Что такое порфирия кожи
Что такое порфирия кожи
Поздняя кожная порфирия — наиболее распространенный тип порфирии. Клиническая картина ограничивается кожными проявлениями (буллезный фотодерматоз). Неврологические расстройства и другие нарушения отсутствуют.
Заболевание обычно манифестирует в среднем и пожилом возрасте (с этим связан термин — «поздняя»). Обычно удается выявить предшествующий или отягощающий фактор: избыток железа в организме, злоупотребление алкоголем, лечение эстрогенами, вирусный гепатит С, ВИЧ-инфекция. Выделяют три формы заболевания: семейную, спорадическую и приобретенную.
Молекулярные основы и патогенез поздней кожной порфирии
Наиболее изучены молекулярные основы семейной поздней кожной порфирии, которая встречается в 25-50% случаев. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Активность уропорфириногендекарбоксилазы у гетерозигот составляет 50% от нормы, у гомозигот — 3-27%. Фермент кодируется одноименным геном, расположенным на 1-й хромосоме. Характерно снижение активности уропорфириногендекарбоксилазы в печени и других органах и тканях.
Молекулярные основы спорадической поздней кожной порфирии, при которой снижение активности уропорфириногендекарбоксилазы определяется только в печени, в настоящее время недостаточно ясны. Данная форма является приобретенной и не передается по наследству. При молекулярно-генетических исследованиях мутаций гена уропорфириногендекарбоксилазы и его промотора не выявляется.
Кожные проявления обусловлены повышенной концентрацией порфиринов в плазме и коже больных и обусловлены свойством порфиринов создавать эффект флюоресценции при поглощении световых волн диапазона от 400 до 410 нм, одновременно запуская цепь патологических событий, ведущих к гибели клеток кожи.
Клинический дебют заболевания у гетерозигот с дефектом гена уропорфириногендекарбоксилазы или при спорадической форме почти всегда связан с каким-либо фактором, оказывающим повреждающее действие на печеночную ткань.
Избыток железа в организме. Появление симптомов поздней кожной порфирии во многих случаях связано с гемосидерозом печени. В гепатоцитах определяется избыточное количество депозитов железа. Абсорбция железа из кишечника повышена. Появление симптомов порфирии объясняется действием железа на активность уропорфириногендекарбоксилазы. Снижение концентрации железа после повторных флебэктомий или на фоне лечения дефероксамином приводит к ремиссии заболевания.
Схема биосинтеза гема
АЛК — 5-аминолевулиновая кислота, ПБГ — порфобилиноген, УПГ — уропорфириноген, КПГ — копропорфириноген, ППГ — протопорфириноген
Алкоголь может провоцировать возникновение заболевания и усугублять его течение. Избыточное потребление алкоголя отмечается у 25-100% больных поздней кожной порфирией. В то же время индуцированные алкоголем заболевания печени редко осложняются порфирией (примерно в 2% случаев). Ассоциация клинических проявлений порфирии и алкоголизма — результат гепатотоксического действия этанола.
Эстрогены. Симптомы порфирии могут появляться у женщин: а) принимающих эстрогены в составе контрацептивов; б) получающих гормональную терапию в постменопаузальном периоде. Редко заболевание проявляется в период беременности.
Каким образом гормоны оказывают влияние на печеночную ткань и способствуют возникновению заболевания, в настоящее время неясно.
Гепатит С. Установлена связь поздней кожной порфирии (семейной и спорадической) с вирусным гепатитом С. У большинства больных симптомы порфирии отсутствуют, однако в некоторых регионах земного шара эта ассоциация достигает 80%. Механизмы, ведущие к возникновению порфирии у этих пациентов, неизвестны.
Хроническая почечная недостатогность. Поздняя кожная порфирия может возникать у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе. Возникновение заболевания в этом случае объясняется двумя основными причинами: 1) избытком железа в организме; 2) плохим выведением циркулирующих в плазме уропорфиринов, которые связаны с белками плазмы.
Клиническая картина поздней кожной порфирии
Изменения кожи — основной клинический признак поздней кожной порфирии. Кожа поражается в основном на открытых участках тела (лицо, кисти, голени, стопы). Обычно попадание солнечного света на пораженные участки тела не сопровождается неприятными ощущениями. Жалобы связаны с травматизацией кожи в функционально активных областях кистей и других участков рук, что обусловлено множественными везикулами и буллами с последующей атрофией с зонами гипер- и гипопигментации.
Обычно имеется гипертрихоз лица, особенно заметный у женщин. Возможна гиперпигментация кожи лица, алопеция. Иногда имеются признаки заболевания печени, ассоциирующегося с порфирией, но корреляция между ними отсутствует.
При гомозиготных формах поражение кожи выявляется в возрасте до 5 лет. В таких случаях возможны гепато- и спленомегалия, характерное окрашивание зубов.
Данные лабораторных исследований при поздней кожной порфирии
Выявляется повышенная экскреция порфиринов с мочой. Суточная экскреция уропорфирина составляет около 3000 мкг (в норме — менее 50 мкг). Клинические признаки обычно появляются при экскреции более 1000 мкг уропорфирина в сутки.
Концентрация сывороточного железа и насыщение трансферринов часто повышены. В биоптате печени в большинстве случаев определяются гемосидероз, перипортальное воспаление, фокальные некрозы, жировая дистрофия и фиброз.
Профилактика и лечение поздней кожной порфирии
Следует исключить прием эстрогенов и алкоголя. Полное воздержание от алкоголя может вызывать ремиссию порфирии, ассоциированной с алкогольными заболеваниями печени. Описаны ремиссии заболевания, развившегося на фоне вирусного гепатита С, после лечения интерфероном-а.
Отчетливый терапевтический эффект достигается после уменьшения запасов железа в организме. Для этой цели используется флеботомия (кровопускание). Клинические и биохимические ремиссии удается получить практически у всех пациентов. При отсутствии противопоказаний кровопускание в объеме 500 мл проводится каждые две недели. Клиническая ремиссия обычно достигается при общем объеме кровопусканий около трех литров.
Оптимальным является достижение легкого дефицита железа, когда MCV незначительно снижен, показатель сатурации транс-ферринов плазмы нормальный, а уровень ферритина в пределах 20 мкг/л. Ремиссии длятся годами, а при исключении провоцирующих факторов рецидив вообще не возникает.
Для лечения поздней кожной порфирии может использоваться также делагил (хлорохин). Действие препарата основано на способности образовывать с уропорфирином водорастворимые комплексы, которые выделяются с мочой. Доза делагила составляет 0,5-1,0 г/сут. В связи с гепатотоксичностью и меньшей эффективностью делагил показан пациентам, у которых невозможно проведение кровопусканий.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Порфирия ( Порфириновая болезнь )
Порфирии ‒ большая группа наследственных заболеваний, характеризующихся нарушением биосинтеза гема и накоплением его токсичных метаболитов. Клинические проявления крайне разнообразны – от светочувствительности и кожных высыпаний до болей в животе, полного паралича и острых психозов. Диагностика осуществляется с помощью молекулярно-генетических тестов, специальных лабораторных методов определения порфиринов и их предшественников в моче и кале, оценки активности ферментов в крови. Лечение заключается в мероприятиях, направленных на снижение образования токсических метаболитов, их выведение из крови, проведении симптоматической терапии и хирургических вмешательств.
МКБ-10
Общие сведения
Причины порфирий
В подавляющем большинстве случаев причиной порфирий выступают генетические мутации, обусловливающие неполноценность активности того или иного фермента, участвующего в биосинтезе гема. Исключением является поздняя кожная порфирия (спорадическая форма), которая развивается вследствие заболеваний печени (алкогольный гепатит, вирусный гепатит С) или длительной интоксикации тяжелыми металлами. Наследование порфирий происходит по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу. Синтезирование гема протекает в 8 последовательных этапов, за каждый отвечает свой фермент, кодируемый определенным геном. Для каждой формы порфирии существует специфичный ферментативный дефект.
Гем представляет собой комплексное соединение порфиринов с двухвалентным железом. Наибольшее количество гема образуется в печени и костном мозге. В печени гем входит в состав белков, участвующих в клеточном дыхании, расщеплении токсичных свободных радикалов и обезвреживании различных ксенобиотиков. В костном мозге гем используется для образования гемоглобина. Результатом сниженной активности ферментов является торможение синтеза гема на определенном уровне, что ведет к накоплению его токсичных промежуточных метаболитов.
Помимо генетической мутации, для развития острых порфирий необходимо воздействие провоцирующих факторов, стимулирующих выработку порфиринов. Такими факторами являются голодание, длительная инсоляция, стрессы, алкоголь, инфекции, интоксикация тяжелыми металлами (ртуть, свинец), лекарственные средства, подвергающиеся метаболизму системой цитохрома P-450 (нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики, антиконвульсанты, оральные контрацептивы, седативные средства). Особую роль играют колебания женских половых гормонов во время менструаций или беременности. У женщин месячные являются наиболее частым провоцирующим фактором, а беременность ассоциируется с тяжелым течением заболевания.
Патогенез
В результате неполноценности ферментов, участвующих в образовании гема, и действия провоцирующих факторов происходит увеличение концентрации его токсичных продуктов обмена. Для хронических порфирий характерно накопление протопорфирина, копропорфирина и упопорфирина. При острых формах возрастает количество порфобилиногена и дельта-аминолевулиновой кислоты (ДАЛК).
Порфирины накапливаются в коже и под действием ультрафиолетового излучения (солнечного света) запускают процесс перекисного окисления липидов, вызывая деструкцию и гибель клеток кожи. Копропорфирин и протопорфирин усиливают пигментацию кожи и ускоряют рост волос (гипертрихоз). Плохо растворимый в воде протопорфирин откладывается в клетках печени, закупоривает портальные тракты и желчные протоки. Отложение уропорфирина в эритроцитах приводит к их ускоренному разрушению в селезенке (гемолиз). Предшественники порфиринов (ДАЛК и порфобилиноген), накапливаясь в нервной ткани, вызывают демиелинизацию и аксональную дегенерацию нервных волокон.
Классификация
В основу разных классификаций порфирий положены различные критерии: клиническая симптоматика, локализация нарушения метаболизма порфиринов или тканевая тропность. Наиболее целесообразно выделять следующие виды порфирий:
Симптомы порфирий
При острых порфириях развиваются сильные боли в животе, задержка стула, учащение сердцебиения, повышение артериального давления, изменение цвета мочи (от розового до красно-бурого). Тяжесть состояния пациента в основном обусловлена неврологическими симптомами – болью по всему телу, снижением чувствительности, прогрессирующей мышечной слабостью, иногда достигающей полного паралича, судорожными припадками, различными психическими расстройствами (тревожность, психомоторное возбуждение, бред, галлюцинации).
При поздней кожной форме возникает гиперпигментация участков кожи, подвергающихся постоянному воздействию солнечного света (лицо, шея, ушные раковины, верхняя часть груди, кисти рук). Кожа приобретает землистый или бронзовый оттенок. Также характерны гипертрихоз лобно-височной области лица, фотосенсибилизация, проявляющаяся повышенной ранимостью кожи и образованием пузырей с жидкостным содержимым. После вскрытия пузырей формируются эрозии. На местах разрешения эрозий образуются атрофические рубцы.
При эритропоэтических порфириях наблюдаются более выраженные признаки светочувствительности, чем при ПКП (ранимость, пузыри, эрозии). При длительном нахождении на свету появляется покраснение и сильное жжение кожи. Обширные эрозии оставляют после себя грубые рубцы на лице, что приводит к обезображиванию внешнего вида больного. В результате множественных рубцов на коже кистей рук развиваются контрактуры суставов, что значительно затрудняет их движения. Моча становится красной или розовой, а зубы окрашиваются в красно-коричневый цвет (эритродонтия). Из-за увеличенной селезенки могут появиться тяжесть или ноющие боли в левом подреберье. Специфический признак ЭПП – утолщение, огрубение и уплотнение кожи вокруг рта и глаз, на крыльях и спинке носа, на тыльных поверхностях кистей.
Осложнения
Нарушения порфиринового обмена ухудшают течение сердечно-сосудистых заболеваний, неблагоприятно влияют на углеводный метаболизм и повышают риск развития сахарного диабета 2 типа. Острые формы порфирий вследствие выраженной полинейропатии осложняются параличом дыхательной мускулатуры, аспирационной пневмонией, отеком головного мозга, тромбоэмболиями, рабдомиолизом. Постоянные эрозии кожных покровов могут привести к бактериальным инфекциям. При ЭПП из-за отложения нерастворимого в воде протопорфирина может развиться цирроз печени и печеночная недостаточность.
Диагностика
При подозрении на порфирию пациента направляют к врачу-гематологу. При постановке диагноза учитывается наличие заболевания у близких родственников, возраст больного, обстоятельства возникновения симптомов (инсоляция, прием лекарств или алкоголя, голодание, инфекции, менструации, беременность). Лабораторная диагностика порфирий следующая:
Эритропоэтические порфирии дифференцируют с дерматологическими заболеваниями (буллезным пемфигоидом, вульгарной пузырчаткой), с гематологическими патологиями, протекающими со спленомегалией (лейкозами, лимфомами, аутоиммунными гемолитическими анемиями) с болезнями почек. ПКП дифференцируют с заболеваниями печени, гемохроматозом, надпочечниковой недостаточностью. Острые порфирии следует дифференцировать с хирургическими заболеваниями, сопровождающимися сильной болью в животе, неврологическими и психиатрическими патологиями.
Лечение порфирий
Пациентов с острыми и эритропоэтическими порфириями необходимо госпитализировать отделение гематологии. Лечение ПКП возможно как в стационаре, так и в амбулаторных условиях. На сегодняшний день не существует эффективных методов, полностью ликвидирующих нарушения обмена порфиринов. Основной упор делается на патогенетическую и симптоматическую терапию, а также на устранение провоцирующих факторов. Способы лечения зависят от вида порфирий:
Прогноз и профилактика
Поздняя кожная порфирия – хроническое заболевание, характеризующееся повышенным образованием порфиринов и их накоплением в коже. При данной форме поражаются кожные покровы, подвергающиеся воздействию солнечного света (фотосенсибилизации). Патология проявляется гиперпигментацией участков кожи, повышенной ранимостью, гипертрихозом, образованием пузырей, эрозий и язв. Диагноз ставится на основании клинической картины, анамнеза, высокого содержания порфиринов в плазме, моче и кале. В качестве лечения проводятся сеансы плазмафереза и кровопусканий, назначаются аминохинолиновые и комплексообразующие препараты, солнцезащитные средства.
МКБ-10
Общие сведения
Поздняя кожная порфирия (ПКП, урокопропорфирия, хроническая печеночная порфирия) относится к группе заболеваний с нарушением порфиринового метаболизма (порфирий) и является самой распространенной из них. Средняя частота встречаемости урокопропорфирии составляет 1:10000 человек, а в странах Западной Европы и Южной Африки ‒ 1:1000 и 1:800 человек соответственно. Манифестация ПКП наступает в возрасте 40-50 лет. Болеют преимущественно мужчины, на долю которых приходится 90-93% всех клинических случаев. Данная патология характеризуется хроническим течением с рецидивами в весенне-летний период, что связано с увеличением длины дня и солнечной активности.
Причины ПКП
В основе развития заболевания лежит недостаточная активность уропорфириноген-декарбоксилазы, что ведет к накоплению порфиринов, в больших концентрациях оказывающих токсическое действие. Порфирины ‒ органические тетрапиррольные соединения, которые синтезируются главным образом в печени и костном мозге и необходимы для образования гемоглобина, миоглобина, каталаз, пероксидаз, цитохрома Р-450 и витамина В12. Сниженная функция уропорфириноген-декарбоксилазы приводит к торможению синтеза порфиринов на уровне уропорфирина и копропорфирина.
Это может произойти вследствие двух механизмов. Первый – мутация гена А1В18, кодирующего фермент, второй – действие различных факторов, оказывающих ингибирующее действие на фермент. К таким факторам относятся гепатит С, алкоголизм, хроническая интоксикация тяжелыми металлами (мышьяк, свинец, ртуть), прием пероральных контрацептивов, длительный контакт с нефтепродуктами. Наиболее частая причина ПКП у мужчин – алкоголизм и гепатит С, у женщин – гормональные контрацептивы. Более редкими причинами являются ВИЧ-инфекция, саркоидоз, злокачественная опухоль печени и терминальная стадия хронической почечной недостаточности. Наличие наследственной и приобретенной форм – главная отличительная особенность ПКП от других нарушений порфиринового обмена, которые являются только наследственными патологиями.
Патогенез
В результате сниженной функции уропорфириноген-декарбоксилазы увеличивается концентрация копропорфирина и уропорфирина. Данные вещества, накапливаясь в кожных покровах, под действием длинноволнового спектра солнечных лучей индуцируют образование свободных радикалов, что запускает процессы перекисного окисления липидов и высвобождение протеолитических ферментов из тучных клеток. Это приводит к клеточному повреждению базальной мембраны эпидермиса и сосудов дермы, что обусловливает отслойку наружного слоя кожи и появление симптомов фотосенсибилизации (легкая ранимость, пузыри, эрозии, язвы).
Отложение порфиринов в коже, а также стимуляция образования меланина меланоцитами способствует усилению пигментации. Гиперпигментация и фототоксические реакции также связаны с высоким содержанием железа в крови. Нарушение метаболизма железа является частой сопутствующей патологией ПКП, так как развивается вследствие хронических заболеваний печени. Механизм ускоренного роста волос на лице (гипертрихоза) до сих пор неизвестен. Поражение нервной системы ограничивается дисфункцией ее вегетативного отдела и нейротрофическими нарушениями. При гистопатологическом исследовании кожи больных ПКП обнаруживается ее субэпидермальная отслойка, разрыхление рогового слоя эпидермиса, отделение эпидермиса от соединительнотканной части, характерная фестончатость сосочков дермы и утолщение эндотелия поверхностных кожных сосудов.
Классификация
В зависимости от преобладания тех или иных клинических проявлений различают кожную, кожно-нервную, кожно-висцеральную и смешанную формы. По степени выраженности симптомов разделяют манифестную и латентную ПКП. По этиологическому фактору выделяют следующие виды урокопропорфирии:
Симптомы ПКП
Основной орган поражения – кожа. Наиболее типичными проявлениями манифестной формы считаются гиперпигментация, образование пузырей, гипертрихоз. Усиление пигментации наблюдается на участках кожи, систематически подвергающихся инсоляции (лицо, уши, шея, верхняя часть груди, кисти рук). Кожные покровы приобретают различные оттенки – от землисто-серого до бронзового. Интенсивность пигментации более выражена у брюнетов. В начале заболевания изменение цвета кожи носит временный характер, исчезающий в зимний период. По мере прогрессирования ПКП гиперпигментация становится постоянной. У некоторых пациентов долгое время это может быть единственным симптомом.
К признакам фоточувствительности относится повышенная ранимость кожи. Отслойка эпидермиса происходит даже при незначительных механических воздействиях. На коже образуются плотные пузыри размером до 1 см с жидкостным содержимым, которое может иметь серозный, гнойный или геморрагический характер. Через некоторое время пузыри вскрываются, оставляя после себя болезненные эрозии. После заживления эрозий формируются рубцы.
Для латентной ПКП характерны гипертрихоз височно-скуловой области лица, утолщение кожи на задней поверхности шеи с глубокими ромбовидными складками. Больные выглядят старше своих лет из-за появления или усиления морщин на лице. Вегетативно-трофические нарушения включают повышенную потливость, головные боли, нарушения сна, диарею или запор, учащение сердцебиения, усиление сосудистого рисунка на коже верхней части груди за счет пареза поверхностных капилляров (симптом «зарева» или «лимонной кожи»), деформацию ногтей, атрофию мышц кистей рук, предплечий, плечевого пояса.
Существуют атипичные варианты кожной порфирии. Язвенно-некротическая форма развивается у людей с ослабленным иммунитетом (сахарный диабет, ВИЧ-инфекция). При данном виде ПКП возникают глубокие язвенные дефекты кожи и гнойно-некротический распад мягких тканей. Инфильтративно-бляшечная, склеродермоподобная и витилигинозная формы имитируют изменения кожи при дискоидной красной волчанке (чешуйчатая эритема на лице в виде бабочки), диффузной склеродермии (уплотнение, кальциноз кожи) и витилиго (депигментированные пятна), что становится причиной частых диагностических ошибок.
Кожная порфирия у женщин имеет некоторые особенности течения: более раннее начало заболевания (около 30 лет), ограниченная пигментация на лице (хлоазмы), выраженный гипертрихоз, поражение нетипичных участков кожи – спина, бедра, подошвенная поверхность стоп. Среди женщин чаще, чем среди мужчин, встречаются витилигинозная, склеродермоподобная и инфильтративно-бляшечная формы ПКП.
Осложнения
Поздняя кожная порфирия ухудшает течение сердечно-сосудистых заболеваний, увеличивает риск развития сахарного диабета. Постоянные эрозии и язвенные дефекты кожных покровов часто осложняются бактериальной инфекцией. В редких случаях при язвенно-некротической форме развивается синдром системной воспалительной реакции и сепсис. Основную опасность для жизни представляют заболевания, которые вызывают ПКП: вирусный гепатит С и алкогольный гепатит, которые могут привести к циррозу и печеночной недостаточности, онкологические заболевания, хроническая почечная недостаточность, ВИЧ-инфекция.
Диагностика
Кожную порфирию следует дифференцировать с другими видами порфирий, протекающими с поражением кожных покровов (наследственная копропорфирия, врожденная эритропоэтическая и вариегатная порфирии). Также ПКП дифференцируют с дерматологическими (фотодерматозы, вульгарная пузырчатка, герпетиформный дерматит Дюринга), ревматологическими заболеваниями (дискоидная красная волчанка, диффузная склеродермия), гемохроматозом, надпочечниковой недостаточностью.
Лечение ПКП
Особое внимание при лечении ПКП уделяется устранению факторов и патологий, которые привели к развитию заболевания. Это подразумевает полный отказ от алкоголя, прекращение приема оральных контрацептивов, лечение гепатита С, проведение антиретровирусной терапии, химиотерапии и хирургического удаления злокачественной опухоли печени.
Патогенетическое лечение ПКП включает в себя несколько мероприятий. С целью удаления избытка порфиринов и железа из крови проводятся сеансы флеботомий (кровопусканий) и плазмафереза. В дополнение к этим процедурам, а также при противопоказаниях к ним используют лекарственные средства, связывающие и выводящие порфирины и железо. К ним относятся синтетические противомалярийные препараты из группы аминохинолинов (хлорохин, гидроксихлорохин) и комплексообразующие соединения (дефероксамин, Д-пеницилламин). При применении аминохинолинов очень важно начинать их прием с малых доз. Это связано с тем, что обычные дозы в начале лечения вызывают специфическую токсическую реакцию (порфириновый криз), характеризующуюся усиленным синтезом порфиринов и резким ухудшением состояния пациента (повышение температуры тела, тошнота, рвота, боли в животе). Для уменьшения абсорбции порфиринов в желудочно-кишечном тракте назначаются энтеросорбенты (активированный уголь).
Для защиты кожных покровов от солнечного света рекомендуется ношение максимально закрытой одежды, использование солнцезащитных кремов и мазей, содержащих парсол- 1789 или мексомил ‒ вещества, не пропускающие ультрафиолетовые лучи длинноволнового спектра. Обязательна постоянная обработка эрозивных поверхностей кожи антисептическими растворами во избежание инфекционных осложнений.
Прогноз и профилактика
Среди всех патологий с нарушением обмена порфиринов кожная порфирия является наиболее благоприятной в плане течения и прогноза. Серьезные осложнения возникают редко, их причиной в основном являются заболевания или патологии, которые приводят к развитию ПКП. Профилактика заключается в избегании факторов, способствующих возникновению кожной порфирии (употребление алкоголя, прием оральных контрацептивов, длительное пребывание на солнце, контакт с тяжелыми металлами, нефтепродуктами). Людям, у кого в семье есть больной наследственной формой ПКП, показано определение активности уропорфириноген-декарбоксилазы и проведение молекулярно-генетической диагностики.