Что уничтожает раковые клетки в организме человека
Убийцы рака. Часть 2
Убийцы рака – продукты, систематическое употребление которых снижает риск возникновения раковых опухолей, что доказано современными исследованиями. Продолжим серию статей рассказом о зеленом чае, малине и немного поговорим о ликопине.
Зеленый чай
L-теанин— это водорастворимая аминокислота, содержащаяся в зеленом чае и в грибах. Очищенная аминокислота используется как пищевая биодобавка. Она употребляется для оказания антиоксидантного и релаксирующего (успокаивающего) действия. Несколько исследований на животных и в лабораторных условиях показали, что L-теанин обладает противоопухолевыми свойствами. В одном исследовании обнаружено, что L-теанин блокирует рост опухоли легочной ткани. Также эта аминокислота отчетливо снижает токсичность воздействия препаратов химиотерапии. За это по праву, подтвержденному научными исследованиями, зеленый чай попадает в наш список «Убийцы рака».
Малина
Исследования на животных моделях показали его способность потенцировать противоопухолевый эффект химиопрепаратов в раковых клетках печени, защищая нормальные клетки печени.
Результаты систематического обзора свидетельствуют о том, что кверцетин, полученный при обычном питании не может снизить риск рака яичников. Также не достаточно данных для определения противоопухолевой активности кверцетина у женщин с раком молочной железы.
Ликопин
Натуральный пигмент, синтезируемый растениями и микроорганизмами, ликопин применяют в первую очередь как антиоксидант, а также для профилактики и лечения рака, болезней сердца и дегенерации желтого пятна (макулы). Находится в помидорах, всех томатных продуктах, арбузе, гуаве, плодах шиповника и розового грейпфрута.
Небольшие клинические исследования показывают возможную пользу при астме, доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и рака, но оптимальная дозировка не была установлена.
Эпидемиологические исследования показывают обратную зависимость между потреблением ликопина и риском развития рака легких, желудка, предстательной железы, рака молочной железы. А вот связь между потреблением ликопина и риском рака эндометрия не выявлена.
Недавние исследования не нашли никакой связи между уровнем сывороточного ликопина и риском развития рака предстательной железы.
Диета против рака: какие продукты полезны для профилактики онкологических заболеваний
Наверное, потому, что эффективность этих диет не имеет достаточного количества научных доказательств. Рекомендуемые для той или иной диеты продукты питания, безусловно, полезны. В той или иной степени они действительно снижают риск развития онкологических патологий. Но их употребление не дает 100% гарантии того, что в какой-то момент в организме человека не возникнет раковая опухоль.
Проблема в том, что канцерогенез (зарождение и развитие раковой опухоли) – это сложный и многоэтапный процесс. Специалисты считают, что в организме человека он протекает практически непрерывно. Под воздействием внешних и внутренних факторов, программа ДНК клеток постоянно претерпевает изменения. При стечении неблагоприятных условий, в том числе, связанных с питанием, защита ДНК может «поломаться» – иммунная система дает сбой и клетки начинают бесконтрольно делиться, образуя злокачественные новообразования. Но, до тех пор, пока организм в состоянии обнаруживать и обезвреживать возникающие мутации клеток, канцерогенез находится под контролем. Укреплять ее защитный механизм можно по-разному, в том числе и с помощью диеты для профилактики рака.
Диета и продукты против рака
В современном мире понятие «диета» искажено до крайностей. Большая часть людей воспринимает его неправильно. По их мнению, диета сводится к тому, что нельзя кушать одни продукты питания, и нужно через силу заставлять себя употреблять другие. При этом никто не учитывает индивидуальные особенности своего организма, возраст, физиологические особенности и потребности в энергии. Любые «чудесные рецепты» воспринимаются буквально – без обследования организма и консультации с лечащим врачом. В итоге вместо пользы для здоровья, диета “из интернета”, в лучшем случае, не дает никакого результата, а в худшем – наносит непоправимый вред.
Важно понимать! Любая рациональная и 1000 раз научно обоснованная диета, должна обеспечивать нормальное функционирование организма, отвечать его особенностям и потребностям. В противном случае пользы от нее не будет. Перед началом любой диеты необходима консультация врача-диетолога.
Что касается продуктов питания, предотвращающих риск онкологии, а точнее, снижающих таковой, то на сегодняшний день их список выглядит следующим образом:
Перечисленные продукты питания против рака содержат природные антиоксиданты, флавоноиды, полифенолы, терпены, каротиноиды, противовоспалительные и иные вещества, способные устранять негативные последствия воздействия канцерогенов и препятствовать канцерогенезу. Они помогают нормализовать обмен веществ в организме. Благотворно влияют на состояние и функции иммунной системы. Поэтому их необходимо включать в свой рацион питания не только для профилактики рака, но и для поддержания общего здоровья. Однако и в данном случае есть определенные нюансы.
Когда бессильны самые сильные противораковые продукты?
Не стоит недооценивать коварства канцерогенов – потенциально опасные агенты, вызывающие необратимые изменения генетического аппарата клеток, провоцирующие их бесконтрольное деление и появление злокачественных новообразований. Ведь они окружают нас на каждом шагу, а наносимый ими вред имеет свойство накапливаться.
Если организм человека ежедневно подвергается негативному влиянию промышленных отходов, выхлопных газов автомобилей, табачного дыма, ультрафиолетовых лучей и других факторов, то нивелировать их воздействие достаточно сложно и эффективности любой противораковой диеты будет недостаточно. В данном случае начнется своеобразная «гонка на опережение», в которой полезные продукты питания навряд ли одержат победу.
Не стоит забывать и о том, что продукты уничтожающие раковые клетки так же могут оказаться потенциально опасными. Ведь наряду с полезными веществами в них могут содержаться и канцерогены – кадмий, нитраты, нитриты, пестициды, пищевые добавки и другие вредные компоненты. Например, человек с удовольствием кушает томаты, рассчитывая на их противораковое действие, а на самом деле они выращены с применение опасной аграрной химии и вредят организму.
Употребление продуктов, провоцирующих рак – еще одна проблема, с которой сталкивается каждый из нас. Ведь питаться только авокадо, баклажанами, виноградом, гранатовым соком, грецкими орехами и другими противораковыми продуктами дорого и необоснованно. Среднестатистический россиянин не может исключить из своего рациона сахар, животные жиры, красное мясо, кондитерские изделия и другие продукты, которые могут провоцировать канцерогенез.
Получается, соблюдать диету против рака бессмысленно? И да, и нет! С одной стороны, употребление противораковых продуктов питания не дает 100% гарантии не заболеть в течение жизни, а с другой – соблюдение диеты снижает риск развития онкологических патологий. Причем, снижает существенно – на 40% у мужчин и на 60% у женщин. Главное – разумный подход в организации рациона питания и образа жизни.
Профилактика рака и продукты питания
Профилактика рака предусматривает не только соблюдение диеты, но и здоровый образ жизни. Благодаря ему гомеостаз организма будет стабильным, а иммунная система своевременно обнаружит патологические клетки и уничтожит их.
Что же касается самой диеты, то помимо употребления продуктов питания с противораковым эффектом, необходимо взять на вооружение ряд простых правил правильного питания:
Важно! Суточная доза полезных элементов и витаминов рассчитывается индивидуально – в зависимости от возраста человека, состояния здоровья и потребностей организма. Перед началом противораковой диеты необходима консультация лечащего врача! Получить детальные рекомендации диетолога можно в Городском центре медицинской профилактики.
Какие продукты убивают раковые клетки
Невозможно вернуть здоровье, только перестроив режим питания и начав использовать полезные продукты. Однако рациональный режим позволит поддерживать организм, помогать ему бороться с недугом. Итак, какие продукты убивают раковые клетки в организме человека.
Правильное питание при раке
Важность полезных продуктов трудно отрицать. Целебный состав их помогает восполнить энергию, а это значит, что у организма появляется дополнительный резерв.
Категорически нельзя употреблять в пищу продукты, состав которых весьма сомнителен. Так можно спровоцировать заболевание системы желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и других органов.
Важно понимать, что все продукты имеют то или иное действие на организм, причем не нужно забывать и о количественном влиянии. Поэтому следует употреблять разумные порции, не переедать, но и не морить себя голодом.
Противораковые продукты
Опухоль развивается из-за неблагоприятных факторов, которые приводят к воспалительным процессам. Возможно, развитие рака происходит из-за наследственности или из-за вредных воздействий извне, в частности, плохой экологии или образа жизни, при котором организм постоянно испытывает тяжелые нагрузки, и психологические, и физические.
Противораковые продукты помогут уменьшить воздействие этих вредных влияний, становящихся провокаторами появления раковых клеток.
Ученые, исследовавшие продукты, названные условно противораковыми, выяснили, что, конечно, панацеи нет, однако есть те элементы, которые могут препятствовать развитию болезни.
Так, положительно влияют на организм продукты, содержащие пищевые волокна. При пережевывании их вырабатывается нужное количество сока в желудке, что защищает слизистую этого органа. Кроме того, грубая пища лучше и быстрее проходит через кишку, и контакт канцерогенов пищи с клетками незначителен. Также следует не забывать о том, что пищевые волокна способствуют лучшему насыщению, а если нет чувства голода, то и меньше прием дополнительной пищи, что помогает предотвратить развитие ожирения, а эта болезнь, как известно, часто становится причиной рака.
Специалисты рекомендуют употреблять в пищу продукты, имеющие в своем составе соединения серы. Этот ценный элемент защищает от образования опухолей. Так, пользу принесут чеснок, лук, редька, капуста.
Тот, кто любит цитрусовые, тоже находится под защитой матушки природы, ведь в этих плодах есть противоопухолевые монотерпены. Препятствуют развитию раковых клеток также растения, богатые хлорофиллом. Большую пользу приносят и продукты с полиненасыщенными жирами и кислотами. Эти кудесники способны обездвиживать раковые клетки.
Лук: противораковые свойства и применение
Это натуральный кладезь биофлавоноидов. Это вещества, которые защищают организм от рака. Поэтому употребление лука должно быть обязательным. Он не дает развиваться раковым опухолям, оказывает противовоспалительное действо, поддерживает иммунную систему, выводит токсины из организма. Полезней всего красный лук, в котором много кверцетина.
Лучше всего использовать сырой продукт. Его можно добавлять в салаты.
Чеснок: противораковые свойства и применение
Это растение тоже, как и лук, в своем составе имеет кверцетин, обладающий противоопухолевым действием. Также в чесноке много селена, железа, серы, магния и цинка. Эти вещества необходимы организму для здоровья.
Считается, кстати, что если регулярно есть чеснок, то риск заболеть раком становится ниже. В день нужно съедать всего один зубец, чтобы принять профилактические меры.
Капуста: противораковые свойства и применение
В этом овоще есть глюкозинолаты – вещества, которые являются мощными борцами с раковыми клетками. Они не дают предраковым клеткам преобразиться в раковые, поддерживают иммунитет, отвечают за количество эстрогенов в крови, а также отличные антиоксиданты.
Капуста хороша как в тушеном, так и свежем виде, а если варить капустный суп, то можно поддерживать организм в тонусе без особого труда.
Бурые водоросли: противораковые свойства и применение
Водоросли помогают защитить кровь от возникновения тромбов, снижают количество вредного холестерина, выводят вредные вещества – токсины. В этом продукте много витаминов, аминокислот, которые помогают поддерживать здоровье организма.
Поскольку бурые водоросли обладают противораковыми свойствами, то они помогают в лечении онкобольных как вспомогательное средство. Применяются для приготовления салатов.
Орехи: противораковые свойства и применение
В орехах много витамина Е, клетчатки, магния, селена. Этот полезный продукт помогает снизить уровень холестерина, поэтому становится одним из желанных компонентов блюд для больных раком. Самый полезный – грецкий орех, в котором много антиоксидантов.
Одно из рекомендуемых блюд – медово-ореховый десерт. Размельченные орехи с медом принимают как вспомогательное витаминное средство.
Томаты: противораковые свойства и применение
Уже давно ученые доказали, что помидоры – эффективные помощники в борьбе с раковыми опухолями. В этих овощах есть вещества, которые подавляют развитие раковых клеток и снижают риск возникновения метастазов.
Также томаты провоцируют гибель вредных клеток, вызывающих рак. Поэтому в меню обязательно должны быть блюда из помидоров. Свежие – в салатах, тушеные – в рагу, супах, в виде сока.
Куркума: противораковые свойства и применение
Считается, что эта приправа – почти идеальное средство от рака. В ней есть куркумин – главный враг ракового заболевания. Он не дает раковым клеткам делиться, более того, проникая в саму клетку, изменяет ДНК, таким образом уничтожая раковые образования.
Поэтому с давних времен знахари советуют пить золотой напиток с куркумой, чтобы сохранить здоровье. Можно добавлять приправу в масло и заправлять салат, а можно использовать в виде настоя. «Золотой» напиток готовится из молока и чайной ложки приправы.
Зеленый чай: противораковые свойства и применение
Этот чай считается одним из самых полезных напитков, защищающих от рака. Как установили ученые, в зеленом чае есть вещество, которое, вступая в связь с противораковым белком, который есть у каждого человека, повышает его мощь. А этот белок способен проникать в структуру раковых клеток и разрушать ДНК.
Таким образом, выпивая чашку ароматного напитка, человек предпринимает профилактические меры. Готовить зеленый чай просто, а чаепитие доставляет удовольствие.
Малина и ежевика: противораковые свойства и применение
Сладкие ягоды обладают противовоспалительными, антиоксидантными свойствами. Антоцианы, входящие в состав малины и ежевики, способны сдерживать рост клеток, провоцирующих рак. Это хорошее профилактическое и вспомогательное лечебное средство.
Самый простой способ профилактики – ввести в меню вкусный ягодный десерт. Причем малина и ежевика полезнее в свежем виде.
Пряные травы: противораковые свойства и применение
Среди пряностей отмечают несколько, которые становятся хорошими помощниками в борьбе с раком.
Данные пряности и травы можно добавлять в горячие блюда, в холодные закуски. Они не только придадут приятный пикантный вкус, но и щедро поделятся ценными веществами, необходимыми для восстановления здоровья организма.
Читайте наши статьи о пряностях:
Какие продукты нельзя есть при раке
Раковым больным придется пересмотреть питание, чтобы некоторые продукты не стали провокаторами ухудшения состояния.
Общие правила питания при раке
Особенности питания при разных видах рака
Больные раком испытывают проблемы с метаболизмом. Пища усваивается тяжело, поэтому нужно помочь усвоению необходимых организму питательных веществ.
Питание при онкологии поджелудочной железы
Раковые больные, у которых болезнь поразила поджелудочную железу, не бывают упитанными. Энергия расходуется быстро, поэтому нужно вводить в меню калорийные блюда.
Пища должна быть приготовлена на пару. Запекать тоже можно, жарить нельзя.
Питание при опухоли предстательной железы
Заболевание обычно поражает пожилых мужчин. При раке простаты нет внешнего истощения больного, и сильного энергетического дефицита не наблюдается.
Питание таких пациентов должно быть разнообразным, но без жирных блюд. Копчености, острые специи, жирные мясные блюда нужно исключить. Да и продуктов, богатых кальцием, нужно немного.
Питание при раке печени
Больные страдают тошнотой, рвотой, поэтому прием пищи превращается в каторгу. Чтобы поддержать организм, нужно ввести в меню много белковой пищи. Плюс понадобятся поддерживающие растворы, которые вводят внутривенно.
Особенности диеты после операции
Больной испытывает огромный стресс, да и сама операция – весьма сложная, отнимает много сил у пациента. Чтобы восстановиться, ему требуется и время, и медикаментозная поддержка, и особая диета.
Если операция проведена на органах желудочно-кишечного тракта, то питание ограничивается. Больного поддерживают питательными растворами, которые подаются внутривенно. Только через неделю после хирургического вмешательства возможен первый прием пищи, да и то щадящей. Это значит, что продукты доведены до пюреобразного состояния. В них много белков, есть жиры. Пища пресная.
После каждой операции для конкретного пациента разрабатывают специальную диету. Но в любом случае первоначально она щадящая.
Особенности диеты после химиотерапии
Когда больной проходит химиотерапию, его мучают рвотные позывы, а тошнота, кажется, становится постоянной спутницей. У больных изменяются вкусовые ощущения, происходит нарушение обоняния.
Меню разрабатывается индивидуально. В пищу идут блюда, которые не нужно жевать, к тому же эти продукты без запахов, которые могут раздражать проходящего химиотерапию. Пища практически без соли, в ней мало белков.
Какие витамины нужно пить
Болезнь истощает организм, ему нужна качественная поддержка с помощью витаминов. Ведь такие пациенты:
Чтобы человек не испытывал дефицита витаминов, врач обязательно их прописывает.
Все витамины и витаминные комплексы должны быть рекомендованы врачом, самолечение опасно.
Профилактическое питание
Чтобы повысить потенциал организма, важно придерживаться правильной диеты. Но это не значит, что раз и навсегда отказаться от продуктов, которые были любимы. Просто все хорошо в меру. Да и приготовление пищи много значит.
Если разумно составить график приема пищи, если в меню полезные и любимые продукты, то диета не покажется жесткой. И конечно, нужно помнить, что самое главное зло – чревоугодие. Если пищи употребляется в меру, то организм получит нужные ему вещества для жизненной энергии.
Список полезной литературы на эту тему
Природа неоднократно приходила на помощь человеку. Продукты, богатые полезными витаминами и другими ценными элементами, восстановят энергию и поддержат организм, ослабевший в борьбе с раковыми заболеваниями.
Соревнуясь с раком
Соревнуясь с раком
Победить не берусь, перехитрить попробую (М.И. Кутузов).
Авторы
Редактор
Статья на конкурс «био/мол/текст»: На поиски новых способов борьбы с раком и усовершенствование существующих человечество уже потратило миллиарды долларов, а проблема всё так и остается нерешенной. Бесконечные войны с раком зачастую оканчиваются нашим поражением. Можно ли придумать волшебную пилюлю от рака и с гордостью заявить: «Всё, теперь-то мы победили»? К сожалению, ответ на этот вопрос для нас весьма неутешительный. Несмотря на то, что ученые по всему миру придумывают всё новые способы борьбы с онкологическими заболеваниями, рак тоже способен учиться: онкологическая терапия постоянно сталкивается с возникновением мультилекарственной резистентности.
Конкурс «био/мол/текст»-2018
Эта работа опубликована в номинации «Биофармацевтика» конкурса «био/мол/текст»-2018.
Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.
Раковое ралли
Рак — это собирательное название группы смертельных и крайне разнородных заболеваний [1]. Однако все раковые клетки обладают набором характерных биологических признаков [2], позволяющих нам применять общие стратегии противораковой терапии.
Одним из таких признаков является хроническая пролиферация (бесконтрольное деление) клеток. Нормальные клетки нуждаются в ростовых факторах, продуцируемых товарищами [3], в то время как раковые могут обеспечивать себя сигналом «роста» самостоятельно. Представим, что опухоль в организме — это автомобиль, несущийся по трассе. В таком случае у автомобиля постоянно работает педаль газа (рис. 1).
Рисунок 1. Ракомобиль. В сравнении со здоровыми клетками организма, раковые — гоночный автомобиль: мощный, скоростной и небезопасный.
С другой стороны, в регуляцию клеточного роста включаются ингибиторные сигналы. Раковые клетки научились такие сигналы игнорировать. То есть наш «ракомобиль» оказывается еще и со сломанными тормозами.
Согласитесь, такое авто на дороге просто опасно для окружающих. Обычно водитель может понять, что скорость превышена, взглянув на спидометр. У клетки роль спидометра выполняет белок р53 — ключевой сенсор повреждения ДНК, запускающий гибель раковой клетки апоптозом (одним из видов программируемой клеточной смерти). Однако многие виды рака сопряжены с потерей функции р53, в результате чего механизмы самоликвидации не запускаются.
Пробег «раковой машины» определяют теломеры (концевые участки хромосом), сокращающиеся с каждым клеточным делением. Около 90% раковых опухолей обладают белком, способным увеличивать длину теломер [4], [5]. Таким образом, «ракомобиль» всегда кажется новенькой моделью, хотя на самом деле этой старой кляче просто скрутили показания одометра.
Несущийся по шоссе автомобиль поглощает литры горючего. Так и раковым клеткам необходимы питательные вещества и кислород, поэтому опухоли стимулируют прорастание кровеносных сосудов вокруг себя — ангиогенез, что облегчает доставку «топлива» к опухолям [6].
Многие опухоли обладают инвазивностью и способностью метастазировать [7–9]. И хотя первый процесс происходит в тканях, где опухоль появилась, а второй заключается в построении колоний в других тканях, генетически и биохимически оба процесса очень похожи. Скажем, что наша машина вдруг превращается в летающую.
Клетки иммунной системы, как инспекторы на дороге, сражаются со свихнувшимися раковыми клетками — нарушителями ПДД — и восстанавливают нормальные функции организма. Однако с иммунной системой не всё так просто. Как коррумпированные полицейские, входящие в состав преступного синдиката, иммунная система иногда способствует росту опухоли [10].
Терапия и резистентность. Кто кого?
Очевидно, что физиологически здоровая клетка должна претерпеть множество изменений, прежде чем превратиться в раковую. С одной стороны, все эти характерные изменения делают нормальную клетку очень опасной раковой, а с другой — служат основными мишенями лекарственной терапии. Противоопухолевая терапия сродни стрельбе из лука: чем выше дальность (селективность и биодоступность) и точность (наименьшее количество побочных эффектов), тем больше очков мы выигрываем в борьбе с опухолью. Не зря одним из самых популярных терминов в области является «таргетная терапия» (от англ. target — «цель», «мишень»). Именно отсюда возникает такое разнообразие групп препаратов [11]. Основные мишени противоопухолевой терапии — ДНК (как основной регулятор всех внутриклеточных процессов) и белки, выполняющие специфические функции.
Многие из противоопухолевых препаратов весьма эффективны, однако к ним возникает устойчивость, в результате чего лечение ставится под угрозу. Резистентность может быть первичной (особенность конкретной опухоли) или вторичной (приобретенной, возникающей в ответ на прием препаратов). Попробуем разобраться на примере препарата «Герцептин».
«Герцептин» — высокоэффективный препарат, применяемый при раке груди [12], и механизм его действия связан с блокировкой рецептора HER2, помогающего опухолевым клеткам активно пролиферировать (выжимать педаль газа). Однако в случае, если у опухолевых клеток нет рецептора HER2, его блокировка «Герцептином», очевидно, совершенно бесполезна. Это значит, что опухоль обладает первичной резистентностью к этому препарату. Другое дело, когда в опухолевых клетках мутируют внутриклеточные каскады, связанные с рецептором HER2, и мишень теряется [13]. Так развивается вторичная резистентность (рис. 2).
Рисунок 2. Возникновение резистентности. Первичная резистентность к лекарству характерна для клеток, у которых изначально нет его мишени. Вторичная резистентность возникает в результате изменения мишени, при котором препарат теряет способность с ней связываться.
Самый очевидный способ обмануть опухоль и побороть резистентность — использовать как можно больше лекарственных препаратов, отличающихся по структуре и механизму действия. Однако, как ни парадоксально, опухоли способны спонтанно развивать резистентность к различным противоопухолевым агентам одновременно. Это и называется мультилекарственной резистентностью.
Интересно, что из всей пестрой популяции раковых клеток, совсем как в эволюционной теории Дарвина, выживают наиболее приспособленные. Часть клеток, вероятно, гибнет под действием лекарства, тогда как другая часть выживает и оказывается еще более неуловимой для терапии. Поэтому у онкологов есть препараты I, II и прочих линий. Как только одно лекарство перестает работать, нужно быстро назначить пациенту другое, а когда опухоль приспособится и к нему, дать третье, и так далее. К сожалению, список лекарств не бесконечен, именно поэтому вопрос изучения механизмов мультилекарственной резистентности очень важен.
Механизмы развития резистентности
Каким образом раковые клетки способны приобретать устойчивость? Как ученые могут эту устойчивость обойти? Борьбу с резистентностью можно сравнить с партией в шахматы. На каждый наш ход — новое противораковое лекарство — клетки опухоли придумывают маневр для ухода. Рассмотрим несколько таких ответных ходов: поговорим о мембранных переносчиках, особенностях метаболизма, мутации терапевтической мишени, клеточной гибели и о том, как раковые клетки придумали скрываться от «иммунных полицейских».
Ход 1. Шах от мембранных переносчиков
Как проникнуть внутрь клетки?
Все клетки нашего организма окружены мембраной — двойным слоем липидов, основная задача которого — поддерживать целостность и постоянство внутриклеточного содержимого [14]. Большинство молекул, необходимых для жизнедеятельности клетки, водорастворимы, а значит, через липидную мембрану они не проходят. Именно поэтому клеточная мембрана содержит сотни различных белков-переносчиков [15]. Вернемся к нашему примеру с «раковым автомобилем», нуждающимся в топливе: для закачки бензина необходим бензобак, им-то как раз и служат мембранные переносчики. Увеличение количества мембранных переносчиков, таких как селективный переносчик глюкозы GLUT1, отмечают в различных типах опухолей (рис. 3).
Глюкоза — лучшее «топливо» для клеток, а ее переносчик довольно хорошо изучен. Казалось бы, почему нельзя просто взять и заблокировать этот переносчик, ведь ни одна машина без бензина не поедет? Дело в том, что абсолютно идентичные переносчики работают и на мембранах здоровых клеток, которые нам еще пригодятся. Поэтому в терапии преобладает другой подход — ученые постоянно ищут способы, как можно использовать некоторые переносчики в своих целях. Например, доставить лекарство в клетку вместе с естественными для организма молекулами. Почему так сложно? Дело в том, что не всякое лекарство сможет проникнуть через липидную мембрану. Если это заряженная или водорастворимая молекула, то попасть в клетку она сможет только с помощью переносчика. К примеру, белок OCT1, находящийся в клеточной мембране лейкоцитов, переносит через нее противоопухолевый препарат иматиниб [16]. Этот переносчик не только повышает эффективность терапии хронического миелоидного лейкоза, но и позволяет врачам подбирать оптимальную эффективную дозу для пациентов [17].
Рисунок 3. Мембранные переносчики нужны для транспорта питательных веществ в клетку. Например, глюкоза поступает через переносчик GLUT1. Вместе с питательными веществами переносчики иногда могут транспортировать и молекулы лекарств.
Краеугольный камень мультилекарственной резистентности — это совсем другая группа мембранных транспортеров. В отличие от предыдущих переносчиков, они, наоборот, выкачивают из клетки всё ей ненужное. В первую очередь, конечно же, противоопухолевые препараты, которые мы с таким трудом в клетку доставили. Это семейство переносчиков со скромным названием «ABC» [18] в разы усложняет работу ученых и несет ответственность за возникновение резистентности к большей части лекарственных препаратов [19]. Главой семейства ABC-переносчиков можно назвать белок P-gp (P—гликопротеин, он же — MDR1, белок множественной лекарственной устойчивости 1) [20]. Каждый день он буквально спасает нас от смерти, выкачивая из клеток организма попавшие туда чужеродные и токсичные вещества.
Однако P-гликопротеин — двуликий Янус! Противоопухолевые препараты, которые назначают пациенту, он принимает за вражеских агентов и спешит поскорее избавить от них раковую клетку (рис. 4). Важно отметить, что все представители семейства ABC-транспортеров — переносчики неспецифические, которые переносят многие (главным образом, гидрофобные) молекулы, не различая их. Поэтому, увеличивая количество хотя бы одного белка-переносчика в мембране, раковая клетка автоматически приобретает навык выкачивать разные лекарства. Таким образом, рак сразу вычеркивает из нашего списка лекарств значительную их часть.
Рисунок 4. ABC-переносчики удаляют продукты жизнедеятельности и токсины из клетки. Такие переносчики (например, P-gp) неселективны, то есть удаляют из клетки всё подряд, в том числе лекарства.
Ход 2. Метаболический
Основная сложность противоопухолевой терапии состоит в том, что раковые клетки, пусть и немного свихнувшиеся, но всё же родственники здоровых клеток организма. А те в процессе эволюции разработали десятки защитных механизмов, спасающих их от чужеродных токсинов. Что в общем-то хорошо, ведь мы не хотим, чтобы лекарство блуждало по нашему организму целую вечность. Некоторые препараты обладают довольно высокой токсичностью, и их необходимо удалить как можно быстрее — ну, только после достижения эффекта. Однако раковые клетки научились менять метаболизм лекарства, что тоже приводит к резистентности.
Вместе с P-гликопротеином в команду резистентности попадает еще один белок — цитохром P450 (сокращенно его называют ЦИП. Не путать с цыплятами!). Этот белок — будем называть его для простоты P450 — является основным ферментом метаболизма лекарств. Если задуматься, это удивительно: как один белок может влиять на эффективность практически всех лекарств?
Попадая в организм, противоопухолевые препараты претерпевают изменения. Как мы помним, организм стремится поскорее избавиться от всего чужеродного, поэтому он меняет структуру противоопухолевого препарата так, чтобы тот не мог задерживаться в тканях и скорее выводился. Этой нелегкой работой как раз и занимается P450 (рис. 5a). И опять: как и все белки-защитники, P450 работает со всеми веществами подряд. Интересно, что цитохромы могут реагировать на сигнал от некоторых лекарств, активирующих или угнетающих их работу.
Рисунок 5а. Цитохром Р450 участвует в метаболизме лекарств: модифицирует их так, чтобы они легко выводились из организма.
Рисунок 5б. Р450 превращает пролекарства в активные лекарства.
Пытаясь использовать деятельность P450 на благо человечества, ученые разработали пролекарства — молекулы, которые P450 не лишает, а наделяет лекарственной активностью (рис. 5б). То есть в таблетке находится «спящая» молекула, а после «обработки» цитохромом она начинает работать: становится токсичной для опухоли. Однако в случае потери или снижения активности P450 такие противоопухолевые препараты остаются неактивными. Поэтому принимающим их пациентам советуют не пить грейпфрутовый сок — известный ингибитор P450 [21].
Казалось бы, вот они — пути борьбы с мультилекарственной резистентностью. Но стόит признаться, что тут рак поставил человечеству шах, от которого оно не может ускользнуть. Мы уже упоминали, что такие белки-защитники, как Р450 или P-gp, работают неселективно: помимо выкачивания противоопухолевых препаратов, Р-gp защищает наш мозг от попадания токсичных веществ, а цитохром Р450 окисляет эндогенные гормоны и метаболиты. Вмешиваясь в деятельность Р450 или P-gp, мы рискуем лишить организм естественной защиты и регуляции, что приводит к появлению токсинов.
Ход 3. Рокировка мишени
Помимо того, что наш организм и так усиленно пытается всеми возможными путями избавиться от противоопухолевых препаратов (ход 2), опухолевые клетки всегда начеку и в случае эффективности препарата стараются избавиться от его мишени (рис. 6). Как такое возможно? В условиях бесконтрольности раковые клетки накапливают мутации (изменения в ДНК), служащие резервным механизмом выживания клеток. Хитрость хода раковых клеток впечатляет: вместо того, чтобы пытаться всеми правдами и неправдами избавиться от лекарства, они в одну секунду делают препарат неактивным, избавляясь от его мишени. В случае с тем же «Герцептином», например, клетки просто теряют рецептор HER2, на который направлено действие препарата.
Рисунок 6. Как только опухолевая клетка изменит мишень лекарства, препарат сразу перестанет действовать. Тогда ученым нужно будет придумывать лекарство, бьющее по новой мишени.
Ход 4. Клеточный гамбит
Апоптоз (вид программируемой клеточной гибели) — это не только естественный механизм устранения опухолевых клеток, но и желаемый результат использования противоопухолевых препаратов. Апоптоз постоянно запускается в клетках, в которых что-то пошло не так — например, повреждена ДНК или не работают необходимые белки (рис. 7). Он проходит тихо, и клетка, умирая, оставляет после себя только безвредные ошмётки, легко удаляемые соседями. Должно быть, читателю уже стало понятно, что апоптоз — один из ключевых пунктов, против которого будет бороться раковая клетка. Здоровые физиологически клетки имеют много механизмов, запускающих апоптоз, и белков — регуляторов апоптоза, что позволяет клетке-герою надежно отличить опасную для всего организма ситуацию и пожертвовать собой, тихонечко скончавшись. Это умение, конечно, достается по наследству и раковым клеткам, однако они быстро учатся справляться с апоптозом.
Рисунок 7. Один из механизмов программируемой клеточной гибели — апоптоз — работает в многоклеточном организме постоянно. Отслужившие клетки тихонечко самоликвидируются, оставляя после себя лишь безвредные крохотные тельца.
Апоптоз может инициироваться целым рядом противоопухолевых препаратов, повреждающих ДНК. Однако опухолевые клетки научились противостоять нашим атакам. Дефекты апоптотических каскадов дают им преимущество выживать даже тогда, когда в нормальных условиях клетки бы уже давно почили (рис. 8). Несмотря на то, что в этом противостоянии опухолевые клетки пока что одерживают победу, ученые не опускают руки. Разветвленность апоптотических путей позволяет нам разрабатывать всё новые препараты, облегчающие ход уже запущенного апоптоза [22]. Так действует, например, новая группа лекарственных средств — миметики проапототических белков [23].
Рисунок 8. Раковые клетки стремятся избежать апоптоза. Они усиливают работу антиапоптотических белков, а ученые, наоборот, пытаются апоптоз индуцировать.
Ход 5. Микропешки
Клетки никогда не находятся в одиночестве, они образуют «коммуну» — объединяются в ткани и активно взаимодействуют с клетками других тканей. Кроме того, клетки должны прочно закрепиться на одном месте, а не болтаться по организму. А вот раковые клетки иногда, как мы уже упоминали, игнорируют это правило и образуют метастазы, когда «теряют сцепление» с окружающей их средой. Также для опухоли очень важно иметь вокруг себя кровеносные сосуды, через которые она получает питательные вещества. Если опухоль большого размера, она может сдавливать кровеносные сосуды. Но не нужно радоваться слишком рано: такое сдавление усложняет доставку и противоопухолевых препаратов к центру опухоли. Ее периферические клетки лекарство победит, а вот находящиеся в самом сердце опухоли выживут, мутируют, и всё начнется сначала.
Помимо того, что одна популяция раковых клеток может стать резистентной к лекарству, она может обучить другую популяцию, спасая таким образом чувствительные к лекарству опухолевые клетки от смерти и сводя на нет все усилия врача. Информация о том, как сопротивляться лекарству, зашифрована в виде микро-нуклеиновых кислот. Обычно это регуляторные микроРНК, упакованные в очень маленькие пузырьки — микровезикулы (рис. 9). Всё это «мимимикро» — очень коварный ход со стороны рака. МикроРНК регулируют экспрессию генов устойчивости. А микровезикулы защищают «ценную» информацию от разрушителей РНК (РНКаз) [24]. Микровезикулы могут передаваться от одних клеток к другим, высвобождать микроРНК. Бороться с таким транспортом ученые пока не научились.
Рисунок 9. Микровезикулы переносят от одной раковой клетки к другой микроРНК, регулирующие экспрессию генов устойчивости. Таким образом гетерогенная группа клеток становится устойчивой к терапии.
Ход 6. Иммунный ферзь
Иммунная система — хранитель благополучия организма. И раковые клетки, разумеется, всеми возможными путями пытаются скрыться от грозных стражей, снующих по организму. «Раковая машина» скрывает свои настоящие водительские права — антигены (молекулы, способные вызвать иммунный ответ), которые позволяют «инспекторам» различать свои и чужеродные клетки.
Иммунная система в научной среде сейчас по-настоящему в тренде. И конечно, фармацевтические компании не могут обойти эту тему стороной. В онкотерапии истинный бум вызвали две новые группы препаратов — моноклональные антитела и перепрограммированные модифицированные Т-клетки (CAR T-клетки) [25]. Про модифицированные Т-клетки «Биомолекула» уже не раз писала [26], [27], как и про идею моноклональных антител [28], [29]. Мы же в очередной раз хотим обратить внимание на конкретную группу лекарств — чек-поинт ингибиторы [30], [31], за которые Джеймс Эллисон (James Allison) и Тасуку Хоньо (Tasuku Honjo) получили Нобелевскую премию по физиологии или медицине 1 октября этого года. [32] Подробнее об этом событии читайте в нашем специальном выпуске! [33]
Началось всё с открытия белка PD-L1 на поверхности раковой клетки, что, на самом деле, никого не впечатлило. Открыли какой-то там белок — молодцы! Ну и что? А вот когда обнаружили его рецептор PD-1 на поверхности Т-клеток, началось самое интересное. Расшифровываются эти аббревиатуры как programmed death ligand 1 и programmed cell death protein 1. То есть удалось обнаружить настоящих вестников смерти раковых клеток! PD-L1 есть и у здоровых клеток иммунной системы. В норме при взаимодействии этих молекул — рецептора и лиганда — посылается ингибиторный сигнал Т-клеткам, которые должны распознавать чужеродные фрагменты и уничтожать их. Получая ингибиторный сигнал, Т-клетки понимают, что эту конкретную клетку убивать не нужно. Эта проверка (чек-поинт) позволяет сохранять нормальные, здоровые клетки. Как уже, вероятно, догадался читатель, хитрые раковые клетки научились экспрессировать на своей поверхности PD-L1, вводя в заблуждение иммунных полицейских. Ингибиторы такого взаимодействия — новое слово в борьбе против рака (рис. 10).
Рисунок 10. Раковые клетки научились обманывать иммунный надзор: они показывают PD-L1, который обычно есть у нормальных иммунных клеток. PD-L1 (мячик) связывается с рецептором PD-1 на Т-клетках (щенок на страже), в этом случае иммунные клетки принимают раковые «за своих» и не атакуют. Препараты — ингибиторы PD1-PDL1-взаимодействия (косточка) позволяют иммунным клеткам обойти обманный маневр врагов.
Шах и мат?
Борьба с возникновением мультилекарственной резистентности сродни игре в шахматы. Каждый раз ученые придумывают новые способы терапии, к которым рано или поздно раковые клетки вырабатывают резистентность. Возможно, эта партия будет длиться до бесконечности, пока мы не узнаем чего-то принципиально нового о механизмах развития онкологических заболеваний [34]. Современная онкотерапия постоянно дополняется рекомендациями, часто авторитет и интуиция врача играют большую роль. К сожалению, у онкологов не всегда есть время для раздумий над следующим ходом. Но не унывай, читатель! Каждый раз, когда ученые открывают очередную маленькую молекулу на поверхности раковой клетки или придумывают, как обойти тот или иной механизм возникновения лекарственной резистентности, человечество делает еще один шаг к победе над раком.