Что такое пмл в медицине
Что такое пмл в медицине
а) Терминология:
1. Сокращения:
• Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
2. Определение:
• Подострая оппортунистическая инфекция, вызванная ДНК-содержащим полиомавирусом JC
1. Общие характеристики прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии:
• Лучший диагностический критерий:
о Мультифокальные гиперинтенсивные на Т2-ВИ бляшки демиелинизации, поражающие субкортикальное белое вещество (БВ) и распространяют на глубокое БВ; серое вещество часто остается сохранно вплоть до поздней стадии заболевания О Обычно двустороннее, но асимметричное поражение; контрастное усиление или масс-эффект отсутствуют о Поздняя стадия: сливные зоны поражения БВ с кистозными изменениями
• Локализация:
о Склонность к поражению лобных и теменно-затылочных областей, таламуса
о Возможно поражение ствола мозга и мозжечка
• Размеры:
о Вариабельны, от мелких субкортикальных повреждений до сливных полушарных поражений
• Морфология:
о Поражения БВ могут быть одиночными, мультифокальными или распространенными
2. Рекомендации по визуализации:
• Лучший инструмент визуализации:
о МРТ с контрастным усилением
(а) МРТ, FLAIR, аксиальный срез: у пациента со СПИД, который пребывал в состоянии сомноленции при обследовании, в белом веществе левой лобно-теменной области определяется гиперинтенсивная зона с фестончатыми контурами. Отмечается вовлечение субкортикальных U-волокон, что характерно для прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Обратите внимание на вовлечение мозолистого тела, но отсутствие масс-эффекта.
(б) МРТ, ДВИ, аксиальный срез: у пациента с ВИЧ с очень низким количеством СD4(+) клеток в сочетании с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ) определяется ядро низкой интенсивности сигнала, окруженное ободком более высокой интенсивности сигнала. Признаки ПМЛ на ДВИ варьируют в зависимости от стадии заболевания.
в) Дифференциальная диагностика прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии:
1. ВИЧ-энцефалит:
• Атрофия и симметричные перивентрикулярные зоны или диффузное поражение БВ; вовлечение БВ инфраинсулярных и перитригональных отделов
2. Приобретенная ЦМВИ:
• Может наблюдаться вентрикулит, энцефалит, ретинит или полирадикулопатия
3. Воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ):
• Наиболее часто связан с ПМЛ (вирус JC)
4. ОДЭМ:
• Иммуноопосредованная воспалительная демиелинизация, развивающаяся после инфекционного заболевания/вакцинации
1. Общие характеристики прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии:
• Этиология:
о К возрасту 65 лет 50-70% людей имеют антитела к вирусу JC
о Гематогенное распространение вируса с периферии или реактивация латентного поражения головного мозга
о ПМЛ вызывает разрушение олигодендроцитов
2. Макроскопические и хирургические особенности:
• Множественные сливные участки сероватого цвета в белом веществе или на границе серого и белого вещества
3. Микроскопия:
• Демиелинизация, олигодендроциты с крупными базофильными включениями
• Причудливые реактивные астроциты с гиперхромными ядрами, напоминающие опухолевые клетки
(а) MPT, FLAIR, аксиальный срез: у принимающего натализумаб пациента с рассеянным склерозом, у которого развилась прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), определяется зона гиперинтенсивного сигнала, инфильтрирующая окружающие структуры и поражающая белое вещество височной, теменной и затылочной долей правого полушария, а также валик мозолистого тела.
(б) МРТ, постконтрастное Т1-ВИ, аксиальный срез: у того же пациента определяется зона снижения интенсивности сигнала от белого вещества с очень слабоинтенсивным контрастированием краевых отделов. Терапия моноклональными антителами (например, натализумабом), использующаяся при широком спектре иммунологических заболеваний, может угнетать иммунную систему и предрасполагает пациента к развитию прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).
д) Клиническая картина:
1. Проявления прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии:
• Наиболее частые признаки/симптомы:
о Изменение психического состояния, прогрессирующая неврологическая симптоматика, головная боль, вялость
2. Демография:
• Эпидемиология:
о Подвергающиеся химиотерапии пациенты со СПИД, злокачественными опухолями, после трансплантации органов
о Сообщения о возникновении ПМЛ в условиях лечения рассеянного склероза(PC) и ревматических заболеваний
е) Диагностическая памятка. Рекомендации по визуализации:
• При мультифокальном поражении субкортикального белого вещества без масс-эффекта или контрастного усиления патологических очагов у больных СПИД более вероятна ПМЛ, а не ВИЧ-энцефалопатия
ж) Список литературы:
1. Berger JR: Progressive multifocal leukoencephalopathy. Handb Clin Neurol. 123:357-76, 2014
2. Wattjes MP et al: MRI pattern in asymptomatic natalizumab-associated PML. J Neurol Neurosurg Psychiatry. ePub, 2014
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 18.4.2019
Прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефалопатия (I67.3)
Версия: Справочник заболеваний MedElement
Общая информация
Краткое описание
Примечание. Из данной подрубрики исключена «Субкортикальная сосудистая деменция (F01.2).
Этиология и патогенез
Описаны семейные случаи заболевания с началом до 40 лет, без артериальной гипертензии. Более чем в 80% случаев болезнь дебютирует в возрастном промежутке от 50 до 70 лет.
Страдают также и более крупные артерии диаметром до 500 мкм, и все микроциркуляторное русло.
Эпидемиология
Болезнь (энцефалопатия) Бинсвангера встречается довольно часто. По данным клинико-компьютерно-томографического исследования, она составляет около 1/3 всех случаев сосудистой деменции.
Возраст. Более чем в 80% случаев болезнь дебютирует в возрастном промежутке от 50 до 70 лет.
Факторы и группы риска
Клиническая картина
Cимптомы, течение
Клиническая картина болезни Бинсвангера характеризуется прогрессирующими когнитивными нарушениями, нарушениями функции ходьбы и тазовыми расстройствами. На последнем этапе заболевания клиническая картина представлена слабоумием, полной беспомощностью больных (не ходят, не обслуживают себя, не контролируют функцию тазовых органов).
Картина слабоумия может значительно варьироваться по степени тяжести и особенностям симптоматики.
В целом для болезни Бинсвангера характерно неуклонно-прогредиентное течение, но возможны и периоды длительной стабилизации. Причинами слабоумия в этих случаях считаются разобщение корково-подкорковых связей, наступающее в результате поражения подкоркового белого вещества, а также дисфункция базальных ганглиев и таламуса.
Изменение походки на начальных стадиях болезни Бинсвангера заключаются в следующем: походка шаркающая или семенящая, мелкими шажками, «магнитная» (ноги как бы прилипают к полу). На следующей стадии она становится «осторожной», увеличивается опорная площадь стояния, распадается автоматизм ходьбы (диспраксия или апраксия ходьбы) и все более включается произвольный контроль за ходьбой – походка такого больного напоминает походку здорового человека, оказавшегося на ледяном поле.
Основные характеристики лобной диспраксии ходьбы, связанной с дезавтоматизацией ходьбы, следующие:
• замедление ходьбы;
• укорочение шага;
• затруднение в начале ходьбы (инициация ходьбы);
• неустойчивость при поворотах (постуральная дисфункция);
• расширение базы опоры;
• снижение длины шагов.
Для нарушения тазовых функций при болезни Бинсвангера характерно развитие «гиперактивности» («гиперрефлекторности») мочевого пузыря, что проявляется повышенной сократительной активностью детрузора. Гиперактивность мочевого пузыря характеризуется: учащенным мочеиспусканием; императивными позывами на мочеиспускание, которые по мере прогрессирования заболевания переходят в случаи императивного недержания мочи.
Двигательные нарушения могут также характеризоваться (помимо нарушения ходьбы): другой экстрапирамидной патологией в виде паркинсоноподобной симптоматики, а также легкими или умеренными центральными моно- или гемипарезами, часто быстро регрессирующими (регресс очаговой двигательной симптоматики становится неполным по мере прогрессирования заболевания). Характерен псевдобульбарный синдром.
Эмоционально-волевые нарушения представлены астеническим, неврозоподобным или астено-депрессивным синдром. По мере прогрессирования заболевания на первый план выходят не астения и депрессия, а нарастание эмоционального оскудения, сужение круга интересов и спонтанности.
В критериях подчеркивается, что у пациента должны отсутствовать множественные или двухсторонние корковые очаги по данным КТ и МРТ, и тяжелая деменция.
Диагностика
Осложнения
Транзиторные ишемические атаки (ТИА, преходящие нарушения мозгового кровообращения) характеризуются кратковременными симптомами локальной ишемии мозга.
ТИА обычно связаны с гемодинамической недостаточностью, возникающей при выраженном атеросклеротическом стенозе сонных или позвоночных артерий в их дистальных ветвях или артериальной эмболией.
В большинстве случаев транзиторные ишемические атаки разрешаются в течение 5-20 минут.
Клиническое значение ТИА состоит в том, что они служат предвестниками не только инсульта, но и инфаркта миокарда и представляют собой сигналы опасности, требующие от врача быстрых действий. Больных с ТИА необходимо госпитализировать в инсультное отделение для наблюдения, всестороннего обследования и проведения профилактики ишемического инсульта.
ТИА часто проявляются при снижении АД, физической нагрузке, натуживании, приеме пищи; при этом очаговые неврологические симптомы нередко проявляются на фоне предобморочного состояния, иногда по нескольку раз в день. Больные часто жалуются на предобморочное состояние, головокружение, нарушения зрения, слабость в конечностях, тошноту и рвоту, нарушения памяти, шум в ушах, нарушения чувствительности, неожиданную утрату равновесия.
Ишемический инсульт возникает в результате критического снижения или прекращения кровоснабжения участка мозга с последующим развитием очага некроза мозговой ткани.
Внутримозговое кровоизлияние возникает в результате разрыва патологически измененных сосудов мозга, приводящего к кровоизлияниям.
Что такое пмл в медицине
1. Течение лейкоэнцефалопатии. ПМЛ встречается примерно у 5% больных СПИДом и у 25% из них является первым проявлением заболевания. ПМЛ — результат реактивации вируса полиомы (JC) из семейства паповавирусов. Он попадает в организм человека вскоре после рождения, но вызывает заболевание только при выраженном иммунодефиците. После появления первых симптомов ПМЛ прогрессирование неизбежно и летальный исход наступает не позднее 6 месяцев. Очень редко заболевание течет несколько медленнее. Описаны единичные случаи спонтанного улучшения.
2. Клиническая картина лейкоэнцефалопатии. У больных отмечается подострое прогрессирующее нарушение когнитивных функций, выпадение полей зрения, гемипарезы, атаксия и нарушения речи. У некоторых больных начало может быть острым, с развитием эпилептических припадков или симптомов, напоминающих инсульт.
3. Диагностика лейкоэнцефалопатии. МРТ-исследование обычно позволяет визуализировать множественные асимметричные очаги в белом веществе головного мозга, которые лучше видны в Т2-режиме. Очаги обычно не накапливают контраст и редко дают масс-эффект. КТ —- менее чувствительный метод, но и он выявляет изменения, напоминающие инфаркты. Нередко на начальных стадиях заболевания определяется только единичный очаг. Для подтверждения диагноза необходимо выявление JC-вируса в олигодендроглиоцитах. ПЦР позволяет определить ДНК вируса в ткани и в ЦСЖ, однако чувствительность и специфичность исследования ЦСЖ еще предстоит определить.
4. Лечени лейкоэнцефалопатии. Не существует средств с доказанной эффективностью для лечения ПМЛ. Описаны единичные случаи некоторого улучшения на фоне антиретровирусной терапии и химиотерапии цитозин-арабинозидом (Ара-С). Исследование эффективности антиретровирусной терапии в сочетании с Ара-С, вводимым внутривенно или интратекально, не выявило достоверной разницы результатов лечения. Показано, что эти виды терапии не способствуют продлению жизни больного (AIDS Clinical Trials Group).
5. Ожидаемый результат лечения лейкоэнцефалопатии. При отсутствии лечения больные ПМЛ обычно живут менее 6 месяцев. Лечение неэффективно. Планируется проведение новых клинических исследований.
Цитомегаловирусная инфекция нервной системы.
1. Течение цитомегаловирусной инфекции. Цитомегаловирус (ЦМ6) попадает в организм человека вскоре после рождения и серологические исследования у большинства взрослых американцев позитивны. Сразу после инфицирования могут наблюдаться транзиторные системные проявления, однако нормальное функционирование иммунной системы препятствует дальнейшим проявлениям. ЦМВ распространяется по организму, попадая в биологические жидкости, и у всех ВИЧ-инфицированных серологические тесты положительны. При СПИДе наиболее часто поражаются желудочно-кишечный тракт и сетчатка. По данным аутопсии у 10—40% больных СПИДом имеет место ЦМВ-поражение головного мозга.
2. Клиническая картина цитомегаловирусной инфекции. ЦМВИ поражает все уровни центральной нервной системы, но чаще всего клинически проявляется тремя следующими синдромами. ЦМВ-энцефалит (ЦМВЭ) характеризуется подостро развивающейся спутанностью сознания, дезориентацией или делирием. У больного нарушаются память, внимание и другие когнитивные функции. Очаговая неврологическая симптоматика представлена нейропатиями черепных нервов, нистагмом, фокальной слабостью, спастикой и атаксией. Может наблюдаться фокальный энцефалит, сопровождающийся симптомами менингита. Симптоматика прогрессирует в течение нескольких недель. ЦМВ-полирадикуломиелит (ЦМВ-ПРМ) характеризуется подостро нарастающими периферическими парезами мышц с арефлексией и нарушением функций тазовых органов (преимущественно задержкой мочи).
Заболевание развивается исподволь, достигая стадии развернутых симптомов только через 1—3 недели. При неврологическом обследовании можно обнаружить нарушения чувствительности, включая болевые парестезии в области промежности и нижних конечностях, а также признаки миелопатии, включая сенсорные расстройства с горизонтальным уровнем и симптом Бабинского. Обычно ЦМВ-ПРМ в первую очередь поражает нижние конечности, а затем распространяется вверх, напоминая синдром Гийена-Барре. ЦМВ-мультифокальная нейропатия — подострый процесс, прогрессирующий в течение нескольких недель или даже месяцев. Он характеризуется периферическими парезами, снижением глубоких рефлексов и нарушениями чувствительности вследствие асимметричного поражения нервов нижних и верхних конечностей. Двигательные нарушения обычно преобладают над чувствительными, хотя в некоторых случаях первыми признаками заболевания могут быть парестезии, В редких случаях ЦМВ вызывает менингомиелит или миозит.
3. Диагностика цитомегаловирусной инфекции. Клинические симптомы заболевания позволяют предположить диагноз, но не являются патогномоничными для ЦМВ-поражения нервной системы при СПИДе. МРТ-исследование с контрастированием гадолинием позволяет визуализировать накопление контраста в области эпендимальной выстилки желудочков мозга у 10% больных ЦМВЭ, иногда мозговых оболочек при менингоэнцефалите или менингомиелите, и в ряде случаев корешков спинномозговых нервов в поясничном отделе и конуса спинного мозга при ЦМВ-ПРМ. Однако нередко нейровизуализационные методы не выявляют отклонений от нормы или демонстрируют неспецифические атрофйческие изменения.
В ЦСЖ наблюдается полиморфонуклеарный плеоцитоз, снижение уровня глюкозы, повышение концентрации белка и примерно у половины больных ЦМВ-ПРМ —положительная культура ЦМВ. Для ЦМВЭ плеоцитоз нехарактерен и культура ЦМВ почти никогда не бывает положительной. При мультифокальной мононейропатии состав ЦСЖ нормальный или наблюдается неспецифическое повышение уровня белка. В последние годы для диагностики ЦМВИ стали применять ПЦР, которая позволяет выявить ДНК вируса в ЦСЖ. Ретроспективные исследования показали, что данный метод является чувствительным и специфичным для активной ЦМВИ, однако проспективные исследования еще предстоит провести. Считается, что не бывает изолированного ЦМВ-поражения нервной системы, данные нарушения являются только компонентом системной инфекции, о чем свидетельствует обнаружение изменений в сетчатке глаз и желудочно-кишечном тракте. Также нередко поражаются легкие и надпочечники.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия — редкое демиелинизирующее заболевание, обусловленное реактивацией находящегося в организме большинства людей вируса JC. Патология возникает на фоне угнетения иммунитета у больных СПИДом, гемобластозами, наследственными иммунодефицитами, у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. Диагностика базируется на клинических данных, результатах томографии головного мозга, ПЦР-исследования ликвора на вирусную ДНК, гистологии церебральных биоптатов. Специфическая терапия не разработана.
Общие сведения
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) ассоциирована с JC-вирусом (JCV), возникает у иммунокомпрометированных пациентов, 85% из которых составляют ВИЧ-инфицированные. Заболевание относится к оппортунистическим инфекциям, носителями вируса являются 90% человечества. До 90-х годов ХХ века заболеваемость ПМЛ не превышала 1 случая на 100 тыс. населения. С ростом числа больных СПИДом этот показатель увеличился до 1 на 20 тыс. человек. Сегодня прогрессирующая лейкоэнцефалопатия наблюдается у 5% больных СПИДом. Некоторые авторы сообщают о снижении заболеваемости за последнее десятилетие в связи с успешным применением антиретровирусной терапии. Одновременно отмечается увеличение распространённости ПМЛ среди лиц с аутоиммунными заболеваниями, что обусловлено использованием в их лечении агрессивной иммунотерапии.
Причины ПМЛ
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия развивается в результате реактивации полиомавируса JC. Вирус распространён повсеместно. Источником инфекции является человек, заражение происходит воздушно-капельным, алиментарным путём. Подавляющее большинство людей заражаются в детстве, являются здоровыми носителями. В течение жизни вирус находится в латентном состоянии, персистирует в почках, селезёнке, костном мозге. Реактивация возбудителя происходит на фоне резко сниженного иммунитета. В группу риска развития заболевания входят следующие состояния:
Патогенез
Расстройство клеточного иммунитета провоцирует перестройку последовательности ДНК JC-вируса, приводит к его активации. Вирус обладает тропностью к клеточным элементам нейроглии (олигодендроцитам, астроцитам), поражение которых сопровождается разрушением миелина. В результате в веществе головного мозга происходит мультифокальная прогрессирующая демиелинизация с ростом и слиянием очагов поражения. Микроскопически обнаруживается увеличение астроцитов, деформация их ядер, окрашивание олигодендроцитов выявляет ядерные включения — скопления частиц JCV. Первостепенную роль в иммунной антивирусной реакции играют цитотоксические Т-лимфоциты, убивающие инфицированные активным вирусом клетки. Снижение выработки специфических Т-лимфоцитов вследствие иммунодефицита обуславливает развитие ПМЛ.
Симптомы ПМЛ
Дебют заболевания носит подострый (2-3 дня) или постепенный (1-3 недели) характер. На первый план выходит патопсихологическая симптоматика и очаговый неврологический дефицит. В типичном варианте прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия протекает без свойственных нейроинфекциям общемозговых симптомов, менингеального синдрома. Отмечается изменение поведения, агрессивность, эмоциональная лабильность, подозрительность, прогрессирующее ослабление когнитивной сферы (памяти, мышления, внимания). Очаговый дефицит представлен мышечной слабостью конечностей одной половины тела (гемипарезом), афазией, гемианопсией, атаксией, парестезиями в паретичных конечностях. Вначале гемипарез может отсутствовать, в дальнейшем наблюдается у 75% больных. 20% случаев протекают с пароксизмами эпилепсии. Психические расстройства отмечаются у 38% пациентов. Прогрессирование когнитивного дефицита приводит к деменции.
В редких случаях мультифокальная лейкоэнцефалопатия протекает в атипичной форме. К атипичным вариантам относятся JC-менингоэнцефалит, JC-энцефалопатия, гранулярно-клеточная невропатия. Менингоэнцефалитическая форма характеризуется наличием менингеальных симптомов. При JC-энцефалопатии отсутствует очаговый неврологический дефицит. Клиника гранулярно-клеточного варианта представлена изолированным мозжечковым синдромом.
Диагностика
Прогрессирующая лейкоэнцефалопатия диагностируется специалистами в области неврологии на основании клинических данных, результатов нейровизуализирующего исследования, обнаружения специфической ДНК. Диагностический алгоритм включает:
Точный диагноз «прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия» правомочен, когда классические клинические проявления, изменения МРТ сочетаются с положительным результатом ПЦР или имеют подтверждение по данным гистологии. Наличие только клинических и МРТ признаков позволяет трактовать диагноз как вероятный. Дифференциальная диагностика проводится с первичным нейроСПИДом, нейроревматизмом, вирусными энцефалитами.
Лечение ПМЛ
В настоящее время не существует препаратов для лечения прогрессирующей лейкоэнцефалопатии с доказанной эффективностью. Специфическая терапия находится в стадии разработки. Попытки лечения интерфероном, иммуностимуляторами, цитарабином, их комбинациями оказались безрезультатными. Окончились неудачей клинические испытания препарата цидофовир, показывающего анти-JC эффективность на опытах с мышами. Недавно был предложен кардинально новый метод лечения антидепрессантом миртазапином, блокирующим распространение JCV благодаря связыванию рецепторов, через которые вирус инфицирует клетки нейроглии. Способ требует клинических испытаний.
Прогноз и профилактика
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия отличается неуклонно усугубляющимся течением с исходом в кому. Продолжительность жизни варьирует от 1 мес. (острая форма) до 10-12 мес. с момента заболевания. Профилактика подразумевает меры предупреждения инфицирования ВИЧ, осторожное проведение терапии аутоиммунных заболеваний, мониторинг неврологической симптоматики у больных, получающих лечение моноклональными препаратами.
Что такое пмл в медицине
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) до недавнего времени считалась редким быстро прогрессирующим демиелинизирующим заболеванием ЦНС, вызванным активацией кольцевого вируса рода Polyomavirus семейства Polyomaviridae (полиомавирусов) ― вируса Джона Каннингема (John Cunninghamvirus ― JC-вируса), названного в честь пациента, у которого в 1971 г. он впервые был обнаружен и носителями которого являются около 80% населения мира [1―2]. Современные данные свидетельствуют, что ПМЛ развивается у лиц со сниженным иммунитетом (у иммунокомпрометированных лиц): при неопластических заболеваниях (лейкемия, болезнь Ходжкина, лимфосаркома, миелопролиферативные заболевания), туберкулезе, саркоидозе, при иммунодефиците, СПИДе, лекарственной иммуносупрессии цитостатиками при пересадке органов или новообразованиях различной локализации [3]. ПМЛ часто встречается при терапии демиелинизирующих заболеваний моно-клональными антителами, возможно также развитие ПМЛ в качестве опасного осложнения в рамках системного воспалительного ревматического заболевания на фоне иммуносупрессивной терапии [4]. В то же время в ряде случаев развитие ПМЛ происходит и при отсутствии тяжелого иммунодефицита. ПМЛ по сути является оппортунистической вирусной инфекцией. Для неврологов актуальность изучения ПМЛ связана с активным использованием иммуносупрессивной терапии и широким распространением ВИЧ-инфекции. После введения в практику высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) частота ПМЛ увеличилась и составила 1,3 на 1000 ВИЧ-инфицированных в год [5].
В клинической практике ранняя диагностика ПМЛ сложна из-за отсутствия выраженной симптоматики, так как инфицирование JC-вирусом происходит в детском возрасте и вирус находится в организме пожизненно [6]. Точное место его персистенции до конца не выяснено ― предположительно, это почки и костный мозг. При ослаблении иммунитета вирус транспортируется лейкоцитами в ЦНС, где начинает свою репликацию в белом веществе мозга, а точнее, в олигодендроцитах. Разрушение миелиновых оболочек макроскопически проявляется мультифокальной демиелинизацией. Чаще поражается белое вещество полушарий головного мозга, но возможно поражение мозжечка и серого вещества.
Клинические проявления ПМЛ
Клинические проявления ПМЛ не имеют специфической картины. Начало появления неврологической и психопатологической симптоматики подострое (несколько дней) или постепенное (несколько недель). Первым развивается быстро прогрессирующий психотический синдром. Позже присоединяются моно- или гемипарезы, нарушение речи и выпадение полей зрения (гемианопсия). Значительно реже встречаются головная боль, головокружение, атаксия и эпилептические приступы. Характерно отсутствие общеинфекционных и менингеальных симптомов. На ранних этапах заболевания возникают прогрессирующие когнитивные нарушения, но в отличие от деменции при ВИЧ-инфекции они сопровождаются очаговой неврологической симптоматикой [7]. У пациентов иногда встречается атипичный вариант заболевания (спинальный), который протекает без нарушения психики [8]. Течение вариабельно, летальный исход наступает в течение 6—12 мес [9]. В терминальной стадии заболевания развиваются тяжелая деменция, кома и гибель больного. Наибольшие диагностические трудности возникают при СПИДе, когда клиника и признаки картины МРТ сходны при ПМЛ и ВИЧ-ассоциированной энцефалопатии [10]. В данных случаях только выявление JC-вируса в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и биоптате головного мозга позволяет установить диагноз.
Диагностика ПМЛ
Постановка диагноза ПМЛ базируется на критериях, рекомендованных Американской академией неврологии в 2013 г. [11] (табл. 1). 
Таблица 1. Клинические, лабораторные и МРТ-критерии диагностики ПМЛ
Иногда для точного подтверждения ПМЛ проводится биопсия ткани мозга с выявлением классической гистопатологической триады: увеличение ядер олигодендроцитов, изменение размеров и формы астроцитов, которые становятся крупными, причудливой формы с гиперхроматическими ядрами.
Таким образом, алгоритм действий врача при подозрении на ПМЛ состоит из нескольких этапов (рис. 1) 
Рис. 1. Алгоритм действия врача при подозрении на ПМЛ. JCV — JC-вирус. [12].
Дифференциальный диагноз ПМЛ
Дифференциальный диагноз ПМЛ в первую очередь необходимо проводить с инфекционными энцефалопатиями (Herpes simplex, вирус CMV, Varicella zoster, Cryptocoсcus, Aspergillus), с лимфомой, с подострым склерозирующим панэнцефалитом. В отличие от вышеназванных инфекций, при ПМЛ нет общеинфекционных и менингеальных симптомов.
Лекарственная ПМЛ
В 2015 г. L. Calabrese и соавт. [18] предложили условную градацию рисков, разработанную для лекарственной ПМЛ. В 1-й класс были включены натализумаб и эфализумаб (снят с производства) как препараты, обладающие высоким риском развития ПМЛ (1/10 000—1/100). Ко 2-му классу (низкий риск) отнесены ритуксимаб, белимумаб, азатиоприн, микофенолатамофетил, метотрексат. В 3-й класс (очень низкий риск) вошли ингибиторы фактора некроза опухоли-α (иФНО-α), абатацепт, тоцилизумаб, анакинра, устекинумаб и тофацитиниб. Использование этих препаратов требует особого тщательного наблюдения за пациентами и необходимости информирования их о риске развития ПМЛ.
Терапия ПМЛ
Специфическая терапия ПМЛ до настоящего времени не разработана. Для лечения применяются следующие препараты: противовирусные средства, цитостатики, антагонисты серотониновых рецепторов, ВААРТ-терапия у ВИЧ-инфицированных больных [19]. При развитии этой патологии целесообразно максимально снизить дозу глюкокортикоидов и цитостатических препаратов. Описан положительный эффект от сочетания плазмафереза (5 сеансов через день) с последующим приемом аминохинолинового препарата мефлоцина и миртазапина (антидепрессант, ингибитор обратного захвата серотонина, замедляющий распространение JC-вируса путем блокирования специфических рецепторов) [19]. Очень часто проводится симптоматическая терапия (противоотечная, нейропротективная, антиоксидантная).
Таким образом, ПМЛ — это заболевание, которое может встретиться в практике врача-невролога. Оно может имитировать острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), хроническую ишемию головного мозга с выраженными когнитивными нарушениями. Клиницисту следует постоянно помнить, что развитие этой патологии возможно у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями, ВИЧ, нейроинфекциями.
Приводим данные собственных наблюдений.
Пациент А., 35 лет. Поступил в ГКБ № 15 им. О.М. Филатова по направлению скорой медицинской помощи (СМП) с диагнозом ОНМК. При поступлении предъявлял жалобы на дезориентацию в пространстве, эмоциональную лабильность, снижение памяти на текущие события.
Анамнез жизни: женат, имеет двоих здоровых детей. Курит с 17 лет. Два года назад, после командировки в Таиланд, резко похудел, это связывал с переходом на «здоровый образ жизни»: сбалансированное питание, усиленные тренировки. Стал чаще болеть простудными заболеваниями. К врачам не обращался.
Анамнез заболевания: со слов пациента и его жены, около 6 мес назад перенес правостороннюю бронхопневмонию (диагностирована при проведении КТ легких).
Ухудшение самочувствия, со слов жены больного, началось с 12.01.17, когда возникли головокружение, снижение памяти на текущие события. Со слов супруги пациента, показатели артериального давления (АД) варьировали от 90/60 до 140/90 мм рт.ст. Госпитализирован в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) для больных ОНМК 19.01.17. После стабилизации состояния 20.01.17 переведен для дальнейшего лечения и обследования в неврологическое отделение.
Состояние при поступлении средней степени тяжести, кожные покровы и видимые слизистые оболочки обычной окраски и влажности. В легких жесткое дыхание, хрипов нет. Частота дыхательных движений (ЧДД) 16 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичные, частота сердечных сокращений (ЧСС) 76 уд/мин, АД 115/80 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации во всех отделах. Мочеиспускание самостоятельное. Моча светлая, прозрачная.
Неврологический статус: в сознании, контактен, ориентирован. С трудом подбирает слова при ответе на несложные вопросы. Менингеальных знаков нет. Глазные щели S=D. Зрачки S=D. Фотореакции и корнеальные рефлексы сохранены. Движение глазных яблок в полном объеме. Нистагма нет. Лицевая мускулатура симметрична. Глотание не нарушено. Язык по средней линии. Парезов нет. Мышечный тонус D=S, не изменен. Сухожильные рефлексы D=S, низкие. Рефлекс Бабинского с двух сторон. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. Чувствительных нарушений нет, функции тазовых органов контролирует.
Антитела к гепатиту С (аHCV) обнаружены. Иммуноблот (ИБ) + от 26.01.17 № 136240.
На электрокардиограмме (ЭКГ) ритм синусовый правильный, ЧСС 57 уд/мин. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и почек показало признаки спленомегалии, диффузных неспецифических изменений печени. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) без особенностей.
Мультиспиральная КТ (МСКТ) головного мозга от 19.01.17: картина может соответствовать зоне ишемии в правой теменно-затылочной области. МСКТ головного мозга от 20.01.17: КТ-картина (сравнительно с МРТ от 18.01.17, представленной пациентом) с большей вероятностью соответствует лейкоэнцефалопатии после перенесенной нейроинфекции. Менее вероятна ПМЛ. МРТ головного мозга от 21.01.17: картина прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии головного мозга. Признаки внутричерепной гипертензии. На рис. 2 
Рис. 2. МРТ головного мозга пациента А., 35 лет. а, б — режим Flair; в, г — режим Т2. 
Рис. 2. МРТ головного мозга пациента А., 35 лет. (окончание) д, е — режим DVI. последовательно расположены томограммы в режимах Flair, Т2-взвешенное изображение и DVI.
На основании клинической картины, положительного ИБ и характерных изменений на МРТ головного мозга пациенту для уточнения диагноза было выполнено ПЦР-исследование ЦСЖ на JC-вирус, которое оказалось положительным.
Больному был выставлен диагноз: очаговое поражение головного мозга (ПМЛ). ИБ (+) от 26.01.17 № 136240.
Было проведено симптоматическое лечение: мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) 500 мг внутривенно (в/в); диакарб (ацетазоламид) 500 мг/сут; кортексин (полипептиды коры головного мозга скота) 10 мг внутримышечно (в/м); рекогнан (цитиколин) 1000 мг в/в. На фоне проводимой терапии состояние с положительной динамикой. Стабилизированы показатели А.Д. Жалоб на нарушения памяти нет. Пациенту рекомендовано продолжить лечение в специализированном лечебно-профилактическом учреждении. Описанный клинический случай заслуживает особого внимания в связи с тем, что социально благополучный пациент не знал или сознательно утаил причину своих проблем со здоровьем, попав в клинику, получал лечение от сосудистого заболевания и последствий перенесенной нейроинфекции. К сожалению, иммуноферментный анализ (ИФА; ELISA) — лабораторное исследование, позволяющее определить присутствие в крови ВИЧ-антител часто дает ложноположительные результаты. Для уточнения диагноза проведен иммуноблот на антитела к ВИЧ и HCV. По рекомендации ВОЗ, иммуноблоттинг (вестерн-блот) используется при диагностике ВИЧ-инфекции в качестве дополнительного экспертного метода, который должен подтверждать результаты ИФА. Иммуноблоттинг — дорогостоящая и длительная методика. Результаты этого анализа были получены практически перед выпиской пациента из стационара. В то же время назначение симптоматической терапии позволило стабилизировать состояние пациента, улучшить когнитивные функции. Выбор лекарственных средств основывался на принципах терапии сосудистых поражений головного мозга.
Пациент Р., 52 года. Поступил в ГКБ № 15 им. О.М. Филатова с диагнозом ОНМК.
При поступлении жалобы сформулировать не мог из-за речевых нарушений.
Анамнез жизни: женат. Длительно злоупотребляет алкогольными напитками, курит с 16 лет. Артериальная гипертония последние 10 лет.
Анамнез заболевания: считал себя практически здоровым. В августе 2016 г. отметил головокружение, двоение в глазах. Амбулаторно была выполнена МРТ головного мозга с контрастированием, консультирован в ГКБ № 24, где ему выставлен диагноз: рассеянный склероз под вопросом, объемное образование головного мозга, ишемический инсульт. Лечился в стационаре с диагнозом «транзиторная ишемическая атака». Прошел курс сосудистой, нейрометаболической терапии с нестойким положительным эффектом. Рекомендованную терапию (антиагреганты, статины, антигипертензивные препараты) не принимал. Ухудшение состояния отметил 16.11.16, около 14:00 нарушилась речь. В связи с отсутствием улучшения состояния госпитализирован бригадой СМП в ГКБ № 15 им. О.М. Филатова.
Состояние при поступлении средней степени тяжести, кожные покровы и видимые слизистые оболочки обычной окраски и влажности. В легких жесткое дыхание, хрипов нет. ЧДД 16 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичные, ЧСС 68 уд/мин, АД 160/90 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации во всех отделах. Мочеиспускание самостоятельное. Моча светлая, прозрачная.
Неврологический статус: в сознании, продуктивному контакту доступен ограниченно из-за выраженных речевых нарушений. Когнитивные функции оценить не удается. Менингеальных знаков нет. Глазные щели S=D. Зрачки S=D. Фотореакции и корнеальные рефлексы сохранены. Движение глазных яблок в полном объеме. Нистагм и диплопия отсутствуют. Лицевая мускулатура симметрична. Глотание не нарушено. Язык по средней линии. В пробе Барре пронирует правую руку. Парезы отсутствуют. Мышечный тонус D=S, не изменен. Сухожильные рефлексы D>S, низкие. Патологических стопных знаков нет. Чувствительность достоверно оценить не удалось из-за речевых нарушений, функции тазовых органов контролирует. Четких нарушений чувствительности и координации не выявлено. Проба Ромберга не проводилась. Оценка по шкале инсульта (NIHSS) — 2 балла.
Лабораторные методы исследования: без особенностей, аHCV, поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg), антитела к Treponema pallidum не обнаружены. Метод ИФА: aHCV — «+», ИБ — «+» от 23.11.16.
На ЭКГ ритм синусовый правильный, ЧСС 78 уд/мин. По данным ЭЭГ, на фоне умеренных диффузных изменений — дисфункция неспецифических структур головного мозга. Пароксизмальной активности и очаговой патологии не выявлено. УЗИ органов брюшной полости и почек выявило признаки диффузных неспецифических изменений печени, поджелудочной железы и кисты левой почки.
По заключению логопеда, у пациента присутствуют амнестико-семантическая афазия, афферентная моторная афазия, смешанная агнозия, дискалькулия, компонент дизартрии, дефект средней степени выраженности.
Нейровизуализация: при МСКТ на момент исследования свежих зон ишемии и кровоизлияний не выявлено. При МРТ головного мозга — картина подострой ишемии в левой теменной доле головного мозга, признаки центрального понтинного миелинолиза. Энцефалопатия. Признаки внутричерепной гипертензии. При наличии клинических и лабораторных данных может соответствовать ПМЛ. На рис. 3 
Рис. 3. МРТ головного мозга пациента Р., 52 года. а, б — режим DVI; в, г — режим Flair. 
Рис. 3. МРТ головного мозга пациента Р., 52 года. (окончание) д, е — режим Т2; ж, з — режим Т1. последовательно расположены томограммы в режимах DVI, Flair, Т2- и Т1-взвешенное изображение.
ПЦР-исследование ЧСЖ на JC-вирус положительное.
Диагноз: ИБ+ № 131988 от 23.11.16. Очаговое поражение головного мозга (ПМЛ).
Было проведено симптоматическое лечение: 25% раствор магнезии сульфата 10,0 мл + 0,9% раствор натрия хлорида — 200,0 мл в/в капельно; гепарин 5000 ЕД 3 раза в день подкожно; рекогнан (цитиколин) 1000 мг в/в; кортексин (полипептиды коры головного мозга скота) 10 мг в/м; бисопролол 5 мг утром; эналаприл 5 мг 2 раза в день; аторвастатин 20 мг вечером; аспирин 125 мг вечером; омез (омепразол) 20 мг 2 раза в день; диакарб (ацетазоламид) 500 мг. С целью профилактики гиподинамических и гипостатических нарушений, расширения двигательного режима назначен комплекс лечебной физкультуры.
На фоне проводимой терапии состояние с положительной динамикой. Стабилизированы показатели АД, скорректирована антигипертензивная терапия. Очаговый неврологический дефицит регрессировал частично. Сознание ясное. Речевые нарушения (амнестико-семантическая афазия, афферентная моторная афазия, смешанная агнозия, дискалькулия, компонент дизартрии) сохраняется, выраженность незначительно уменьшилась. Мимика симметрична, парезов конечностей нет.
Пациент имел типичный сосудистый анамнез, что, вероятнее всего, и затруднило постановку правильного диагноза. Положительный эффект от сосудистой терапии носил кратковременный характер, но в то же время позволил стабилизировать состояние перед переводом в специализированное лечебное учреждение.
Обсуждение проведенной терапии
ПМЛ является достаточно частым заболеванием для пациентов со сниженным иммунным статусом. Диагноз, как правило, ставится на основании типичной клинической картины, данных МРТ и положительного исследования ЦСЖ на JC-вирус методом ПЦР. Лечение до конца не разработано и носит симптоматический характер.
При энцефалопатии любого генеза происходит поражение нейроваскулярной единицы с развитием оксидантного стресса, для борьбы с которым применяли этилметилгидроксипиридина сукцинат. Этот препарат является антиоксидантом, оказывающим антигипоксическое, мембранопротективное, ноотропное, противосудорожное и анксиолитическое действие [21]. Этилметилгидроксипиридина сукцинаты разрешены для широкого медицинского применения для лечения ОНМК, энцефалопатии различного генеза (гипертоническая, атеросклеротическая, травматическая и т. д.), невротических и неврозоподобных расстройств с проявлением тревоги, для купирования абстинентного синдрома при алкоголизме, для лечения острой интоксикации нейролептиками и ряда других заболеваний. Производные янтарной кислоты обладают выраженным стресспротективным действием, которое проявляется в нормализации постстрессового поведения, соматовегетативных нарушений, восстановлении циклов сон—бодрствование, нарушенных процессов обучения и памяти, снижении дистрофических изменений в различных структурах головного мозга. Препараты включены в Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. Существенным преимуществом сукцинатов является то, что они имеют незначительные побочные эффекты и низкую токсичность. У пациентов с минимально выраженными проявлениями цереброваскулярной патологии в качестве превентивной терапии рекомендованы курсы препарата в дозе 100 мг в/м в течение 2 нед, схему можно повторять 1 раз в 6 мес. Следует особо отметить тот факт, что эти дозы не оказывают влияния на системную гемодинамику, не требуют коррекции антигипертензивных препаратов, совместимы практически со всеми лекарственными средствами.
Кортексин (полипептиды коры головного мозга скота) — препарат с доказанной эффективностью на клиническом, биологическом, клеточном, генетическом и молекулярном уровнях [22]. Он воздействует на все этапы патологической цепи молекулярных событий, приводящих к гибели нейронов. Центральным звеном патологических процессов, протекающих в головном мозге на фоне гипоксии, является уменьшение содержания АТФ в нейронах мозга. Снижение синтеза увеличения расхода АТФ доказано сразу после стимуляции глутаматных рецепторов токсическими концентрациями глутамата. Известно, что снижение концентрации АТФ в нейронах во время гиперстимуляции глутаматных рецепторов может нарушить систему внутри- и межклеточной сигнализации в нейронах мозга, в частности ионный гомеостаз, активность ферментов гликолиза и окислительного фосфорилирования, захват Са 2+ митохондриями и синтез белков. Эти процессы могут лежать в основе гибели нейронов после гипоксии и токсического действия избыточно присутствующего в синаптической щели глутамата. Кортексин способен восстанавливать содержание АТФ после действия токсических концентраций глутамата в молодых и старых нейронах. Пептиды препарата оказывают прямое и опосредованное нейротрофическое воздействие на клетки, стимулируя рост нейритов или снижая гибель нейронов, культивируемых в среде, лишенной ростовых факторов. Основные механизмы этого влияния, вероятно, базируются на изменении экспрессии генов, регулирующих синтез собственных нейротрофических факторов, таких как мозговой нейротрофический фактор (BDNF) и фактор роста нервов (NGF). Препарат обладает множественными эффектами, в том числе осуществляет каскадную регуляцию апоптоза, экспрессию нейротрофических факторов, активацию энергетического обеспечения нервной клетки и митохондриального потенциала, улучшает функционирование рецепторов глутамата и регулирует концентрацию Са в клетке. Через систему противовоспалительных цитокинов кортексин улучшает нейротрофическое обеспечение нервного волокна и уменьшает аутоиммунную агрессию, способствуя восстановлению и росту аксонов. Предполагается, что положительный эффект кортексина объясняется не только действием полипептидных составляющих, но и нейрохимической активностью макро- и микроэлементов, а также витаминов (А, Е, В1 и РР) [22]. В отличие от многих препаратов ноотропного действия, кортексин оказывает стимулирующий эффект на психические функции, а в ряде случаев корригирует аномальную биоэлектрическую активность мозга (подтверждено психологическими тестами и ЭЭГ). Препарат отличают также практически полное отсутствие побочных реакций и исключительно благоприятная переносимость пациентами любого возраста [22]. В 2009 г. The Open Neuropsychopharmacology Journal опубликовал исследование о применении препарата кортексин и его влиянии на когнитивные функции и поведенческие реакции (в условиях эксперимента) [23]. Недавно появились новые данные об опосредованном иммуностимулирующем действии кортексина [24]. Сбалансированность пептидов препарата, многоплановость тонких механизмов действия объясняют не только терапевтическую эффективность, но и отсутствие побочного действия препарата. Курс лечения составляет от 10 до 20 дней.
Однако при наличии у пациентов выраженной неврологической симптоматики (острые инсультоподобные эпизоды с общемозговой и очаговой симптоматикой, когнитивные нарушения, эпизоды головокружения или внезапного падения и т. д.) из-за использования на этом этапе синтезированных химически, чужеродных лекарственных средств рекомендуется добавление в схему терапии других препаратов. В то же время естественные метаболиты биохимических процессов в организме позволяют уже на ранних стадиях заболевания уменьшить прогрессирование процесса и предотвратить дальнейшую дегенерацию нейрона. Приоритетно назначение препаратов, влияющих на фосфолипиды и продукты их метаболизма — поскольку фосфолипиды являются основным структурным компонентом всех клеточных мембран, то от них напрямую зависят многочисленные функции клетки. Кроме фосфолипидов и холестерина в мембрану также встроены различные белки, которые являются рецепторами для гормонов, ферментов, биологически активных веществ. Нормальное функционирование белков, в том числе лекарственных препаратов пептидной природы, напрямую зависит от окружающих их фосфолипидов. С этой точки зрения несомненный интерес представляют данные исследований по использованию цитиколина. Рекогнан (цитиколин) — лекарственное средство, хорошо изученное и широко применяющееся при разных формах цереброваскулярной патологии в странах Западной Европы, США и Японии в течение последних 30 лет [25]. Цитиколин — естественный метаболит биохимических процессов в организме, т. е. он не является чужеродным химическим соединением, ксенобиотиком, как большинство лекарственных средств. В его состав входят цитидин и холин, связанные дифосфатным мостиком, и он является необходимым промежуточным соединением в синтезе фосфатидилхолина, основного мозгового фосфолипида, в пути синтеза фосфолипидов (путь Кеннеди). Цитиколин уменьшает потерю фосфатидилхолина, входящего в состав клеточной мембраны, участвует в синтезе нейромедиатора ацетилхолина, стимулирует активность тирозингидроксилазы и секрецию дофамина. В экспериментах цитиколин снижал нейронную дегенерацию в гиппокампе крыс, вызванную инъекцией бета-амилоидного белка [26]. Бета-амилоид является нормальным белком организма. Степень когнитивных расстройств прямо пропорциональна его накоплению. Холин в сочетании с цитидином стимулирует секрецию нормального нейротрофного амилоидного белка-предшественника мозговыми клетками крыс. Цитиколин способен снижать отложение бета-амилоида в головном мозге, что клинически проявляется в улучшении интегральных показателей когнитивных функций. Кроме воздействия на бета-амилоид, нейропротективное действие цитиколина, вероятно, обусловлено перераспределением основного транспортера глутамата EAAT2 в микродомены липидных рафтов, которое приводит к повышению усвоения глутамата. С учетом этих данных было проведено множество клинических исследований оценки эффективности цитиколина в лечении когнитивных расстройств, связанных со старением головного мозга, цереброваскулярными заболеваниями и деменцией [27]. В европейских клинических исследованиях установлено, что введение препарата в разных дозах при разной продолжительности лечения более существенно улучшало неврологические функции, способствовало раннему восстановлению двигательной и когнитивных функций [28]. В терапии пациентов с ПМЛ цитиколин играет еще одну немаловажную роль: он оказывает иммуномодулирующее действие, которое основывается на снижении плазменных уровней гистамина, при одновременном повышении ФНО-α [29]. Курс лечения длительный (до 6—12 мес).
Заключение
ПМЛ — заболевание, которое встречается у пациентов с различной патологией, включая нейроинфекции, ревматоидный артрит, при использовании некоторых лекарственных препаратов, поэтому врачу-клиницисту крайне важно знать диагностические критерии этой нозологии, уметь правильно поставить диагноз, как можно раньше начать симптоматическую терапию. Это позволит улучшить состояние пациента с учетом того, что эффективного лечения ПМЛ до сих пор не существует. До настоящего момента широко используются противовирусные препараты, цитостатики, антагонисты серотониновых рецепторов, плазмаферез. Однако следует заметить, что все вышеописанные методы возможны лишь после установления причин ПМЛ, в то время как пациент нуждается в экстренной помощи. Поэтому целесообразно применять схемы патогенетической терапии с использованием препаратов, обладающих плейотропными эффектами.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1 Письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения от 7 февраля 2014 г. № 02И-110/14 «О новых данных по безопасности лекарственного препарата Бенлиста». [The letter of the Federal service for supervision in the sphere of health № 02И-110/14 dated February, 07 2014»About new data about safety of drug Benlysta». (in Russ.)]. http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/70485650/#ixzz3OWJlGxDT
2 Инструкция по медицинскому применению препарата диакарб.