Что является первичным источником информации о пациенте в клиническом исследовании
Основные документы клинического исследования
Обзор основных документов клинических исследований лекарственных препаратов, которые наиболее часто приходится переводить в ходе проведения клинических исследований. Мы надеемся, что она окажется полезной всем тем, кто по роду деятельности сталкивается с переводами материалов клинических исследований.
Основные документы клинического исследования:
Брошюра исследователя (Investigator’s Brochure)
Cодержит клинические и неклинические данные об исследуемом препарате. Информация должна быть изложена в лаконичной, доступной, объективной, взвешенной форме, что следует учитывать при переводе.
Брошюра исследователя включает титульный лист, на котором указываются название спонсора, идентификаторы исследуемого препарата (препаратов), номер и дата издания настоящей брошюры, а также номер и дата предыдущей версии. По желанию спонсора в брошюру исследователя может быть включено уведомление о конфиденциальности (Confidentiality Statement). Типовая брошюра исследователя обычно включает следующие разделы:
Брошюра исследователя пересматривается не реже одного раза в год и при необходимости исправляется и дополняется в соответствии со стандартными процедурами организации-разработчика.
Протокол клинического исследования (Clinical Trial / Study Protocol)
После того как сформулированы задачи и определена структура исследований лекарственного средства, необходимо документально отразить эти планы в Протоколе исследования. Протокол клинического исследования представляет собой документ, в котором содержатся инструкции для всех, кто принимает участие в клиническом исследовании, с конкретными задачами каждого участника и указаниями по выполнению этих задач.
Протокол обеспечивает квалифицированное проведение исследований, а также сбор и анализ данных, которые затем поступают на рецензию в органы контрольно-разрешительной системы.
Разделы, которые должны быть включены в Протокол клинического исследования:
— o критерии включения
— o критерии исключения
— план исследования
— календарный план (схема) исследования
— визиты для исследования
— оценки / процедуры исследования
— определение конечных показателей эффективности
— курсы лечения
— случаи нежелательных явлений
— случаи серьёзных нежелательных явлений
— неправильные результаты лабораторных тестов
— неправильные результаты по другим параметрам безопасности
— исключение из исследования
Приложения, которые могут быть включены в Протокол исследования: Информационный листок пациента (Patient Information Sheet / Written Information) и/или Форма информированного согласия (Informed consent form). Листки с инструкциями (например, для испытуемых или для группы исследовательского центра).
При переводе вышеуказанных документов, содержащих информацию для испытуемых, следует избегать употребления терминов, сложных для понимания испытуемым, как медицинских, так и юридических. Если в документе встречаются специальные термины, их следует расшифровать или дать объяснение.
Поправка к протоколу (Protocol amendment) cодержит существенные изменения первоначального протокола исследования. Поправка к протоколу вновь должна быть одобрена Этическим комитетом.
Информированное согласие (Informed consent form)
Информированное согласие является одним из важнейших элементов системы, гарантирующей этичность медицинских экспериментов и соблюдение прав субъектов исследования.
Информированное согласие — процесс добровольного подтверждения пациентом его согласия участвовать в том или ином исследовании после того, как он был ознакомлен со всеми аспектами исследования. Информированное согласие должно быть документировано с помощью письменной подписанной и датированной формы информированного согласия.
Потенциальные испытуемые должны быть информированы о целях и методах исследования, лекарственном средстве и курсе лечения, об имеющихся альтернативных курсах лечения, потенциальной пользе и риске, а также о возможных осложнениях и неудобствах, которые может принести участие в исследовании.
Основываясь на полученной и понимаемой информации, потенциальный испытуемый дает добровольное согласие на участие в исследовании. Согласие пациента не может быть получено путем какого-либо принуждения. Испытуемый должен знать, что в любое время он имеет право выйти из исследования и выход из исследования не окажет влияния на его дальнейшее медицинское обслуживание.
Основные принципы информированного согласия
Испытуемый информирован:
Испытуемый понимает, что:
Отчеты о ходе клинического исследования (Reports)
Исследователь обязан представлять комитету по этике письменные отчёты о ходе исследования. Это может быть промежуточный отчёт (Interim Report), о промежуточных результатах исследования и их оценке, основанный на анализе, выполненном в ходе исследования или заключительный отчёт (Final Report) — полное и исчерпывающее описание завершенного исследования, включающее описание экспериментальных материалов, дизайна, представление и оценку результатов статистического анализа.
Кроме этого, исследователь представляет письменные сообщения и отчёты обо всех изменениях, оказывающих существенное влияние на проведение исследования и/или увеличивающие риск для испытуемых. Это отчёты и уведомления о нежелательных явлениях (Adverse Event Report) или сообщения и отчёты о побочных реакциях на лекарственный препарат (Adverse Drug Reaction Report), формы включения и исключения пациентов из исследования (Patient Entry Form / Patient Entry Card / Patient Notification Form и Patient Withdrawal Form), отчёты об отклонениях от протокола (Protocol Deviation Report) и о нарушениях протокола (Protocol Violation Report), а также о прекращении исследования (Study Termination Report).
Отчётность о ходе исследования входит не только в обязанности исследователя. Монитор исследования также представляет письменные отчёты о каждом визите в исследовательский центр, так называемый мониторинг исследования/отчёт монитора (Monitor Report). Экспертный отчёт (Expert report) составляется для регуляторных органов экспертом в соответствующей области сотрудником компании или независимым лицом и касается различных аспектов разработки лекарственного препарата.
Индивидуальная регитрационная карта / форма (ИРК / ИРФ) (Case Record Form / Case Study Form / Data Collection Form)
Это бумажный или электронный документ, предназначенный для внесения в него информации по каждому испытуемому, предусмотренной протоколом клинического исследования.
Индивидуальные регистрационные карты служат выполнению нескольких задач:
Данные, собранные во время проведения испытания в исследовательском центре, должны быть полными и точно отражать, что произошло с каждым испытуемым. Только в случае соответствия этим критериям исследование достоверно отвечает на вопросы об эффективности и безопасности изучаемого лекарственного средства.
Во всех ИРК должны быть указаны следующие данные:
Кроме того, в ИРК должны быть предусмотрены страницы для внесения информации по следующим позициям:
ИРК должны быть разборчивыми и годными для копирования и возможного дополнительного распространения.
Что является первичным источником информации о пациенте в клиническом исследовании
НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
НАДЛЕЖАЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА
Good Clinical Practice (GCP)
Дата введения 2006-04-01
Сведения о стандарте
1 ПОДГОТОВЛЕН Ассоциацией международных фармацевтических производителей (AIPM), Международной конфедерацией обществ потребителей (КонфОП), Российской Академией медицинских наук (РАМН) по собственному аутентичному переводу, указанному в пункте 4
2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 450 «Лекарственные средства»
4 Настоящий стандарт идентичен Руководству по надлежащей клинической практике (Consolidated Guideline for Good Clinical Practice) Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; ICH)
При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им национальные стандарты Российской Федерации
Введение
Надлежащая клиническая практика (Good Clinical Practice; GCP) представляет собой международный этический и научный стандарт планирования и проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, а также документального оформления и представления результатов таких исследований.
Соблюдение указанного стандарта служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (ВМА), и что данные клинического исследования достоверны.
Область применения
Настоящий стандарт необходимо соблюдать при проведении клинических исследований, данные которых запланировано представить в уполномоченные органы.
Принципы, установленные настоящим стандартом, применимы также и к иным клиническим исследованиям, которые могут оказать влияние на безопасность и благополучие человека, выступающего в качестве субъекта.
1 Термины и определения
В настоящем стандарте применяются следующие термины с соответствующими определениями:
1.1 аудит (audit): Комплексная и независимая проверка относящихся к исследованию деятельности и документации, проводимая для подтверждения соответствия этой деятельности, а также процедур сбора, анализа и представления данных протоколу, стандартным операционным процедурам спонсора, надлежащей клинической практике (GCP) и нормативным требованиям.
1.2 благополучие субъектов исследования (well-being (of the trial subjects)): Физическое и психическое здоровье субъектов, участвующих в клиническом исследовании.
1.3 брошюра исследователя (investigator’s brochure): Сводное изложение результатов клинического и доклинического изучения исследуемого продукта, значимых для его исследования на человеке (см. раздел 7 настоящего стандарта).
1.4 договор (contract): Датированное и подписанное соглашение между двумя или более сторонами, которое устанавливает договоренности, касающиеся распределения объема работ и обязанностей при проведении клинического исследования, а также, если уместно, финансовых вопросов. Основой договора может служить протокол исследования.
1.5 документальный след (audit trail): Документация, позволяющая восстановить ход событий.
1.6 документация (documentation): Все записи в любой форме (включая записи на бумажных, электронных, магнитных или оптических носителях, сканограммы, рентгеновские снимки, электрокардиограммы и т.п.), которые описывают либо регистрируют методы, организацию и/или результаты клинического исследования, а также влияющие на исследование факторы и принятые меры.
1.7 заключение (применительно к Независимому этическому комитету) (opinion (in relation to Independent Ethics Committee)): Заключение и/или рекомендации Независимого этического комитета.
1.8 законный представитель (legally acceptable representative): Физическое или юридическое лицо, или иной субъект права, имеющий в силу закона право давать согласие на участие в клиническом исследовании от имени потенциального субъекта исследования.
1.9 идентификационный код субъекта (subject identification code): Уникальный код, присваиваемый исследователем каждому субъекту исследования для обеспечения конфиденциальности его личных данных и используемый вместо имени субъекта в отчетах по нежелательным явлениям и/или других данных, относящихся к исследованию.
1.10 индивидуальная регистрационная карта; ИРК (Case Report Form; CRF): Документ на бумажном, электронном или оптическом носителе, предназначенный для внесения всей предусмотренной протоколом и подлежащей передаче спонсору информации по каждому субъекту исследования.
1.11 инспекция (inspection): Действие уполномоченных органов, заключающееся в официальной проверке документации, оборудования, иных материалов, имеющих, по мнению уполномоченных органов, отношение к клиническому исследованию и находящихся в исследовательском центре, в помещениях спонсора и/или контрактной исследовательской организации, а также иных организациях, имеющих, по мнению уполномоченных органов, отношение к исследованию.
1.12 информированное согласие (informed consent): Процедура добровольного подтверждения субъектом своего согласия на участие в конкретном исследовании после получения информации обо всех значимых для принятия им решения аспектах исследования. Информированное согласие документируется посредством подписания и датирования формы информированного согласия.
1.13 исследователь (investigator): Физическое лицо, несущее ответственность за проведение клинического исследования в исследовательском центре. В случае проведения исследования в исследовательском центре группой лиц исследователем (главным исследователем) является руководитель группы. См. также термин «соисследователь» (1.54).
1.14 исследователь-координатор (coordinating investigator): Исследователь, отвечающий за координацию деятельности исследователей всех исследовательских центров, участвующих в многоцентровом клиническом исследовании.
1.15 исследователь/организация (investigator/institution): Термин, означающий: «исследователь и/или организация в зависимости от нормативных требований».
1.16 исследовательский центр (trial site): Фактическое место проведения клинического исследования.
1.17 исследуемый продукт (investigational product): Лекарственная форма активного вещества или плацебо, изучаемая или используемая для контроля в клиническом исследовании, в том числе зарегистрированный лекарственный продукт в случае, если способ его применения отличается от утвержденного, а также при его использовании по новому показанию или для получения дополнительной информации по утвержденному показанию.
1.18 клиническое испытание/исследование (clinical trial/study): Любое исследование, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и/или фармакологических эффектов исследуемых продуктов и/или выявления нежелательных реакций на исследуемые продукты, и/или изучения их всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценить их безопасность и/или эффективность.
Термины «клиническое испытание» и «клиническое исследование» являются синонимами.
1.19 контрактная исследовательская организация (contract research organization; CRO): Физическое лицо или организация (коммерческая, научно-исследовательская или иная), которая в рамках договора со спонсором выполняет одну или более из его обязанностей и функций, связанных с проведением клинического исследования.
1.20 контроль качества (quality control; QC): Методы и меры, являющиеся частью системы обеспечения качества и используемые для проверки соответствия выполняемых при проведении исследования процедур предъявляемым требованиям к их качеству.
1.21 координационный комитет (coordinating committee): Комитет, который может быть организован спонсором для координации проведения многоцентрового клинического исследования.
1.22 конфиденциальность (confidentiality): Сохранение в тайне от неуполномоченных лиц информации, принадлежащей спонсору, или информации, позволяющей идентифицировать субъекта исследования.
1.23 многоцентровое клиническое исследование (multicentre trial): Клиническое исследование, проводимое по единому протоколу более чем в одном исследовательском центре и, значит, более чем одним исследователем.
1.24 мониторинг (monitoring): Деятельность, заключающаяся в контроле за ходом клинического исследования, обеспечении его проведения, сбора данных и представления результатов в соответствии с протоколом, стандартными операционными процедурами, надлежащей клинической практикой (GCP) и нормативными требованиями.
1.25 надлежащая клиническая практика (Good Clinical Practice; GCP): Стандарт планирования, организации, проведения, мониторинга, аудита, документирования клинических исследований, а также анализа и представления их результатов, служащий гарантией достоверности и точности полученных данных и представленных результатов, а также обеспечивающий защиту прав, здоровья и конфиденциальности субъектов исследования.
Для зарегистрированных лекарственных продуктов этот термин означает все негативные реакции, связанные с применением лекарственного продукта в обычных дозах, используемых для профилактики, диагностики или лечения заболеваний, а также для изменения физиологических функций (см. Руководство ICH «Оценка данных по клинической безопасности: терминология и стандарты экспресс-отчетности»).
1.27 нежелательное явление; НЯ (adverse event; AE): Любое выявленное у пациента или субъекта клинического исследования после применения лекарственного продукта неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, которое может и не иметь причинно-следственной связи с его применением. Таким образом, нежелательное явление (НЯ) может представлять собой любой неблагоприятный симптом (включая отклонение лабораторного показателя от нормы), жалобу или заболевание, время возникновения которого не исключает причинно-следственной связи с применением лекарственного (исследуемого) продукта вне зависимости от наличия или отсутствия такой связи (см. руководство ICH «Оценка данных по клинической безопасности: терминология и стандарты экспресс-отчетности»).
1.28 Независимый комитет по мониторингу данных; НКМД (Independent Data-Monitoring Committee; IDMC (Data and Safety Monitoring Board, Monitoring Committee, Data Monitoring Committee)): Независимый комитет, который может быть образован по инициативе спонсора для периодического рассмотрения хода клинического исследования, данных по безопасности и/или основных параметров эффективности, а также для выработки рекомендаций спонсору о целесообразности продолжения, прекращения исследования или внесения в него изменений.
1.29 Независимый этический комитет; НЭК (Independent Ethics Committee; IEC): Независимый орган (экспертный совет или комитет, действующий на уровне организации, региональном, национальном или международном уровне), состоящий из медицинских работников, а также лиц, не имеющих отношения к медицине, который обеспечивает защиту прав, безопасности и благополучия субъектов исследования и выступает для общества гарантом такой защиты, в частности путем рассмотрения, утверждения/одобрения протокола исследования, кандидатур исследователей, исследовательских центров, а также материалов и методов, которые предполагается использовать для получения и документирования информированного согласия субъектов исследования.
Правовой статус, состав, функции, деятельность независимых этических комитетов, а также относящиеся к ним нормативные требования могут различаться в разных странах, тем не менее, НЭК должны функционировать в соответствии с GCP.
1.30 незаинтересованный свидетель (impartial witness): Физическое лицо, непричастное к проведению клинического исследования, на которое не могут оказать давление участники клинического исследования и которое в случае, если субъект исследования или его законный представитель не умеет или не может читать, присутствует во время получения информированного согласия, а также зачитывает текст информированного согласия и любые другие предоставляемые субъекту исследования письменные материалы.
1.31 доклинические исследования (nonclinical study): Биомедицинские исследования, проводимые без участия человека в качестве субъекта.
1.32 непредвиденная нежелательная реакция (unexpected adverse drug reaction): Нежелательная реакция, сущность или тяжесть которой не согласуется с известной информацией о продукте (например, с брошюрой исследователя для незарегистрированного исследуемого продукта или с листком-вкладышем/сводной характеристикой лекарственного продукта в случае зарегистрированного продукта) (см. руководство ICH «Оценка данных по клинической безопасности: терминология и стандарты экспресс-отчетности»).
1.33 нормативные требования (applicable regulatory requirement(s)): Все законы и подзаконные акты, регулирующие проведение клинических исследований исследуемых продуктов.
1.34 обеспечение качества (quality assurance; QA): Совокупность систематических и планомерных действий, которые имеют целью обеспечить соответствие проведения исследования, сбора, регистрации и представления данных надлежащей клинической практике (GCP) и нормативным требованиям.
1.35 организация (медицинская) (institution (medical)): Любая организация вне зависимости от ее организационно-правовой формы либо медицинское, либо стоматологическое подразделение, где проводят клиническое исследование.
1.36 оригинальные медицинские записи (original medical record): См. термин «первичная документация» (1.41).
1.37 основные документы (essential documents): Документы, которые в совокупности или по отдельности позволяют оценить ход клинического исследования и качество полученных данных (см. раздел 8 настоящего стандарта).
1.38 отчет монитора (monitoring report): Письменный отчет монитора спонсору после каждого визита в исследовательский центр и/или контакта с исследователями в соответствии со стандартными операционными процедурами (СОП) спонсора.
1.39 отчет об аудите (audit report): Письменное заключение аудитора спонсора о результатах аудита.
1.40 отчет о клиническом испытании/исследовании (clinical trial/study report): Отчет в письменной форме, представляющий собой описание клинического испытания/исследования какого-либо терапевтического, профилактического или диагностического средства с участием человека в качестве субъекта, объединяющий клиническое и статистическое описания, представление данных и их анализ (см. руководство ICH «Структура и содержание отчетов о клиническом исследовании»).
1.41 первичная документация (source documents): Исходные документы, данные и записи (например, истории болезни, амбулаторные карты, лабораторные записи, заметки, дневники субъектов исследования, вопросники, журналы выдачи медикаментов, записи автоматических устройств, верифицированные и заверенные копии или выписки, микрофиши, фотонегативы, микропленки или магнитные носители, рентгеновские снимки, любые записи, относящиеся к пациенту, в том числе хранящиеся в аптеке, лабораториях и отделениях инструментальной диагностики, используемых в клиническом исследовании).
1.42 первичные данные (source data): Вся информация, содержащаяся в оригинальных медицинских записях и их заверенных копиях, описывающая результаты клинических наблюдений, обследований и другой деятельности, позволяющая воссоздать ход клинического исследования и оценить его. Первичные данные содержатся в первичной документации (подлинниках или их заверенных копиях).
1.43 поправка (к протоколу) (amendment (to the protocol)): См. термин «поправка к протоколу» (1.44).
Мониторинг клинического исследования
И. С. Фирсов, О. И. Мохов
г. Москва
Мониторинг (monitoring) — процесс контроля за ходом клинического исследования, призванный гарантировать, то что оно проводится, документируется и информация о нем передается в соответствующие инстанции согласно Протоколу, правилам GCP, стандартным операционным процедурам и требованиям официальных инстанций. Лицо, назначенное спонсором исследования и отвечающее за мониторинг исследования, называется монитором. Монитор является основным связующим звеном между спонсором и исследователем.
Обязанности монитора по контролю за проведением клинического исследования описываются в правилах GCP, должностных инструкциях, стандартных операционных процедурах и в Плане Мониторинга, который составляется по каждому проекту отдельно. Спонсор определяет, кто будет мониторировать исследование (сотрудник спонсора, контрактно-исследовательская организация (Contract Research Organization, CRO) или независимый монитор). Число мониторов также определяется спонсором, но если мониторирование проекта поручается контрактно-исследовательской организации, то, естественно, менеджер CRO определяет, кто будет заниматься конкретным проектом. В любом случае должно быть обеспечено тщательное и своевременное мониторирование всех исследовательских центров. Число мониторов, необходимое для мониторирования проекта, зависит от сложности исследования, числа и расположения центров, числа испытуемых. Мониторы должны иметь соответствующую подготовку для адекватного мониторирования исследования.
В соответствии с последовательным развитием любого клинического проекта в работе монитора также можно выделить несколько основных этапов работы: до начала клинической части исследования, в ходе исследования и после завершения клинической части исследования.
Быть или не быть. или немного о процедуре принятия решения о проведении исследования. Знакомый вопрос. И именно на него отвечает монитор при запросе о возможности проведения исследования в стране. Сразу же оговоримся, процедуры принятия подобного решения отличаются в различных фармацевтических компаниях и контракто-исследовательских организациях. В зависимости от этого вовлекается различный персонал спонсора или CRO. Окончательное решение зависит от многих факторов и принимается высшим менеджментом спонсора / CRO, но, как правило, именно монитор проводит предварительную оценку Протокола исследования и потенциальных исследовательских подразделений (центров) на предмет возможности выполнения исследования. При изучении Протокола обращается внимание на следующие вопросы.
Значительная часть работы монитора проходит за «кадром», еще до первого контакта (Initial Contact) с потенциальным исследователем(-ми), когда он должен оценить число подходящих клинических центров и квалифицированных исследователей, их желание участвовать в проекте, число потенциальных пациентов в каждом из центров, технические возможности центров:
После анализа Протокола исследования и при положительной оценке возможности его выполнения локальный офис принимает решение о предполагаемом числе центров и темпах набора пациентов. Заявка/подтверждение отправляется в штаб-квартиру спонсора/ CRO. К сожалению, на этом этапе никто не может гарантировать, что исследование будет размещено в стране или тем более в вашем центре. Поэтому следует быть терпеливыми и снисходительными к звонкам из знакомых или малознакомых компаний с просьбой рассказать о своем центре и возможности проведения исследования X. Это значит, что Ваш центр пользуется хорошей репутацией. Вы известны в этой области медицины и рано или поздно какой-либо контакт получит плодотворное развитие в виде интересной, взаимовыгодной научной работы.
Выбор исследовательского центра. Штаб-квартира принимает решение о размещении исследования в стране. Назначается монитор исследования. Формируется заключительный список центров, определяется число пациентов, которое должно/может быть включено в каждом из центров. Если у компании не было предварительного опыта работы с определенным центром, то проводится дополнительный Визит выбора центра (Site Selection Visit). Этот визит может проводиться и независимо от предыдущего опыта работы, для проверки и обсуждения требований конкретного Протокола и соблюдения стандартных операционных процедур (СОП) компании. Многие вопросы, уже обсуждаемые в ходе Первого контакта (Initial Contact), могут повторяться вновь, более подробно, кроме того, большее внимание уделяется вопросам GCP, локальным Этическим комитетам, исследовательской команде, техническим аспектам и логистике проведения исследования. Собираются документы и информация, необходимые для подачи материалов исследования в официальные инстанции. На этом этапе собираются научные биографии Главных исследователей (желательно и со-исследователей), точное название и адрес центра и его клинических баз, где предполагается проведение исследования. На основании результатов, полученных в ходе визита, принимается окончательное решение об участии центра в проекте. Готовится файл с материалами исследования, который передается в официальные инстанции для их экспертизы и получения одобрения на проведение исследования.
Монитор должен проверить наличие и срок годности исследуемого препарата; бывают ситуации, когда к моменту начала исследования срок годности препарата составляет всего несколько месяцев. Желательно заранее решить этот вопрос — или получить подтверждение о продлении срока годности препарата или заказать и получить новую партию препарата. Условия хранения, процедуры приготовления и назначения препарата, режимы дозирования. Обсуждаются процедуры документирования обращения с исследуемым препаратом и процедуры рандомизации. От правильности выполнения рандомизации не только зависит, будут ли приняты к анализу данные конкретного пациента, но даже один неправильно рандомизированный пациент может повлиять на все результаты, полученные в центре, а иногда и на анализ данных всего исследования.
Процедура получения Информированного согласия. Подчеркиваются важность и непременное условие того, что Информированное согласие должно быть получено у всех пациентов до начала любой процедуры, предусмотренной исследованием. Кроме того, всегда должны обсуждаться вопросы, связанные с контролем безопасности исследуемой терапии: процедуры наблюдения и сообщения о Нежелательных явлениях (НЯ), особенно все, что связано с регистрацией и сообщением о Серьезных нежелательных явлениях (СНЯ). Относительно СНЯ рекомендуется рассмотреть критерии СНЯ, выяснив, с какого момента исследования следует сообщать о СНЯ (например, с момента подписания пациентом информированного согласия (ИС) или с момента получения пациентом первой дозы исследуемого препарата), контактную информацию и временные рамки сообщения о СНЯ. Обращается внимание на уже известные побочные эффекты исследуемой терапии.
Обсуждаются вопросы, связанные с лабораторными методами обследования, начиная с банального забора крови с использованием предусмотренных лабораторных наборов, правил их маркировки, упаковки, Интерпретации данных и процедуры документирования проведенного анализа полученных данных (другими словами, исследователь после получения лабораторных данных должен оценить их клиническую значимость и поставить дату и подпись на бланке анализа). Взаимодействие с курьерскими службами: контактная информация, правила заказа курьера, оформление сопроводительной документации. Центр должен располагать достаточным количеством лабораторных наборов не только для скрининга, но и для последующих визитов. Чтобы не возникла ситуация, когда пациент во время визита должен сдать анализ крови, согласно протоколу, а в лаборатории нет инструментов для взятия анализа или его транспортировки. В таких случаях ответственность лежит и на исследователе (не заказал/ не предусмотрел) и на мониторе (не проверил).
И для исследователя и для монитора крайне важно достичь до начала исследования взаимопонимания относительно требований, предъявляемых к первичной медицинской документации (source documents): какая информация должна содержаться в первичной медицинской документации, что к ней будет относится (история болезни, амбулаторная карта, рентгеновские снимки, анкеты и т.д.), какие разделы Индивидуальной регистрационной карты (ИРК) могут рассматриваться в качестве первоисточника.
Монитор должен проверить Файл исследователя и убедиться, что все необходимые к данному моменту документы присутствуют. Понятно, что многие документы могут и должны заполняться уже в ходе исследования, но и в этом случае следует убедиться, что исследователь располагает соответствующими формами/ бланками для заполнения. Очень неудобно, и это не рекомендуется, заполнять документацию, связанную с исследованием, ретроспективно. Поэтому лучше с самого начала обеспечить центр всеми формами для заполнения, в том числе и достаточным количеством Индивидуальных регистрационных карт.
Контракт с исследовательским центром может находиться и в отдельном файле, например у руководителя клиники, но к моменту Инициации исследования финансовые вопросы должны быть урегулированы.
При обсуждении предстоящей работы желательно «смоделировать» действия исследовательской команды в случае внештатных ситуаций, например при отключении в клинике электричества или телефонных линий. Исследователи должны прогнозировать свою работу и соответственно график лечения пациентов, включаемых в исследование.
Исследователей следует ознакомить с процедурами мониторинга, графиком визитов и возможности проведения аудита и/или инспекции исследовательского центра. Хорошо сразу обсудить и вопросы архивирования материалов исследования.
Собственно в ходе данной встречи проверяется наличие необходимых документов и материалов и обсуждается еще раз весь план предстоящей работы с особым акцентом на ближайшие процедуры исследования:
скрининг пациентов, рандомизация, назначение первой дозы препарата. Уточняется контактная информация и согласовывается дата следующего визита, как правило, после включения первого пациента.
Мониторинг клинического этапа исследования. Для выполнения своих служебных обязанностей по организации и контролю за клиническим исследованием монитор находится в постоянном контакте с исследователем по телефону, электронной почте, факсу и с использованием обычной корреспонденции. Кроме того, он должен периодически посещать исследовательские подразделения для проверки на месте документации исследования и решения проблем, связанных с исследованием. Периодичность визитов монитора зависит от внутренних процедур компании, сложности исследования и ИРК, числа включенных в исследование пациентов. В среднем монитор посещает центр один раз в 4-6 нед., но кратность визитов может быть и более частой, например в начале и при завершении исследования, при закрытии базы данных для проведения статистического анализа; в случае, если требуется очень быстро ответить на вопросы (Queries), а исследователь не может на них ответить самостоятельно.
Первый визит рекомендуется провести сразу же после включения первого пациента. Данное правило записано в СОП многих фармацевтических компаний и CRO. Это конечно же обоснованно — максимальное количество ошибок происходит при включении первых пациентов. Никто из нас не совершенен и все учатся — и исследователь, и монитор, и спонсор. Зачастую недоработки Протокола или ИРК выявляются только с началом практической работы. Иногда планом мониторинга предусматриваются последовательные посещения центра после включения первых трех пациентов. Конечно же, чем чаще монитор приезжает в центр, тем лучше, но следует помнить, что работа монитора строго регламентирована и он иногда не может приехать в центр в силу объективных обстоятельств.
Прежде чем ехать в центр, который может быть расположен за несколько тысяч километров от офиса монитора, монитор должен подготовиться в визиту: проанализировать текущий статус исследования в целом и б конкретном центре, ответить на вопросы, связанные с данным центром, и, если какие-то вопросы могут быть разрешены только в ходе визита, то составить их список. Проверить файл исследования, отметить, какие недостающие документы следует заполнить/забрать в центре или наоборот — доставить в центр. Если были какие-то заявки относительно лабораторных наборов или других клинических материалов, выполнить их или взять небольшое количество с собой — зачастую наиболее надежный и эффективный способ доставки, но отнюдь не строго рекомендуемый. В целом, это — типичная командировка, к которой стоит хорошо подготовиться и, конечно же, договориться о месте и времени встречи с исследователем заранее (недели за две, с подтверждающим звонком накануне).
Визит в центр можно начать с обсуждения наиболее острых проблем и статуса исследования с последующим переходом к проверке Файла исследователя и ИРК.
Спонсор всегда заинтересован провести исследование как можно быстрее и качественно. Статус исследования (число пациентов на различных этапах исследования) отслеживается и передается монитором спонсору на постоянной основе.
Оценивается число скринированных, включенных (рандомизированных) в исследование, полностью завершивших исследование, число досрочно выбывших субъектов исследования и число продолжающих исследование. Оценивается число зарегистрированных СНЯ. По требованию спонсора статус может оцениваться более подробно, например, число пациентов, прошедших определенный визит, число пациентов, у которых наблюдается «ответ» (положительный эффект) на исследуемую терапию и характеристика «ответа» (полный, частичный, отсутствие эффекта) и т.д.
Желательно соблюдать преемственность между визитами, т.е. фиксировать решение проблем, возникших / обсуждаемых во время предыдущего визита.
Конечно же, количество не должно оказывать отрицательное влияние на качество. Строгое следование
Протоколу исследования, соблюдение международно-принятых правил исследований ICH GCP, Хельсинкской декларации, а также требований официальных инстанций — те требования, которые следует неукоснительно соблюдать, для того чтобы получить достоверные данные, признанные международной научной общественностью.
Монитор исследования должен оценить соблюдение исследователями Протокола исследования. Оценка соблюдения Протокола исследования включает в себя (но не ограничивает) проверку:
— критериев включения / исключения субъектов исследования;
— графика и полноты методов обследований, предусмотренных Протоколом;
— процедуры рандомизации, если таковая применялась;
— процедур хранения, подготовки и назначения исследуемого препарата(ов);
— критериев эффективности;
— критериев безопасности;
— сопутствующей терапии (соотносится с критериями исключения).
Вот эти параметры оценивает монитор при проверке медицинской документации каждого пациента и Файла исследователя. Сама проверка медицинской документации обычно начинается с проверки Идентификационного списка пациентов. Этот список служит для подтверждения того, какая ИРК соответствует определенному набору первичной медицинской документации. При проведении исследований встречаются отклонения от Протокола (например, смещение даты обследования), но желательно, чтобы они были одобрены спонсором заранее. Если отклонения или нарушения Протокола обнаруживает монитор, он должен их документировать, обсудить с исследователем и передать информацию спонсору. Если нарушения очень грубые, об этом сообщается немедленно.
Значительную часть времени у монитора при работе в центре занимает процедура верификации данных (Source Document Verification). Данная процедура довольно проста — необходимо убедиться в том, что все сведения, занесенные в ИРК, подтверждаются данными из первичной медицинской документации. Есть одно общепризнанное правило при проведении клинических исследований: «Что не задокументировано — то не существует». Насколько тщательно должны проверяться ИРК, определяется Планом мониторинга, в настоящее время обычно производится 100% верификация данных. Для того чтобы визит монитора прошел наиболее эффективно, исследователь должен заполнить все возможные карты и соответствующие разделы/страницы в них к моменту встречи с монитором. Факт проверки определенных ИРК и их разделов фиксируется монитором в специальных формах, которые затем прилагаются к отчету монитора о визите в центр. Обнаруженные ошибки и недочеты при заполнении ИРК фиксируются, для этого также может применяться специальная форма, но значительное количество замечаний обычно устраняется в ходе визита (например, неправильная дата, назначение сопутствующей терапии исправляется на правильную и т.д.). Таким образом оценивается полнота переноса данных в ИРК и их точность. Особое внимание уделяется данным, связанным с оценкой «основных переменных интереса» / критериев эффективности. Процедура верификации данных очень важна — ведь именно сведения из ИРК в конечном итоге вносятся в электронную базу данных для их статистической обработки и конечной оценки эффективности и безопасности исследуемой терапии. Эта процедура, также как и проверка соблюдения Протокола, предназначена для получения в конечном итоге достоверных результатов исследования.
Проверка подписанных Информированных Согласий (ИС) осуществляется всегда у всех пациентов, включенных в исследование:
— информированное согласие должно быть получено у всех пациентов, включенных в исследование;
— информированное согласие должно быть получено до начала проведения процедур/обследований, связанных с исследованием;
— должна использоваться последняя из одобренных Этическим комитетом версия ИС. При длительных исследованиях и внесениях изменений в ИС (например, новая информация о препарате или изменении графика обследований), пациентам предоставляется данная информация и предлагается вновь дать согласие на продолжение исследования с подписанием новой версии ИС;
— ИС должно быть подписано и датировано самим пациентом;
— ИС может быть получено только тем исследователем из состава исследовательской команды, у которого имеются полномочия, определенные Главным исследователем, что подтверждается записью в Журнале распределения обязанностей и полномочий в Исследовательском центре (Study Staff Responsibility / Signature Log);
— если форма ИС предусматривает обязательную подпись свидетеля, это должно быть сделано;
— пациенту должен быть выдан экземпляр (некоторые компании требуют копию) подписанного ИС;
— в истории болезни (амбулаторной карте) должен быть отмечен факт получения ИС.
Вопросы связанные с безопасностью исследуемой терапии проверяются, насколько полно и точно отображена в ИРК информация о Нежелательных явлениях (НЯ) и особенно о СНЯ. В последнем случае монитор должен не только проверить документацию об уже зарегистрированных СНЯ, но и проверить, не пропустил ли исследователь какое-либо СНЯ, например правильно ли он интерпретировал какое-либо событие в течение заболевания пациента. Возможны ситуации, когда исследователи «недооценивают» НЯ и в процессе визита монитора; бывает, что уже на этапе анализа данных то или иное НЯ оценивается как Серьезное нежелательное явление.
В соответствии с правилами GCP спонсор сообщает обо всех зарегистрированных в мире СНЯ, развившихся при применении исследуемого препарата. Данная информация в виде специальных отчетов передается исследователю. Он должен с ней ознакомиться, передать в Локальный этический комитет и копию отчета хранить в файле исследователя.
Кроме того, исследователь должен хранить всю сопутствующую корреспонденцию связанную с препаратом, также как и соответствующие авианакладные, счета.
Монитор должен проверить:
— условия хранения препарата;
— учетную документацию;
— соответствие назначение препарата рандомизационному номеру пациента;
— наличие достаточного количества препарата и его срок годности;
— сохранность конвертов с кодами об исследуемой терапии, если таковые используются в исследовании.
Проверка файла исследователя. Проверяется наличие и заполнение соответствующих документов, наличие их действующих версий:
— соглашение о конфиденциальности;
— форма FDA1572 (если необходимо);
— научные биографии Главного исследователя и соисследователей;
— сертификаты исследователей на медицинскую деятельность;
— одобренная Этическим комитетом форма ИС;
— одобрение исследования Этическим комитетом;
— список членов Этического комитета;
— одобрение Этическим комитетом дополнений к Протоколу (если необходимо);
— одобрение исследования МЗ РФ;
— страховой полис для субъектов исследования;
— письмо исследователям о компенсации;
— подписанный Протокол исследования и все дополнения к нему;
— брошюра исследователя;
— значения нормальных лабораторных показателей;
— сертификат лаборатории;
— журнал скринированных/включенных пациентов;
— идентификационный список субъектов исследова ния;
— журнал распределения препарата;
— журнал образцов подписей исследователей;
— журнал распределения обязанностей и полномочий в исследовательском центре;
— журнал посещений исследовательского подразделе ния;
— отчеты о СНЯ;
— корреспонденция.
Обращается внимание на изменение в составе исследовательской команды, если таковые произошли с момента предыдущего визита, проверятся наличие соответствующих документов (научной биографии, внесение изменений в Журналы образцов подписей исследователей и распределения обязанностей и полномочий в исследовательском центре); переписке исследователя с Локальным этическим Комитетом.
Кроме того, обсуждаются изменения в задействованных лабораторных службах, так же как и потребность центра в каких либо расходных материалах.
Факт посещения центра документируется в Журнале посещений исследовательского подразделения (Visitor Log).
После посещения центра монитор исследования пишет отчет о выполненном визите и проделанной работе, в котором указываются зафиксированные отклонения от Протокола и другие значимые «находки». Сами формы отчета также отличаются по дизайну в различных компаниях, но схожи по содержанию. Отчет монитора проверяется его непосредственным менеджером и отправляется спонсору. На основании данных отчетов осуществляется динамический контроль за ходом исследования и решением возникающих проблем. Правилом хорошего тона, а зачастую это определено и СОП, является составление письма Исследователю относительно результатов визита и списком вопросов, требующих разрешения.
Мониторинг исследования после завершения его клинической части. Завершение исследования. После завершения клинической части исследования начинается сбор всех оставшихся в центре ИРК и разрешению всех вопросов по данным (Queries), закрытию базы данным, для дальнейшего статистического анализа данных. Это «горячая пора» и для исследователей, и для мониторов. Ответы на вопросы требуются в тот же день, немедленно. Поэтому необходимо быть к этому готовым и соответственно спланировать свою деятельность и работу коллектива. Наступает долгожданный день, когда спонсор сообщает, что теперь можно заняться приготовлениями к закрытию исследования. Период закрытия исследования может продолжаться от нескольких недель до месяцев. В конце этого периода исследовательский центр посетит монитор, чтобы выполнить так называемый Close-out Visit, т.е. завершающий визит, который, в свою очередь, может занять даже более одного дня. Фактически необходимо проверить всю наработанную документацию и разобраться со всеми оставшимися клиническими материалами.
Задачи, стоящие перед монитором в ходе данного визита:
— проверить основную документацию исследования (Файл исследователя);
— провести учет препарата и расходных материалов;
— обеспечить уничтожение или возврат неиспользованного исследуемого препарата и пустых флаконов/ упаковок от него;
— проверить целостность и вернуть спонсору конверты с кодами исследуемой терапии (если они применялись);
— обсудить с исследователем дальнейшее хранение документов по исследованию (архивирование), возможность проведения инспекции и порядок последующих публикаций.
После выполнения данного визита монитор составляет соответствующий отчет и направляет заключительное письмо исследователю.
Заключение. Как видите, только перечисление формальных обязанностей монитора и процедур мониторинга заняло не одну страницу. Жизнь гораздо разнообразнее. Каждое исследование в зависимости от терапевтической области, фазы, имеет свои особенности, об этих практических аспектах проведения различного типа исследований разговор будет продолжен в следующих статьях.
Abstract
Monitoring means to oversee or supervise a study, which is exactly what the project team does during the course of a clinical trial. Monitoring comprises a group of critical tasks that enable to evaluate the progress and quality of a clinical study, and to assure subject safety.