д димер повышен при онкологии что делать
Д димер повышен при онкологии что делать
Д-димер является независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений, а также смерти от онкологических заболеваний и новых случаев рака
D-dimer Predicts Long-Term Cause-Specific Mortality, Cardiovascular Events and Cancer in Stable Coronary Heart Disease Patients: The LIPID Study. J Simes, KP Robledo, HD White, et al. Circulation. 2018;CIRCULATIONAHA.117.029901
Д-димер представляет собой продукт деградации фибрина и является маркером гиперкоагуляции и тромбозов. Даже умеренное повышение уровня Д-димера ассоциируется с риском венозных и артериальных тромбозов.
Авторы данной работы оценивали возможности Д-димера в качестве предиктора смерти от сердечно-сосудистых осложнений, а также от ряда прочих внекардиальных причин. Кроме того оценивалась предсказательная ценность этого маркера в отношении развития новых случаев онкологических заболеваний.
Для решения этих задач авторы использовали данные проспективного наблюдения за пациентами, первоначально включенными в исследование LIPID (правастатин 40 мг/сут или плацебо у пациентов через 5-38 мес после острого коронарного синдрома). Уровень Д-димера определялся при включении в исследование. Общая длительность наблюдения составила 16 лет (в том числе, 6 лет в рамках исследования LIPID). Всего в исследование было включено 7863 пациента.
Уровень Д-димера выше 273 нг/мл (верхний квартиль распределения) оказался независимым предиктором общей смертности (ОШ 1,59), сердечно-сосудистой смертности (ОШ 1,61), смерти от онкологических заболеваний (ОШ 1,54) и несердечной, не ассоциированной с раком смертности (в первую очередь, за счет инфекционных и воспалительных заболеваний) (ОШ 1,57), Р0,001 для всех показателей. Кроме того, значения Д-димера выше 273 нг/мл достоверно ассоциировались с развитием новых случаев онкологических заболеваний (ОШ 1,16; Р=0,02). Анализ проводился в рамках многофакторной модели с учетом 30 независимых факторов, влияющих на прогноз.
Таким образом, у пациентов со стабильной ИБС целесообразно учитывать уровень Д-димера при выработке стратегии обследования и лечения.
Тромботические осложнения и их профилактика у больных со злокачественными новообразованиями
 | Оксана Васильевна Сомонова Д.м.н., ведущий научный сотрудник НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН somonova@mail.ru |
Тромбоэмболические осложнения часто развиваются у больных с различными формами злокачественных новообразований, а возникновение тромбоза затрудняет дальнейшее лечение больного. Современные многоцентровые исследования показали, что онкологическое заболевание повышает риск тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в 6–7 раз. От 15 до 35% онкологических больных имеют клинически выраженные тромбоэмболические осложнения.
Посмертные исследования показали существенное увеличение распространенности тромбоэмболической болезни: среди больных, умерших от рака, частота выявления тромбоза достигает 50%. В настоящее время установлено, что тромбоэмболические осложнения являются второй по частоте причиной смерти у онкологических больных.
Особенностью тромбоэмболических осложнений у больных со злокачественными новообразованиями являются мигрирующие, часто рецидивирующие, распространенные тромбозы поверхностных или глубоких вен, плохо поддающиеся лечению. При этом онкологические больные с развившимися тромбоэмболическими осложнениями имеют смертность в 2–3 раза выше по сравнению с онкологическими больными без тромбозов. По данным H.T. Sorenson (2000), годовая выживаемость онкологических больных при появлении у них тромбозов вен составляет 12%, тогда как у пациентов без развития данного осложнения – 36%.
Вероятность возникновения венозных тромбозов различается в зависимости от характера опухоли. Особенно предрасположены к развитию венозных тромбоэмболических осложнений больные с муцин секретирующими аденокарциномами.
Тромбоз глубоких вен нижних конечностей и ТЭЛА представляют собой наиболее часто выявляемые тромбоэмболические осложнения у онкологических больных. Однако могут иметь место значительно реже встречающиеся тромбозы необычной локализации: мигрирующий поверхностный тромбофлебит, синдром Бадда–Киари (тромбоз печеночных вен), тромбоз портальных вен, церебральный микроваскулярный артериальный тромбоз и артериальный тромбоз пальцев ног и рук, небактериальный тромботический эндокардит. Известно несколько случаев тромбоза внутренней яремной вены.
Основными причинами внутрисосудистого тромбообразования, как было показано еще Р. Вирховым (1846–1856), служат повреждение сосудистой стенки, повышенная склонность крови к свертыванию и замедление скорости кровотока. Из этих элементов классической триады Вирхова именно гиперкоагуляция, индуцированная опухолевыми клетками, является особенно значимым и определяющим фактором у больных со злокачественными новообразованиями.
Исследования последних лет показали, что у больных со злокачественными новообразованиями имеет место активация системы гемостаза, обусловленная поступлением в кровоток из опухолевых клеток высокоактивного тканевого фактора. Он образует комплекс с фактором VIIа, который активизирует факторы Xа и тромбин, запускающие процесс внутрисосудистого свертывания крови. Опухолевые клетки также выделяют в кровь специфический раковый прокоагулянт, который непосредственно активирует Х фактор свертывания крови.
Кроме этого в опухолевых клетках обнаружена прокоагулянтная активность, обладающая свойствами фактора V, которая ускоряет формирование протромбиназного комплекса, а также прокоагулянтная активность, обладающая свойствами фактора XIII, усиливающая прочность сформировавшегося фибрина.
В то же время здоровая неопухолевая ткань может вырабатывать прокоагулянтные активности в ответ на появление опухоли. Провоспалительные цитокины, главным образом фактор некроза опухоли и интерлейкин-1, секретируемые опухолевыми клетками, значительно повышают экспрессию тканевого фактора моноцитов. В настоящее время доказано, что прокоагулянтная активность моноцитов и тканевых макрофагов играет решающую роль в активации свертывания крови у больных со злокачественными новообразованиями.
Провоспалительные цитокины, выделяемые как опухолью, так и клетками крови, путем сложных взаимодействий с тканевым фактором, тромбомодулином усиливают прокоагулянтную и снижают антикоагулянтную и фибринолитическую активность стенок сосудов, что имеет существенное значение в формировании сосудистых тромбов.
Наряду с активацией прокоагулянтного звена, опухолевые клетки могут непосредственно воздействовать на тромбоцитарное звено системы гемостаза, вызывая агрегацию тромбоцитов и образование опухолево-тромбоцитарных микроэмболов. Об активации системы гемостаза у онкологических больных свидетельствует повышенное содержание фрагментов протромбина F1+2, комплекса тромбин-антитромбин (ТАТ), фибринопептида А. Активация прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев гемостаза ведет к появлению тромбина и локальному отложению фибрина внутри и вокруг опухолевых клеток, который, с одной стороны, формирует матрицу для опухолевого роста и ангиогенеза, а с другой, способствует образованию венозного тромбоза и развитию синдрома ДВС. Современные исследования свидетельствуют, что постоянная активация свертывания крови является не только фактором риска развития тромбоза и повторной ТЭЛА, но и показателем агрессивности опухоли и плохого прогноза для онкологического больного.
Наши собственные исследования системы гемостаза, проведенные у 730 больных с различными злокачественными новообразованиями, показали, что у пациентов еще до начала лечения имеет место повышенная в 1,5 раза, по сравнению со здоровыми людьми, концентрация фибриногена. Отмечаются изменения со стороны тромбоцитарного звена в виде усиления агрегационной способности тромбоцитов. У онкологических больных выявлено повышение маркеров внутрисосудистого свертывания крови: содержание РКМФ и концентрации Д-димера, одного из надежных и чувствительных маркеров тромбообразования, увеличены в 4–4,5 раза. Кроме того, у больных установлено снижение уровня антитромбина III и протеина С, защищающих организм от тромбообразования. Указанные изменения свидетельствуют о развитии у онкологических больных гиперкоагуляции с признаками хронического внутрисосудистого свертывания крови, что чаще можно наблюдать у больных с III–IV стадией заболевания.
На фоне имеющейся гиперкоагуляции такие клинические факторы риска как длительная иммобилизация, способствующая замедлению венозного кровотока, различные методы лечения (хирургическое вмешательство, химиотерапия, гормонотерапия), частые венепункции, инфекции, сопутствующая патология, предрасполагают к развитию тромботических осложнений у онкологических больных.
Риск тромбозов значительно возрастает при проведении хирургических вмешательств, поскольку система свертывания крови оказывается активированной во время и после операции. Анализ исследований, опубликованных как часть согласительных руководящих положений по профилактике и лечению венозной тромбоэмболической болезни под руководством Nicolaidas (2006), показал, что у 50–60% онкологических больных, подвергающихся операциям, развивается тромбоз глубоких вен нижних конечностей, протекающий бессимптомно. Среди больных, не получавших профилактики тромботических осложнений перед операцией, 1–5% умерли от послеоперационной ТЭЛА.
К настоящему времени появилось много сообщений об увеличении тромбоэмболических осложнений при использовании различных схем лекарственной терапии, также увеличилось число таргетных препаратов, воздействующих на специфические молекулы в опухолевых клетках – авастин, сорафениб, цетуксимаб и др. Имеются убедительные доказательства, что частота смертельных тромботических осложнений при проведении химиотерапии составляет 11–20% в зависимости от вида назначаемого препарата.
Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований с включением 9387 пациентов с различными опухолями показал, что сунитиниб и сорафениб существенно повышают риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений. Относительный риск развития артериальных тромбоэмболий был достоверно выше в группе сунитиниба и сорафениба по сравнению с контрольной группой и составил 3,03.
Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований с включением 7956 онкологических больных, в том числе с раком почки, показал, что бевацизумаб (авастин) повышает риск венозных тромбоэмболических осложнений на 33%.
Относительный риск развития артериальных тромбоэмболий у больных раком почки был также высоким и составил 3,72, а риск развития ИБС составил 5,44 по сравнению с контрольной группой.
Основными механизмами активации системы гемостаза при проведении противоопухолевой терапии является повреждение сосудистых эндотелиальных клеток, прямая активация тромбоцитов, снижение фибринолитической активности, снижение естественных антикоагулянтов вследствие гепатотоксичности, и, наконец, освобождение прокоагулянтов и цитокинов опухолевыми клетками, поврежденными цитостатической терапией. Кроме того, иммунотерапия (интерлейкин-2 и интерфероны) вызывает образование вторичных цитокинов, таких, как ИЛ-6 и ИЛ-1, тем самым, усугубляя гиперкоагуляцию.
Для профилактики нарушений системы гемостаза, и связанных с ними тромботических осложнений, у больных со злокачественными новообразованиями используются 2 группы мер: механические (физические), направленные на ускорение венозного кровотока, и фармакологические.
Из механических методов заслуживает внимания использование эластической компрессии, которая может быть обеспечена с помощью специальных эластичных бинтов или лечебных компрессионных чулок. Компрессионные чулки, в отличие от эластического бинтования, обеспечивают режим физиологического распределения давления в ноге (более высокого у стопы и постепенно снижающегося по направлению к бедру) и создают дополнительный каркас для поверхностных вен. За счет уменьшения диаметра вен и восстановления функции клапанного аппарата в несколько раз повышается скорость венозного кровотока, что снижает риск тромбообразования и предотвращает развитие и прогрессирование отека мягких тканей. Еще один механизм действия эластической компрессии – влияние на систему гемостаза. Доказано, что сокращение мышц в ограниченном объеме приводит к повышению выработки тканевого активатора плазминогена и увеличению фибринолитической активности крови.
Из медикаментозных методов для профилактики тромботических осложнений у больных со злокачественными новообразованиями патогенетически обосновано использование гепарина и его низкомолекулярных форм.
Онкологические больные, особенно те, которые подвергаются оперативным вмешательствам, относятся к группе высокого и очень высокого риска развития тромбоэмболических осложнений и нуждаются в длительной (до 28 дней) антикоагулянтной профилактике в послеоперационном периоде.
В настоящее время остается открытым вопрос об оптимальной продолжительности профилактики тромботических осложнений после хирургических вмешательств. Эта проблема приобретает еще большую актуальность в связи с тенденцией к сокращению сроков послеоперационной госпитализации. Известно, что наибольший риск развития послеоперационных тромбозов глубоких вен нижних конечностей существует в течение первых 2 недель после операции. Однако во многих исследованиях показана достаточно высокая частота развития тромбоэмболических осложнений, включая смертельные ТЭЛА, в течение 60 дней после операции. Поэтому международные конференции последних лет рекомендуют продолжать тромбопрофилактику больным в течение 28 дней после операции. В частности, в исследовании M. Rasmussen и соавт. (2006) показано, что назначение 5000 ЕД фрагмина в течение 4 недель после обширных операций на органах брюшной полости значительно снижает риск венозных тромбоэмболических осложнений без увеличения риска кровотечения по сравнению с 1 неделей профилактики.
В нашем центре используются 3 низкомолекулярных гепарина (НМГ): фрагмин, клексан, фраксипарин. Следует отметить, что НМГ – это комплекс биологических продуктов похожего молекулярного веса, но с индивидуальными биологическими, фармакологическими и клиническими характеристиками.
Например, особенностью фрагмина (далтепарин натрия) является официально зарегистрированное показание длительного лечения до 6 месяцев с целью предотвращения рецидива венозных тромбозов и ТЭЛА у больных с онкологическими заболеваниями.
Кроме того, фрагмин широко применяется у больных с нарушением функции почек, что связано с определенной длиной молекулярной цепочки. Например, применение 5000 ЕД фрагмина для профилактики тромботических осложнений у 120 больных с острой почечной недостаточностью, находящихся в критическом состоянии, не вызвало накопления препарата и не увеличило риск кровотечений. Поэтому в рекомендациях АССР (2008) указана необходимость учитывать функциональные способности почек при назначении антикоагулянтов, особенно у пожилых пациентов, пациентов с диабетом, а также у больных с высоким риском кровотечения. В зависимости от ситуации следует назначать низкие дозы антикоагулянтов или контролировать уровень лекарства в крови и его антикоагулянтный эффект.
Международные рандомизированные исследования (более 40) свидетельствуют о большей эффективности НМГ по сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ), что связано с блокированием преимущественно Xа фактора свертывания крови. НМГ также обладают способностью стимулировать выход из эндотелия ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), что для онкологических больных имеет особое значение. НМГ отличаются высокой биодоступностью, так как не связываются с клетками и белками плазмы; вводятся 1–2 раза в сутки, что делает удобным их использование не только для профилактики, но и для лечения венозных тромбозов амбулаторным больным. НМГ не вызывают тромбоцитопении, так как не образуют комплекса с тромбоцитарным фактором 4. Помимо всех перечисленных преимуществ НМГ не требуют ежедневного лабораторного контроля, оказывают более предсказуемый антикоагулянтный ответ.
Мы изучали влияние далтепарина натрия (фрагмина) на систему гемостаза и частоту тромботических осложнений у 500 онкологических больных, получающих лекарственное лечение. Больные получали фрагмин на фоне основного лечения (за 2 часа до противоопухолевого лечения в течение всего курса лечения (1–21 день) и 1–2 дня после окончания каждого курса лечения). Больные были разделены на 3 группы: 1-я группа – больные, у которых по данным коагулограммы наблюдалась гиперкоагуляция без клинических признаков тромбоза. Во 2-ю группу вошли больные с тромбозами вен различных локализаций, выявленных до начала лечения. Больные 1-й и 2-й групп получали фрагмин в профилактических и лечебных дозах. В 3-ю группу вошли больные, не получавшие медикаментозной профилактики тромботических осложнений (контрольная группа).
У больных 3-й контрольной группы уже после 1-го курса противоопухолевого лечения наблюдалась дальнейшая активизация прокоагулянтного звена системы гемостаза. Концентрация фибриногена значительно повышалась после 3–4-го курса лечения и оставалась на высоком уровне (790мг/дл) в течение всего периода наблюдения.
В группе больных, получавших фрагмин (1-я группа), напротив, наблюдалось удлинение АЧТВ после каждого курса лечения и постепенное снижение активности факторов протромбинового комплекса и концентрации фибриногена. При исследовании функциональной активности тромбоцитов обнаружено дальнейшее усиление их агрегации в группе больных, не получавших профилактической терапии. Высокая агрегация тромбоцитов сохранялась на протяжении всех 7 курсов противоопухолевого лечения.
Фрагмин тормозит внутрисосудистое образование тромбоцитарных агрегатов, препятствуя повышению агрегации тромбоцитов. У больных 1-й группы степень агрегации тромбоцитов практически не изменялась после лечения. Под влиянием противоопухолевой терапии у больных контрольной группы, не получавших фрагмина, продолжал снижаться уровень антитромбина III, протеина С и плазминогена, защищающих организм от тромбообразования.
Применение фрагмина на фоне противоопухолевого лечения способствовало сохранению и восстановлению естественных ингибиторов тромбина (концентрации антитромбина III и протеина С).
У больных контрольной группы наблюдалось дальнейшее повышение маркеров внутрисосудистого свертывания крови. К 3–4 курсу терапии положительный этаноловый тест выявлен у 92% больных. Концентрация Д-димера, повышенная еще до начала противоопухолевого лечения, продолжала нарастать после каждого курса терапии, увеличиваясь к 4–6 курсу в 3 раза. Применение фрагмина на фоне лекарственного лечения способствовало снижению маркеров внутрисосудистого свертывания крови. Концентрация Д-димера постепенно снижалась после каждого курса терапии. К 4–5 курсу противоопухолевой терапии уровень Д-димера снизился в 2 раза по сравнению с исходным уровнем и в 5,8 раза по сравнению с данными по контрольной группе.
При изучении фактора Виллебранда, который является показателем повреждения стенки сосудов и активации системы гемостаза, обнаружено значительное его повышение в период проведения противоопухолевой терапии (420% после 4 курсов). У больных 1-й группы, получавших фрагмин, фактор Виллебранда снижался. Таким образом, у онкологических больных под влиянием противоопухолевого лечения нарастает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови. На фоне значительной активации прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза наблюдается резкое снижение антитромбиновой активности плазмы (антитромбина III и протеина С) и компонентов фибринолиза (плазминогена). Указанные изменения начинаются уже после 1-го курса лечения, усиливаясь к 3–4 курсу противоопухолевой терапии, что приводит к возрастанию риска развития тромбозов: 50% всех тромбозов развиваются после 3–4-го курса противоопухолевого лечения.
Применение фрагмина на фоне противоопухолевой терапии снижает активацию прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови, фактор Виллебранда, способствует восстановлению естественных ингибиторов тромбина и поддерживает защитную функцию фибринолитической системы. В группе больных, не получавших медикаментозной профилактики, частота осложнений составила 40 (20%) случаев, в группе больных, получавших фрагмин, – 6 (4%) случаев.
Таким образом, применение фрагмина на фоне противоопухолевого лечения является эффективным и адекватным способом профилактики тромботических осложнений, что расширяет возможности лекарственного лечения и повышает качество жизни онкологических больных. Соавторы – к.м.н. А.В. Маджуга, к.б.н. А.Л. Елизарова
D-димер — норма у женщин, мужчин по возрастам, причины повышенного и пониженного
Анализ на уровень D-димера назначают для оценки процесса свертываемости крови и растворения кровяных сгустков. Отклонения в показаниях позволяют своевременно диагностировать патологии кровеносной системы — тромбофилия, легочная эмболия, варикоз.
D-димер — что это, нормы для мужчин и женщин
D-димер — белковое соединение, получается при распаде фибрина во время растворения кровяных сгустков. Содержит два D-фрагмента белка фибриногена, которые соединяются между собой. Синтез вещества запускается одновременно в процессом формирования тромбов.
На выработку D-димера влияют следующие факторы:
При беременности в I триместре — до 286 нг/мл, во II — до 457 единиц, в III — не более 644 нг/мл. Для людей старше 50 лет с подозрением на тромбоз глубоких вен показатели корректируются. Для расчета количество лет умножают на 5. Результат показывает допустимое значение D-димера в нг/мл.
Показания для анализа на D-димер
Анализ на D-димер назначают для оценки коагуляции и фибринолиза, для выявления болезней кровеносной системы. Исследование проводят в рамках коагулограммы. Для исследования необходима венозная кровь, сдавать ее нужно утром натощак или через 4 часа после последнего приема пищи. За сутки до обследования необходимо избегать физического и эмоционального переутомления, не употреблять алкоголь, жареную и жирную пищу, блюда с пряностями и уксусом.
Показания для назначения анализа:
Во время беременности анализ назначают при угрозе прерывания, преждевременных родах, при эклампсии и преэклампсии, преждевременной отслойки плаценты. Регулярно проверять уровень D-димера необходимо женщинам, которые принимают противозачаточные таблетки или проходят заместительную гормональную терапию.
Анализ на D-димер не позволяет определить место локализации тромбов, поэтому для постановки точного диагноза назначают дополнительные анализы и обследования. Это КТ-ангиография, ультразвуковое компрессионное дуплексное ангиосканирование, флебография с контрастом, МРТ. Назначают клинический анализ крови, тесты для оценки сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, протромбинового и тромбинового времени, активности антитромбина III, волчаночного антикоагулянта.
Причины повышения и снижения уровня D-димера
Увеличение показателей чаще всего свидетельствует о наличии тромбов в венах или артериях. Это тромбоз глубоких вен, легочная и артериальная тромбоэмболия, венозный тромбоз.
В группу риска входят люди преклонного возраста, лица с ожирением, беременные женщины. Венозные тромбоэмболические осложнения нередко развиваются на фоне сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, серьезных травм и обширных ожогов.
Другие причины повышения концентрации D-димера:
Уровень D-димера начинает возрастать на начальных сроках беременности, к концу III триместра показатели выше нормы в 3-4 раза. Но при эклампсии и преэклампсии, внутриутробной гибели плода концентрация белка достигает критических значений.
Физиологическое увеличение концентрации D-димера после оперативных вмешательств или лечения тромболитками, у людей старше 80 лет. Ложно высокие результаты могут быть при повышенном титре ревматоидного фактора.
Значения D-димера ниже 243 единиц показывает, что тромботические осложнения отсутствуют. Уменьшение концентрации наблюдается при нарушении синтеза тканевого активатора плазмогенеза, во время терапии антикоагулянтам.
Низкие показатели могут указывать на небольшой размер тромба или, если с момента образования кровяного сгустка прошло более двух недель.
Низкий D-димер опасен для беременных. Значительное снижение показателей может стать причиной сильной кровопотери во время родов, кровотечений на поздних сроках. При таких рисках женщину необходимо госпитализировать.
Посетить флеболога, терапевта или кардиолога необходимо при частых приступах тахикардии и аритмии, тошноты и рвоты, боли в области сердца. Если появляются частые беспричинные кровотечения, болят мышцы и живот, уменьшается количество суточной мочи, кожа приобретает синюшный оттенок.
Анализ назначают при коронавирусной инфекции.
О наличии тромбоза глубоких вен свидетельствует отечность, боль, чувство онемения в ногах, дискомфорт возрастает при физических нагрузках. В области образования тромбов кожа становится бледной или приобретает синюшный оттенок.
При тромбоэмболии сосудов легких внезапно возникает сильная одышка, сложно дышать, начинается кровохарканье. Беспокоит сильная боль и ощущение сдавливания в грудной клетке.
При беременности анализ на D-димер необходимо сделать при частых приступах головной боли, выраженном токсикозе, слабости, отеках. О патологических состояниях свидетельствует повышение артериального давления, наличие белка в моче.
Что делать, если показатели D-димера выше нормы?
При выявлении тромбов необходимо пить кроворазжижающие препараты. Принимать их можно только по назначению врача, самолечение приведет к опасным осложнениям.
Из народных средств снизить вязкость крови поможет зеленый чай с имбирем и корицей, варенье из малины, натуральный апельсиновый сок. Чтобы снизить риск образования тромбов, в рацион необходимо включить куркуму, кайенский перец, лосось, миндаль и оливковое масло, чеснок.
D-димер — важный показатель работы кровеносной системы. Анализ необходимо сдавать людям с высоким риском развития болезней сердца, сосудов, при нарушении свертываемости крови. Диагностика позволят вовремя выявить наличие тромбов, избежать возникновения опасных или смертельных последствий.