и чрезмерное потребление алкогольных напитков. Постоянная интоксикация организма может привести к нарушению функций и структуры этого жизненно важного органа. Клетки, участвующие в нейтрализации спирта, увеличиваются в размерах. В результате ускоренного синтеза жирных кислот происходит алкогольное поражение печени.
Гепатотоксическое действие медикаментов. Длительное применение некоторых лекарств без назначения врача (например, антибиотиков) способно вызвать не менее сильное воздействие, чем поражение организма токсинами или ядами.
На фоне неправильного питания, чрезмерного потребления алкоголя, бесконтрольного приема лекарственных средств может произойти развитие гепатоза, цирроза, токсической дистрофии печени, желчекаменной болезни, острого или хронического гепатита. Нередко воздействие негативных факторов ведет к дистрофическим, некротическим и фиброзным изменениям органа. Необратимое нарушение полноценного функционирования железы ведет к печеночной недостаточности. В свою очередь это может спровоцировать серьезное нарушение обмена веществ и интоксикацию организма вплоть до летального исхода.
Как происходит восстановление печени
Процесс восстановления печени после алкоголя, неправильного питания или длительного приема лекарственных препаратов занимает достаточно много времени. Однако этот уникальный орган обладает способностью к самовосстановлению, что значительно облегчает задачу. Образование и рост клеток печени выглядит следующим образом:
Немедикаментозное восстановление печени
Важно понимать, что способности печени к восстановлению после алкоголя активизируются в полной мере только при соблюдении здорового образа жизни. То же самое касается питания и приема лекарственных препаратов. Печень нуждается в помощи, поэтому для нормализации всех функций органа крайне важно придерживаться диеты. В частности, в рационе должны присутствовать:
Пищу можно потреблять в сыром или квашеном виде, отваривать, готовить на пару и запекать. Из напитков предпочтительней всего чистая вода, компоты из ягод и сухофруктов, натуральные соки. Необходимо полностью исключить из меню жирную и вредную пищу, копчености, приправы, консервы, сливочное масло, кондитерские изделия, хлеб, сладости. Под запретом также алкогольные и газированные напитки, крепкий черный чай, кофе. Важно есть часто и небольшими порциями для лучшего усвоения пищи. Огромную роль в нормализации работы печени играют витамины (B, C, D, E) и минералы (цинк и селен), поэтому в рамках немедикаментозной терапии специалисты рекомендуют принимать комплексы с оптимальным соотношением полезных веществ.
Фосфоглив* – защита и восстановление печени на всех стадиях поражения
Достичь положительного результата в восстановлении работы печени можно только с помощью комплексной терапии. В рамках лечения врачи часто назначают гепатопротекторы. Это особая группа препаратов, оказывающих стимулирующее действие на гепатоциты. Они восстанавливают структуру клеток, нормализуют основные функции печени и защищают ее от патогенного воздействия лекарственных средств, алкоголя, вредной пищи и других повреждающих факторов. Чаще врачи рекомендуют препараты, которые входят в стандарты оказания медицинской помощи при заболеваниях печени. Одним из таких лекарственных средств является Фосфоглив*. Фосфоглив* – это комбинированный гепатопротектор с антиоксидантным, противовоспалительным, антифибротическим и мембраностабилизирующим действием. В его состав входят эссенциальные фосфолипиды и глицирризиновая кислота. Глицирризиновая кислота помогает устранить воспалительный процесс в печени, который является основной причиной разрушения клеток печени, а эссенциальные фосфолипиды восстанавливают поврежденные гепатоциты и ускоряют регенеративные процессы. Также Фосфоглив* помогает снизить риск развития таких опасных заболеваний, как фиброз, цирроз, гепатит и др. Применение гепатопротектора в комплексе с другими лекарствами и соблюдение профилактических рекомендаций позволяет устранить причины поражения печени.
Препараты для печени при приеме антибиотиков
Печень выполняет несколько десятков разнообразных функций, и одна из важнейших среди них — детоксикационная: печень постоянно обезвреживает проходящую через нее кровь от токсичных продуктов распада алкоголя, органики, некоторых лекарственных препаратов. Однако в ряде случаев поступление токсинов в организм значительно возрастает.
Печень выполняет несколько десятков разнообразных функций, и одна из важнейших среди них — детоксикационная: печень постоянно обезвреживает проходящую через нее кровь от токсичных продуктов распада алкоголя, органики, некоторых лекарственных препаратов. Однако в ряде случаев поступление токсинов в организм значительно возрастает. Примером такой ситуации может служить курсовой прием (особенно длительный) антибактериальных лекарств, после которого нередко появляется ощущение общей слабости, беспокоит тошнота и горечь во рту, появляется зуд, сухость и даже желтушность кожных покровов. Почему это происходит? Какие необходимы препараты для защиты печени при приеме антибиотиков?
Как лекарства разрушают печень?
Попадая в печень, токсичные компоненты антибиотиков и некоторых других лекарств распадаются под действием вырабатываемых печенью ферментов, после чего связываются аминокислотами и выводятся с образующейся в органе желчью или транспортируются в почки, которые выводят их с мочой. Такой механизм действует постоянно, однако при резком усилении токсического воздействия на печень ресурсов органа может не хватать, и токсичные компоненты лекарств начинают накапливаться в ткани печени, провоцируя повреждение гепатоцитов. Итогом могут стать следующие патологические состояния:
Лекарство для печени при приеме антибиотиков
При подозрении на нарушение функций печени вследствие приема антибактериальных лекарственных препаратов необходимо посетить врача. Специалист проведет полноценный осмотр, учтет данные лабораторных исследований, УЗИ и других скринингов и поставит точный диагноз, назначит необходимое лечение.
Основой такого лечения становится прием гепатопротекторов. Так называют обширную группу лекарственных препаратов, которые отличаются друг от друга химической формулой, действующими веществами (последние могут быть как растительного, так и животного происхождения, а также синтетическими), но объединяет их общее благотворное воздействие на печень. Гепатопротекторы при приеме антибиотиков стимулируют функциональную активность гепатоцитов, способствуют их регенерации. Например, хорошо себя зарекомендовал при восстановлении печени после антибиотиков гепатопротектор Легалон. Его действующее вещество — силимарин, получаемый из расторопши пятнистой. Уникальная высокая степень очистки силимарина делает Легалон наиболее биодоступным для организма по сравнению с аналогичными перепаратами. Начинать прием гепатопротектора можно уже в процессе антибиотикотерапии, особенно если речь идет о препаратах из группы гепатотоксичных — таким образом можно будет обеспечить клеткам печени необходимую защиту и избежать их повреждения.
Дополнить таблетки для печени при приеме антибиотиков необходимо рациональным питанием (рекомендуется переход на стол №5 или соблюдение средиземноморской диеты), пить достаточное количество чистой воды, которая необходима для облегчения детоксикации организма и отказаться от вредных привычек как минмум на период восстановления поврежденных клеток печени.
Некоторые антибиотики могут повреждать печень, но это обстоятельство не может служить поводом для отказа от антибактериальной терапии. Лучшим решением в таком случае будет своевременная поддержка печени гепатопротекторами — препаратами, защищающими клетки печени и стимулирующими их активность, в том числе и детоксикационную.
Лекарственные поражения печени при применении антибактериальных средств
Рассмотрена эпидемиология, механизмы и факторы риска гепатотоксических реакций на лекарственные средства, клинико-морфологические проявления лекарственных поражений печени, вызываемых антибактериальными средствами.
Epidemiology, mechanisms and risk factors of hepatotoxic reactions on drugs, clinical and morphological presentations of medicinal liver injuries caused by drugs have been reviewed.
Гепатотоксические реакции на лекарственные средства (ЛС) занимают важное место в структуре лекарственно обусловленной заболеваемости и смертности населения и являются основной причиной принятия регуляторных решений в отношении ЛС, включая их отзыв с рынка [1, 2]. Острые лекарственные поражения печени (ЛПП) могут вызывать более 1200 ЛС [3], 200 из которых потенциально гепатотоксичны [4]. По данным фармакоэпидемиологических исследований, ЛПП наиболее часто вызывают парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), антимикробные препараты и ЛС, влияющие на ЦНС, что обусловлено не только их потенциальной гепатотоксичностью, но и широким применением [5, 6]. В последние годы, в связи с повышением роста потребления, во всем мире наблюдается рост ЛПП, вызываемых растительными препаратами и биологически активными добавками [5–7].
Эпидемиология ЛПП при применении антибактериальных препаратов
В США 45,5% всех ЛПП и 46,0% случаев лекарственно индуцированной недостаточности печени вызывают антимикробные препараты [5, 9]. Среди них ведущее место в качестве причин ЛПП принадлежит широко применяемым антибактериальным средствам, в том числе противотуберкулезным, амоксициллину/клавуланату и флуклоксациллину [9].
Большинство антибиотикоиндуцированных гепатотоксических реакций носят бессимптомный и транзиторный характер [10]. Частота серьезных гепатотоксических реакций при применении антибактериальных средств в целом составляет меньше 5 на 100 000 назначений [11]. Случаи печеночной недостаточности при лечении большинством препаратов, за исключением отозванного с рынка тровафлоксацина и телитромицина, развиваются крайне редко.
Механизмы и факторы риска гепатотоксичности
Ряд антибактериальных препаратов способны вызывать дозозависимые токсические поражения печени, которые могут возникать как на фоне приема высокой однократной дозы, так и высокой кумулятивной дозы, накапливающейся в организме при длительном применении препарата. Дозозависимые ЛПП наиболее часто наблюдались при внутривенном введении высоких доз тетрациклинов, особенно во время беременности или в послеродовом периоде [12], однако собственная гепатотоксичность в определенной степени характерна и для других групп антибактериальных препаратов. Тем не менее, большинство ЛПП, развивающихся при применении антибактериальных средств, носят идиосинкратический характер [5].
Считают, что в основе идиосинкратических реакций лежит генетическая предрасположенность, связанная с полиморфизмом множественных генов, регулирующих активность ферментов, участвующих в метаболизме и транспорте ЛС, наличием определенных антигенов класса HLA, гиперпродукцией цитокинов и мутаций митохондриальной ДНК [13]. В частности, это предположение подтверждается сильной корреляцией между наличием аллеля HLA-B*5701 и флуклоксациллин-индуцированным поражением печени [14]. Однако для развития ЛПП, по-видимому, необходимо сочетание нескольких факторов риска, включая негенетические. К последним относятся пол, возраст, нутриционный статус пациента, потребление алкоголя, наличие исходного поражения печени и сопутствующих заболеваний (например, сахарного диабета и ВИЧ-инфекции), степень и путь метаболизма ЛС, лекарственные взаимодействия [13, 15]. Следует отметить, что не все вышеперечисленные факторы риска идиосинкратических ЛПП (иЛПП) являются общепризнанными, роль ряда из них, например, хронического потребления алкоголя, наличия сопутствующих заболеваний и даже исходного поражения печени, продолжает дискутироваться.
Идиосинкратические реакции в отличие от реакций, вызванных собственным токсическим действием препарата, принято считать независимыми от дозы. Однако это верно лишь в определенных пределах. Зависимость между суточной дозой ЛС и частотой развития иЛПП была выявлена, по крайней мере, в двух исследованиях [16]. В частности, было показано, что ЛС, назначаемые в дозах менее 10 мг/сут, крайне редко вызывают иЛПП [17], а результаты анализа 598 случаев иЛПП позволяют предположить, что частота развития этого осложнения, а также его неблагоприятных исходов существенно снижается в случае, если суточная доза препарата не превышает 50 мг [18]. Более того, 81% всех случаев острой лекарственно индуцированной печеночной недостаточности (исключая случаи, связанные с применением парацетамола) в США, потребовавших трансплантации печени, был обусловлен ЛС, применяемыми в дозе свыше 50 мг/сут [19].
Одним из главных механизмов развития ЛПП считается образование реактивных метаболитов ЛС, способных связываться с эндогенными макромолекулами и оказывать непосредственное токсическое или опосредованное иммунологическое действие на печень [10]. Это подтверждается результатами недавно проведенного в США исследования, проанализировавшего риск гепатотоксичности при применении 207 наиболее часто назначаемых пероральных препаратов [18, 20]. Оказалось, что применение ЛС, которые более чем на 50% метаболизируются в печени, достоверно чаще ассоциируется с повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, печеночной недостаточностью, трансплантацией печени и летальными исходами, чем применение ЛС с менее интенсивным метаболизмом. При использовании 12 ЛС, не метаболизирующихся в печени, включая антибиотики цефдинир, цефпрозил, цефалексин и цефуроксим, не было выявлено ни одного случая недостаточности или трансплантации печени, а также фатальных ЛПП. Кроме того, есть данные о взаимосвязи между изоферментами цитохрома P450, принимающими участие в метаболизме ЛС, и развитием ЛПП. Последние чаще вызывают ЛС, подвергающиеся биотрансформации с участием CYP 2C9 и CYP 2C19, чем CYP3A и CYP2D6 [16, 21]. Некоторые препараты могут изменять гепатотоксический потенциал других ЛС путем индукции или ингибирования ферментов цитохрома P450, что приводит к накоплению токсичных метаболитов [2]. Наиболее сильными индукторами ферментов являются рифампицин и противоэпилептические препараты, а также алкоголь и курение. Угнетение ферментов печени могут вызывать 14-членные макролиды (эритромицин, кларитромицин), противогрибковые средства и антиретровирусные препараты из группы ингибиторов протеаз. Классическим примером ЛПП, возникающего на фоне такого лекарственного взаимодействия, является гепатит при совместном применении изониазида и рифампицина [22]. При применении комбинации двух гепатотоксических ЛС риск ЛПП может повышаться в 6 раз [23].
Клинико-морфологические проявления лекарственных поражений печени, вызываемых антибактериальными средствами
Клинико-морфологические проявления ЛПП варьируют от бессимптомного повышения уровня печеночных ферментов до фульминантной недостаточности и декомпенсированного цирроза печени. Острые ЛПП принято подразделять на три основные формы: гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные. Согласно данным Шведского регистра нежелательных реакций ЛС, наиболее высокая смертность (12,7%) характерна для гепатоцеллюлярной формы поражения, далее следует холестатическая форма (7,8%) и смешанная (2,4%) [24]. Cледует отметить, что один и тот же препарат может вызывать разные формы ЛПП. Проспективный анализ 69 случаев гепатотоксичности, вызванной амоксициллином/клавуланатом, показал, что форма ЛПП может зависеть от продолжительности применения: в первую неделю лечения преобладает гепатоцеллюлярный тип поражения, во вторую-третью — холестатический, при более длительной терапии — смешанный [25].
У 5–6% пациентов может развиваться хроническое поражение печени [26]. В ряде случаев хронизация наблюдается даже в случае своевременной отмены ЛС, однако основным фактором риска, по-видимому, является продолжающийся прием ЛС при наличии признаков нарушения функции печени [27].
Бета-лактамные антибиотики
Пенициллины вызывают преимущественно гепатоцеллюлярные поражения печени, хотя при их применении описаны и случаи холестаза с дуктопенией [10]. Холестатический гепатит более характерен для полусинтетических антистафилококковых оксипенициллинов (флуклоксациллина, оксациллина и др.). ЛПП чрезвычайно редко возникают при лечении ампициллином и редко — при лечении бензилпенициллином, феноксиметилпенициллином и амоксциллином [10]. Согласно данным фармаконадзора Великобритании, частота гепатотоксических реакций на амоксициллин колеблется от 0,1–0,2 до 3,0 на 100 000 назначений [12, 40].
Наиболее высоким потенциалом гепатотоксичности среди пенициллинов обладают амоксициллин/клавуланат и флуклоксациллин. Риск гепатотоксичности при применении амоксициллина/клавуланата в 5–9 раз превышает таковой для амоксициллина [40–42], с его применением связано 13–23% всех выявляемых антибиотикоиндуцированных поражений печени [1, 25, 42, 43]. В большом популяционном исследовании типа «случай–контроль» в Великобритании скорректированное отношение шансов (ОШ) развития гепатотоксических реакций при применении амоксициллина/клавуланата (по сравнению с отсутствием антибактериальной терапии) составило 94,8 (95% ДИ 27,8–323,0) [23]. По оценке австрийских экспертов частота гепатотоксических реакций амоксициллина/клавуланата составляет 17 на 100 000 назначений и превышает таковую для отозванного с рынка тровафлоксацина (5,6:100 000) и телитромицина и (5,5:100 000), применение которого в связи с гепатотоксичностью ограничено регуляторными органами многих стран [2]. Основными факторами риска развития ЛПП при лечении амоксициллином/клавуланатом являются возраст старше 65 лет, а также длительные и повторные курсы лечения [25, 40]. В случае сочетания обоих факторов риска частота острых ЛПП может достигать 1 на 1000 пациентов [40]. Амоксициллин/клавуланат также лидирует среди антибиотиков по частоте госпитализаций, связанных с ЛПП [1]. Желтуха при применении амоксициллина/клавуланата развивается с частотой 9,91 случая на 100 000 назначений [44]. К факторам риска ее развития относятся женский пол и пожилой возраст.
Клинико-морфологические проявления ЛПП при лечении амоксициллином/клавуланатом, как указывалось выше, могут зависеть от продолжительности лечения, а также от возраста — для молодых пациентов более характерны гепатоцеллюлярные поражения, в то время как для пожилых — холестатические или смешанные [25]. В двух исследованиях выявлена ассоциация между гаплотипом DRB1*1501-DRB5*0101-DQB1*0602 и амоксициллин-индуцированным холестатическим гепатитом [45, 46].
Несмотря на то, что у большинства пациентов прогноз при поражениях печени, вызванных амоксициллина/клавуланатом, хороший, неблагоприятные исходы (персистирующее поражение, трансплантация печени или смерть), по результатам проспективного исследования, могут наблюдаться у 7% больных [25]. Поскольку риск гепатотоксичности связан, прежде всего, с клавулановой кислотой, ее максимальная суточная доза для взрослых и детей старше 12 лет ограничена 600 мг/сут, для детей до 12 лет — 10 мг/кг массы тела [47].
Частота флуклоксацаллин-индуцированных поражений печени по данным британского популяционного исследования составляет 1,8 на 100 000 назначений (или 2,6 на 100 000 потребителей) [23], по расчетам австрийских экспертов — 8,5 на 100 000 назначений [2], частота желтухи — 3,6 на 100 000 назначений [44]. Как указывалось выше, флуклоксациллин-индуцированное поражение печени сильно коррелирует с наличием аллеля HLA-B*5701. Однако ЛПП при приеме флуклоксациллина развивается только у одного из 500–1000 носителей HLA-B*5701, что подтверждает предположение о том, что для возникновения гепатотоксичности необходимо комплексное воздействие генетических и других факторов риска [14].
Применение цефалоспоринов, за исключением цефтриаксона, вызывающего псевдолитиаз (см. табл. «Частота и характеристика гепатотоксических реакций, вызванных наиболее широко применяемыми антибактериальными средствами [10]» на стр. 32–33), крайне редко ассоциируется с гепатотоксическими реакциями.
Отдельные случаи острой печеночной недостаточности описаны при лечении цефтриаксоном, цефуроксимом, цефазолином, цефотаксимом, а также карбапенемами и азтреонамом [2]. Риск развития ЛПП для препаратов, не метаболизирующихся в печени, низкий [21].
Макролиды и кетолиды
Макролиды могут быть отнесены к числу безопасных лекарственных средств, так как их гепатотоксический потенциал, проявляющийся преимущественно холестатическим гепатитом, расценивается в пределах 3,6 случая на 100 тыс. пациентов. Применение в высоких дозах и/или длительный прием могут увеличить риск развития дисфункции печени [48]. В зависимости от способности взаимодействовать с CYP3A4 все макролиды можно подразделить на три основные группы: 1) сильные ингибиторы этого изофермента (тролеандомицин, эритромицин и кларитромицин); 2) препараты с более слабым действием на CYP3A4 (мидекамицин, джозамицин и рокситромицин) и 3) препараты, не влияющие на активность CYP3A4 (азитромицин, спирамицин и диритромицин) [49]. Препараты первой группы метаболизируются с участием CYP3A4 и посредством N-деметилирования образуют реактивные нитрозоалканы, связывающиеся с цитохромом Р450. Образование комплекса между метаболитом и активным центром фермента происходит путем ковалентной связи, что приводит к необратимому угнетению активности последнего. Препараты второй группы образуют комплексы в меньшей степени, третьей — вообще не образуют комплексы с цитохромом. Считают, что риск гепатотоксичности в связи с образованием реактивных метаболитов и лекарственных взаимодействий наиболее высок для эритромицина и тролеандомицина (особенно при длительном применении и/или в высоких дозах) и ничтожно мал для азитромицина, спирамицина и диритромицина [48].
Разные эфиры эритромицина имеют разный потенциал гепатотоксичности и в зависимости от этого показателя располагаются в следующем порядке: этилсукцинат > эстолат > стеарат > пропионат [2]. В целом риск гепатотоксических реакций при применении эритромицина оценивается как достаточно высокий [50]. В ряде исследований повышение уровня трансаминаз наблюдалось у 15% пациентов, получавших эритромицин более 2 недель, гепатит — у 2% [51, 52]. В некоторых странах с развитой системой фармаконадзора эритромицин, согласно результатам анализа спонтанных сообщений, опережает по частоте гепатотоксических реакций амоксициллин/клавуланат, флуклоксациллин и другие антибактериальные средства [53]. Анализ базы фармаконадзора ВОЗ, получающей спонтанные сообщения о нежелательных реакциях на ЛС со всего мира, также показал, что эритромицин, наряду с цефтриаксоном и миноциклином, входит в число 15 препаратов, наиболее часто ассоциирующихся с гепатотоксическими реакциями у детей и подростков в возрасте до 18 лет, и находится на втором месте (после рифампицина) среди антибиотиков, наиболее часто вызывающих ЛПП у новорожденных [54].
Частота развития ЛПП под влиянием эритромицина, рассчитанная на основании результатов клинических исследований и данных фармаконадзора, составила 3,6 на 100 000 назначений [2, 11]. Аналогичные данные были получены в ретроспективном когортном исследовании, оценивавшем риск развития холестатической желтухи, связанной с применением эритромицина (3,6 на 100 000 потребителей) [55].
Прогноз при ЛПП, вызванном эритромицином, в целом благоприятный, летальные случаи наблюдаются крайне редко [24, 53]. По результатам британского исследования в госпитализации по поводу острого гепатита нуждаются 2,28 из 1 млн пациентов, получавших 10-дневный курс препарата [56].
Данных о кларитромицине меньше, однако опубликованные случаи позволяют предположить, что он обладает сходным с эритромицином профилем гепатотоксичности и, по-видимому, сопряжен с аналогичным риском развития ЛПП [57, 58]. В частности, в британском популяционном исследовании скорректированное отношение шансов гепатотоксичности при применении кларитромицина даже несколько превышало таковое для эритромицина (6,1 против 5,3) [23]. Аналогичные результаты получены и австрийскими экспертами при расчете частоты гепатотоксичности кларитромицина на 100 000 назначений [2]. Она составила 3,8 (по сравнению с 3,6 для эритромицина). У пациентов пожилого возраста при приеме высоких доз препарата может развиваться обратимый холестатический гепатит [57]. Описаны единичные случаи фульминантной печеночной недостаточности, в том числе с летальными исходами [57–60], а также летальный исход вследствие прогрессирующего холестатического поражения печени у 59-летней женщины с сахарным диабетом и хронической почечной недостаточностью, получившей короткий курс лечения кларитромицином (1 г/сут в течение 3 дней) [61]. Поскольку кларитромицин, подобно эритромицину, является ингибитором CYP3A4, риск развития гепатотоксических реакций может существенно повышаться на фоне лекарственных взаимодействий, а также на фоне исходных заболеваний печени [60].
Еще одним хорошо изученным в плане безопасности макролидом является азитромицин. Наряду с эритромицином и кларитромицином он относится к самым широко используемым препаратам этой группы в мире, а в ряде стран значительно опережает по уровню потребления другие макролиды. Например, в США в 2009 г. азитромицин по числу назначений занимал 5-е место среди всех ЛС (53,8 млн рецептов) [62].
По своей химической структуре азитромицин является азалидом (15-членным макролидом) и имеет ряд преимуществ перед другими макролидами, в том числе с точки зрения потенциальной гепатотоксичности. Помимо незначительного метаболизма и ничтожно малого риска лекарственных взаимодействий, это связано и со значительно меньшей курсовой (кумулятивной) дозой азитромицина по сравнению с другими макролидами. Например, при инфекциях дыхательных путей курсовая доза эритромицина составляет 14 000–20 000 мг, кларитромицина — 7 000–10 000 мг, джозамицина — 10 500–15 750 мг, в то время как азитромицина — 1500 мг.
Низкий потенциал гепатотоксичности азитромицина подтверждается и результатами фармакоэпидемиологических исследований. В обзорной статье Chang C. Y. и Schiano T. D. приводятся данные 7 проспективных и ретроспективных исследований, посвященных изучению гепатотоксичности ЛС при их применении в широкой медицинской практике [63]. Ни в одном из них не выявлено ни одного случая поражения печени, вызванного азитромицином. В Pubmed содержатся публикации лишь о 4 случаях обратимого внутрипеченочного холестаза при приеме азитромицина взрослыми пациентами, большинство из которых имели дополнительные факторы риска [64–67]. У детей описаны только случаи бессимптомного повышения печеночных ферментов [68].
В базе данных спонтанных сообщений о нежелательных реакциях FDA (AERS) у больных, получавших азитромицин, за период с 1.11.1991 г. по 19.07.2000 г. было зарегистрировано 24 случая ЛПП (19 у взрослых и 5 у детей), в 5 из которых азитромицин применяли совместного с потенциально гепатотоксичными препаратами (парацетамолом и/или НПВС) [69]. За этот период число назначений азитромицина превысило 200 млн. Таким образом, частота развития тяжелых гепатотоксических реакций составила менее 0,01 случая на 100 000 назначений (менее 1 случая на 10 000 000 назначений). В базе данных ВОЗ (VigiBase) сообщения о серьезных ЛПП у детей и подростков, получавших азитромицин, отсутствуют [54]. Следует отметить, что при анализе этой базы было выявлено лишь два макролида, применение которых ассоциировалось с гепатотоксичностью у лиц в возрасте до 18 лет, — эритромицин и джозамицин.
На сайте FDA (http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf) также расположен документ, посвященный анализу зарегистрированных в постмаркетинговый период нежелательных явлений при применении азитромицина у детей и подростков. Анализ основан на данных системы AERS, в которую поступают сообщения от производителей ЛС, медицинских и фармацевтических работников, а также пациентов. В период с 10.06.2005 г. по 30.09.2009 г. в AERS поступили сообщения о трех случаях серьезных ЛПП у детей, получавших азитромицин, в одном из которых понадобилась трансплантация печени, однако доказать причинно-следственную связь с препаратом не удалось ни в одном из них, так как у всех пациентов имелись другие факторы, которые могли быть причиной ЛПП, включая хроническую сердечную недостаточность, применение других препаратов с гепатотоксическим действием и острый вирусный гепатит.
Другие макролиды в связи с более редким применением хуже изучены в фармакоэпидемиологических исследованиях, однако при их использовании также описаны ЛПП, включая серьезные [71–73].
Среди родственных макролидам соединений наибольшее беспокойство с точки зрения риска гепатотоксичности вызывает единственный представитель группы кетолидов телитромицин. Небольшое и умеренное повышение уровня АЛТ при применении этого препарата было зарегистрировано еще на стадии домаркетинговых испытаний. В частности, в III фазе клинических исследований повышение уровня АЛТ в группе пациентов, получавших телитромицин, наблюдалось достоверно чаще, чем в группе плацебо. При применении препарата в медицинской практике были зарегистрированы серьезные гепатотоксические реакции, в том числе потребовавшие трансплантации печени и с летальным исходом. На основании анализа постмаркетинговых данных, содержащихся в базе данных FDA, была рассчитана частота сообщений о печеночной недостаточности при применении телитромицина, которая составила 167 случаев на 1 млн человеко-лет [74]. По данным производителя, телитромициноиндуцированный гепатит встречается с частотой 7 случаев на 10 000 пролеченных пациентов [75]. Анализ спонтанных сообщений, поступающих в базу данных нежелательных реакций FDA, показал, что риск гепатотоксичности при применении телитромицина на 82% выше, чем при применении других ЛС [76]. ЛПП, вызываемое телитромицином, характеризуется быстрым появлением симптомов, в том числе желтухи, лихорадки, боли в животе и в некоторых случаях асцита [10]. Из 42 недавно опубликованных случаев гепатотоксичности в 25 развилась желтуха, в 32 — понадобилась госпитализация, в 14 были диагностированы тяжелые ЛПП (степень 4 и 5), одному пациенту была пересажена печень, четверо пациентов умерли [77]. При повторном введении телитромицина больному, у которого во время предыдущего курса лечения наблюдались нежелательные эффекты со стороны печени, развился рецидив острого гепатита [78]. В связи с гепатоксичностью в США и Евросоюзе применение препарата ограничено случаями внебольничной пневмонии, возбудители которой резистентны к другим антибиотикам.
Фторхинолоны
Умеренное повышение уровня АЛТ в сыворотке крови рассматривается как групповой эффект фторхинолонов. Тяжелые ЛПП, наблюдавшиеся при применении отозванных с рынка тровафлоксацина и темафлоксацина, связывают с наличием в их структуре дифторфенилового радикала. Другие фторхинолоны даже при применении у пациентов с исходными заболеваниями печени, в том числе при длительном лечении в составе противотуберкулезных схем, крайне редко вызывали выраженные гепатотоксические реакции [12, 79, 80],
Учитывая большой объем потребления препаратов этой группы, считается, что частота гепатотоксических реакций, особенно тяжелых, при применении фторхинолонов очень низкая [11]. Например, по данным фармаконадзора во Франции, частота гепатита, некроза и печеночной недостаточности составляет для левофлоксацина менее 1 случая на 5 млн назначений [81]. Риск гепатотоксических реакций при применении моксифлоксацина может быть выше. Данные клинических исследований и фармаконадзора позволяют предположить, что повышение уровня печеночных ферментов наблюдается примерно у 1–5% пациентов [82]. В литературе описано не менее 9 летальных исходов, обусловленных ЛПП при применении данного препарата [10]. Случаи печеночной недостаточности, в том числе с летальными исходами, описаны и при применении других фторхинолонов, в частности ципрофлоксацина и левофлоксацина. Гепатоцеллюлярных поражений при применении гемифлоксацина до сих пор не описано, однако считают, что это связано, прежде всего, с его недолгим пребыванием на рынке [10].
Аминогликозиды
Потенциал собственной гепатотоксичности у аминогликогликозидов низкий или полностью отсутствует [10], однако есть сообщения о единичных случаях серьезных ЛПП при их применении [83]. У пациентов с заболеваниями печени повышается риск развития нефротоксических реакций аминогликозидов [84].
Тетрациклины и глицилциклины
Внутривенное введение высоких доз тетрациклинов, как указывалось выше, ассоциируется с высоким риском гепатотоксичности, однако при приеме низких доз внутрь препараты этой группы очень редко вызывают ЛПП. В одном исследовании частота ЛПП составила 1 случай на 18 миллионов суточных доз, в другом — 3,7 случая на 100 000 потребителей или 1,5 случая на 100 000 назначений [23, 85]. Характерным поражением печени, обусловленным высокими внутривенными дозами, является микровезикулярный стеатоз, низкими пероральными дозами — холестаз [10]. Незарегистрированный в РФ миноциклин, наряду с нитрофурантоином, наиболее часто среди антибактериальных препаратов вызывает хронический аутоиммунный гепатит [86].
При применении недавно появившегося на рынке представителя близкой к тетрациклинам группы глицилциклинов тигециклина ЛПП пока не описано [10].
Сульфаниламиды и ко-тримоксазол
Сульфаниламиды и ко-тримоксазол могут вызывать холестаз и некроз клеток печени. В исследовании типа «случай–контроль» отношение шансов развития ЛПП при применении сульфаниламидов составило 11,4, число госпитализаций на миллион пациентов, получивших 10-дневный курс лечения, — 4,8 случая [56]. Самый гепатотоксичный препарат этой группы — сульфасалазин [10]. Согласно результатам британского исследования, частота нежелательных реакций со стороны печени при его применении составляет 1 на 1000 потребителей и аналогична таковой для амоксициллина/клавуланата [23]. Большинство гепатотоксических реакций сульфаниламидов носят легкий характер и саморазрешаются в течение нескольких недель после отмены, однако описаны и тяжелые нежелательные реакции, включая случаи развития фульминантной печеночной недостаточности при применении ко-тримоксазола [87, 88]. Риск гепатотоксических реакций сульфаниламидов выше у медленных ацетиляторов [89].
Линкосамиды
Наиболее хорошо изученный препарат в группе линкосамидов — клиндамицин. Для него характерен смешанный тип поражений печени [10]. У 50% больных наблюдается бессимптомное повышение уровня АЛТ, который возвращается к норме, несмотря на продолжающееся лечение [2]. Тяжелые ЛПП наблюдаются редко [90].
Оксазолидиноны
При длительном лечении линезолидом описан единственный случай тяжелой печеночной недостаточности и лактоацидоза, при биопсии печени был выявлен микровезикулярный стеатоз [91]. Это поражение связывают с нарушением функции митохондрий под влиянием препарата [92].
Нитрофураны
Наиболее хорошо изученный препарат данной группы — нифурантоин. Он может вызывать острый (холестатический или грануломатозный) гепатит [56] или хронический аутоиммунный гепатит с образованием антиядерных антител, антител к гладким мышцам, гипергаммаглобулинемией и типичной гистологической картиной [86]. Частота ЛПП низкая — около 0,0003% [2]. Одним из главных факторов риска считается длительное применение препарата (более 10 дней). Прогноз в целом хороший, как правило, отмена препарата приводит к быстрому улучшению. Гепатоксические реакции описаны в основном у женщин, однако это связывают с преимущественным применением нитрофурантоина для профилактики и лечения неосложненных инфекций мочевых путей у этой категории пациентов.
Другие антибактериальные препараты
Гипербилирубинемия является наиболее частым побочным эффектом при длительном применении фузидиевой кислоты [93]. Она может вызывать дозозависимые холестатические реакции, особенно при внутривенном введении. В основе этих поражений могут лежать два механизма нарушения выведения желчи под влиянием препарата [94].
Производные нитроимидазола, включая наиболее широко применяемый препарат этой группы метронидазол, крайне редко ассоциируются с гепатотоксичностью, особенно тяжелой. В доступной литературе имеется лишь одно сообщение о развитии фульминантной печеночной недостаточности при применении у молодой женщины с желтухой в анамнезе на прием этого препарата [95], а также четыре сообщения об умеренной или тяжелой гепатотоксичности, включая случай, потребовавший трансплантации печени вследствие массивного подострого некроза, у пациентов, получавших комбинированный препарат метронидазола и спирамицина [73].
При применении хлорамфеникола описаны редкие случаи холестаза и желтухи. Поскольку применение препарата на протяжении нескольких десятилетий строго ограничено в большинстве стран из-за серьезных гематологических реакций, оценить риск его гепатотоксических реакций в фармакоэпидемиологических исследованиях, проводимых преимущественно в Северной Америке и Западной Европе, не представляется возможным. Хлорамфеникол является ингибитором микросомальных ферментов печени, поэтому риск гепатотоксичности может повышаться на фоне лекарственных взаимодействий.
Более подробная характеристика гепатотоксических реакций при применении антибактериальных средств, представлена в таблице. (см. табл. «Частота и характеристика гепатотоксических реакций, вызванных наиболее широко применяемыми антибактериальными средствами [10]» на стр. 32–33).
Таким образом, антибактериальные препараты, несмотря на относительную низкую частоту гепатотоксических реакций, особенно серьезных, в целом могут быть причиной ЛПП. При назначении антибиотиков следует учитывать известные факторы риска, в том числе характерные для конкретных препаратов (см. табл. «Частота и характеристика гепатотоксических реакций, вызванных наиболее широко применяемыми антибактериальными средствами [10]» на стр. 32–33). Во многих случаях гепатотоксические реакции антибиотиков имеют идиосинкратическую природу и не могут быть предусмотрены, поэтому до того, как будут определены генетические факторы, способствующие их развитию, и разработаны доступные для рутинного применения фармакогенетические тесты, основной мерой профилактики тяжелых ЛПП является бдительность врачей и пациентов в отношении признаков гепатотоксичности и в случае их появления — быстрая отмена препарата [10].
Литература
За остальным списком литературы обращайтесь в редакцию.
Е. А. Ушкалова*, доктор медицинских наук
Э. А. Коровякова**, кандидат медицинских наук, доцент
*ФГБУ НЦ АГиП имени академика В. И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ,
**РУДН, Москва