дексаметазон уколы для чего назначают беременным 32 недели

«Дексаметазон» во время беременности — на пользу или во вред?

Эффективность этого препарата при лечении тяжелых заболеваний доказана многолетней медицинской практикой.

Но у этой эффективности есть и обратная сторона — показаний к применению у «Дексаметазона» столько же, сколько и побочных действий. Более того, препарат может вызвать так называемый «синдром отмены» — негативную реакцию организма на прекращение терапии.

Вот почему, решая вопрос о применении «Дексаметазона» в ампулах или таблетках, врачи всегда сопоставляют ожидаемый эффект с возможными негативными последствиями. Но, несмотря на внушительный список противопоказаний и побочных действий, препарат нередко появляется в списке назначений беременным женщинам.

Зачем назначают «Дексаметазон» во время беременности и надо ли соглашаться на подобную терапию — вот, пожалуй, главные вопросы, которыми задаются будущие родители, прочитав аннотацию к препарату. Попробуем разобраться.

Кому и когда необходимо применять «Дексаметазон» во время беременности?

Прежде всего, отметим, что «Дексаметазон», описание которого содержит множество предупреждений, относится к группе гормональных препаратов, применять которые следует с оглядкой на возможные последствия.

С особой осторожностью следует принимать «Дексаметазон» при планировании беременности и в первый триместр вынашивания. Строго говоря, таблетки и уколы препарата «Дексаметазон» при беременности назначают по жизненным показателям — в случаях, когда без терапии жизни будущей мамы и малыша угрожает опасность.

Например, при ряде гормональных нарушений женский организм не успевает подготовиться к беременности, и, когда происходит оплодотворение, иммунная система принимает эмбрион за чужеродное тело и стремится от него избавиться. Возникает угроза выкидыша, предотвратить которую помогает «Дексаметазон», который подавляет иммунную активность организма.

Зачем принимать «Дексаметазон» при планировании беременности?

Еще одна веская причина для начала терапии — это невозможность забеременеть или выносить ребенка из-за гиперандрогении — чрезмерной выработки организмом мужского гормона тестостерона. Для диагностики применяют специальный анализ 17КС (проверяют уровень 17 кетостероидов). При повышенном уровне создать благоприятные для зачатия и вынашивания беременности условия может помочь лишь «Дексаметазон», замедляющий выработку тестостерона.

Препарат назначают длительными курсами, причем врач подбирает дозировку, рассчитывает и корректирует схему индивидуально, анализируя характер проблемы и текущее состояние пациентки.

Нередко врач видит проблему раньше, чем ее чувствует женщина, которой кажется, что назначение необоснованно. В этой ситуации важно найти компетентного врача, которому вы доверяете, — зачастую прием препарата в профилактических целях избавляет от необходимости дальнейшего лечения увеличенными дозами.

Какие могут быть последствия?

Оставляя отзывы о приеме «Дексаметазона» при беременности, многие мамы отмечают, что препарат буквально подарил им радость материнства — помог забеременеть и сохранить плод. При этом женщин, которые не испытали никаких неудобств, связанных с приемом препарата, очень мало.

В числе возможных последствий: избыточный набор жировой массы (особенно в области шеи, лица, верхней части рук и спины), склонность к депрессиям, изменение гормонального фона (в результате появляется склонность с чрезмерному оволосению, фолликулитам, стриям).

Говоря о возможном влиянии препарата на плод, следует отметить риск нарушения роста и атрофии коры надпочечников.

Что важнее — стать матерью или оградить себя от возможных проблем со здоровьем, каждая женщина решает для себя сама.

Источник

Инструкция по применению ДЕКСАМЕТАЗОН (DEXAMETHASON) раствор

Форма выпуска, состав и упаковка

Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый.

Вспомогательные вещества: глицерол, динатрия эдетат, динатрия гидрофосфата дигидрат, вода д/и.

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания к применению

Дексаметазон назначается в/в или в/м в экстренных случаях, или когда внутреннее применение не возможно.

Лекарственный препарат применяется системно или местно (субъконъюнктивальное, ретробульбарное или парабульбарное применение)

Режим дозирования

Доза устанавливается индивидуально в зависимости от заболевания, предполагаемой длительности лечения, переносимости кортикоидов и ответа организма. Раствор для инъекций может назначаться в/в (в виде инъекций или инфузий на глюкозе или физиологическом растворе), в/м или местно (в сустав, в рану, в мягкие ткани).

Парентеральное применение. Дексаметазон применяется парентерально в экстренных случаях, в случаях, когда пероральная терапия не возможна и при состояниях, указанных в показаниях. Раствор для инъекций назначается в/в или в/м, или в виде в/в инфузий (на глюкозе или физиологическом растворе).

Рекомендуемые средние начальные суточные дозы для в/в или в/м введения составляют 0.5 мг–0.9 мг или более при необходимости. Первоначально дозировка дексаметазона принимается до достижения клинического ответа, затем дозировку постепенно снижают до самого низкого уровня, при котором доза остается клинически эффективной. Если лечение высокими дозами продолжается более, чем несколько дней, то дозу следует снижать в течение нескольких последовательных дней или даже в течение более длительного периода времени.

Для инъекции внутрь раны применяют такую же дозировку дексаметазона, как и для внутрисуставного введения. Одновременно дексаметазон можно вводить не более, чем в две раны. Рекомендуемые дозы для инфильтрации в мягкие ткани (периартикулярно) составляют 2-6 мг дексаметазона.

По другим показаниям рекомендуемая доза составляет 0.02–0.1 мг/кг массы тела или 0.8 мг-5 мг/м 2 поверхности тела каждые 12-24 ч.

Побочные действия

Как и все препараты Дексаметазон может вызывать нежелательные явления, хотя они могут возникнуть не у каждого пациента, принимающего препарат.

Беременность и лактация. Дексаметазон должен назначаться беременным женщинам только в отдельных срочных случаях, когда ожидаемая польза для матери оправдывает риск для плода.

Особую осторожность следует соблюдать при преэклампсии. Согласно общим рекомендациям по лечению глюкокортикоидами во время беременности должна применяться наименьшая эффективная доза для контроля основного заболевания.

В небольших количествах глюкокортикоиды выделяются с грудным молоком. Поэтому матерям, принимающим дексаметазон, не рекомендуется кормление грудью, особенно при применении высоких физиологических доз (около 1 мг). Это может привести к задержке роста плода и снижению секреции эндогенных кортикостероидов.

Влияние на способность управлять автомобилем или другими механизмами. Дексаметазон не влияет на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Передозировка

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение дексаметазона и нестероидных противовоспалительных препаратов повышает риск развития желудочно-кишечных кровотечений и язв. Действие дексаметазона снижается при одновременном назначении препаратов, активирующих фермент CYP3A4 (например, фенитоин, фенобарбитон, карбамазепин, примидон, рифабутин, рифампицин) или повышающих клиренс глюкокортикоидов (эфедрин и аминоглутетимид); поэтому в этих случаях необходимо повышение дозы дексаметазона.

Дексаметазон снижает терапевтический эффект противодиабетических препаратов, антигипертензивных препаратов, празиквантела и натрийуретиков (дозировка этих препаратов должна увеличиваться), но потенцирует активность гепарина, альбендазола и калийуретиков (при необходимости дозировка этих препаратов должна уменьшаться). Дексаметазон может изменять действие антикоагулянтов кумаринового ряда; поэтому во время одновременного применения рекомендуется более частый контроль протромбинового времени.

Совместное применение высоких доз глюкокортикоидов и агонистов бетаг-рецепторов повышает риск развития гипокалиемии. У пациентов с гипокалиемией отмечается повышенная аритмогенность и токсичность сердечных гликозидов.

Антациды снижают абсорбцию дексаметазона в желудке. Не изучалось влияние совместного применения дексаметазона с пищей и алкоголем; однако, не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами и пищей с высоким содержанием натрия. Курение не влияет на фармакокинетику дексаметазона. Глюкокортикоиды ускоряют почечный клиренс салицилатов, поэтому иногда трудно достичь терапевтической концентрации салицилатов в сыворотке. Следует соблюдать осторожность с пациентами, которым постепенно была снижена доза дексаметазона, так как могут возникнуть повышение концентрации салицилатов в сыворотке и салицилатная интоксикация.

При совместном приеме с пероральными противозачаточными средствами период полувыведения глюкокортикоидов может увеличиваться, что усиливает их биологическое действие и повышает частоту побочных эффектов.

Во время родов противопоказано совместное применение ритодрина и дексаметазона, поскольку это может привести к смерти матери по причине отека легких. Совместное применение дексаметазона и талидомида может вызывать токсикодермальный некролиз.

Взаимодействия с возможным благоприятным терапевтическим эффектом. Совместное применение дексаметазона и метоклопромида, дифенилгидрамина, прохлорперазина или антагонистов рецептора 5-НТ 3 (серотонин или 5-гидрокситриптамин рецепторов типа 3, такие как ондансетрон или гранисетрон) является эффективным для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (цисплатин, циклофосфамид, метотрексат, флуороурацил).

Источник

Дексаметазон для инъекций : инструкция по применению

Состав

Фармакотерапевтическая группа

Описание

прозрачная бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами и образует комплекс, проникающий в ядро клетки и стимулирует синтез мРНК; последняя индуцирует образование белков, в т.ч. липокортина, опосредующих клеточные эффекты. Липокортин угнетает фосфолипазу А2, подавляет высвобождение арахидоновой кислоты и ингибирует биосинтез эндоперекисей, простагландинов, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, аллергии и другие.

Белковый обмен: уменьшает количество белка в плазме (за счет глобулинов) с повышением коэффициента альбумин/глобулин, повышает синтез альбуминов в печени и почках; усиливает катаболизм белка в мышечной ткани.

Липидный обмен: повышает синтез высших жирных кислот и триглицеридов, перераспределяет жир (накопление жира преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолистеринемии.

Углеводный обмен: увеличивает абсорбцию углеводов из желудочно-кишечного тракта; повышает активность глюкозо-6-фосфатазы, приводящей к повышению поступления глюкозы из печени в кровь; повышает активность фосфоэнолпируваткарбоксилазы и синтез аминотрансфераз, приводящих к активации глюконеогенеза.

Антагонистическое действие по отношению к витамину D: «вымывание» кальция из костей и повышение его почечной экскреции.

Противовоспалительный эффект связан с угнетением высвобождения эозинофилами медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортинов и уменьшения количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; с уменьшением проницаемости капилляров; стабилизацией клеточных мембран и мембран органелл (особенно лизосомальных).

Противоаллергический эффект обусловлен снижением количества циркулирующих эозинофилов, что приводит к снижению выделения медиаторов немедленной аллергии; снижает влияние медиаторов аллергии на эффекторные клетки.

Иммунодепрессивный эффект обусловлен торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина1 и интерлейкина2, гамма-интерферона) из лимфоцитов и макрофагов.

По силе глюкокортикостероидной активности 0,5 мг дексаметазона соответствуют примерно 3,5 мг преднизона (или преднизолона), 15 мг гидрокортизона или 17,5 мг кортизона.

Показания к применению

Препарат применяют при заболеваниях, требующих введения быстродействующего глюкокортикостероида, а также в тех случаях, когда пероральный прием препарата невозможен:

— эндокринные заболевания (острая недостаточность коры надпочечников, первичная или вторичная недостаточность коры надпочечников, врожденная гиперплазия коры надпочечников, подострый тиреоидит);
— шок, резистентный к стандартной терапии; анафилактический шок;
— отек головного мозга (при опухоли головного мозга, черепно-мозговой травме, нейрохирургическом вмешательстве, кровоизлиянии в мозг, энцефалите, менингите, лучевом поражении);
— астматический статус; тяжелый бронхоспазм (обострение бронхиальной астмы, хронического обструктивного бронхита);
— тяжелые аллергические реакции;
— ревматические заболевания;
— системные заболевания соединительной ткани;
— острые тяжелые дерматозы;
— злокачественные заболевания (паллиативное лечение лейкоза и лимфомы у взрослых пациентов; острая лейкемия у детей; гиперкальциемия у пациентов, страдающих злокачественными опухолями, при невозможности перорального лечения);
— диагностическое исследование гиперфункции надпочечников;
— заболевания крови (острые гемолитические анемии, агранулоцитоз, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых);
— тяжелые инфекционные заболевания (в сочетании с антибиотиками);
— внутрисуставное и внутрисиновиальное введение: артриты различной этиологии, остеоартрит, острый и подострый бурсит, острый тендовагинит, эпикондилит, синовит;
— локальное применение (в область патологического образования): келоиды, дискоидная красная волчанка, кольцевидная гранулема.

Противопоказания к применению

Для кратковременного применения по «жизненным» показаниям единственным противопоказанием является гиперчувствительность.

Для внутрисуставного введения: предшествующая артропластика, патологическая кровоточивость (эндогенная или вызванная применением антикоагулянтов), внутрисуставной перелом кости, инфекционный (септический) воспалительный процесс в суставе и периартикулярные инфекции (в т.ч. в анамнезе), а также общее инфекционное заболевание, выраженный околосуставной остеопороз, отсутствие признаков воспаления в суставе (так называемый «сухой» сустав, например при остеоартрозе без синовита), выраженная костная деструкция и деформация сустава (резкое сужение суставной щели, анкилоз), нестабильность сустава как исход артрита, асептический некроз формирующих сустав эпифизов костей.

Поствакцинальный период (период длительностью 8 нед до и 2 нед после вакцинации), лимфаденит после прививки БЦЖ. Иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД или ВИЧ-инфицирование).

Заболевания желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, неспецифический язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит).

Тяжелая хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, нефроуролитиаз. Гипоальбуминемия и состояния, предрасполагающие к ее возникновению.

Системный остеопороз, миастения gravis, острый психоз, ожирение (III-IV ст.), полиомиелит (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольная глаукома, беременность, период лактации.

Для внутрисуставного введения: общее тяжелое состояние пациента, неэффективность (или кратковременность) действия 2 предыдущих введений (с учетом индивидуальных свойств применявшихся глюкокортикостероидов).

Способ применения и дозировка

Меры предосторожности при применении

Передозировка

Симптомы: повышение артериального давления, отеки, пептическая язва, гипергликемия, нарушение сознания.
Лечение: симптоматическое, специфического антидота нет.

Источник

Описание препарата ДЕКСАМЕТАЗОН (DEXAMETHASON)

Форма выпуска, состав и упаковка

Раствор для инъекций бесцветный или слегка желтоватый прозрачный.

Вспомогательные вещества: глицерин, динатрия эдетат, динатрия фосфата дигидрат, вода д/и.

Фармакологическое действие

ГКС. Подавляет функции лейкоцитов и тканевых макрофагов. Ограничивает миграцию лейкоцитов в область воспаления. Нарушает способность макрофагов к фагоцитозу, а также к образованию интерлейкина-1. Способствует стабилизации лизосомальных мембран, снижая тем самым концентрацию протеолитических ферментов в области воспаления. Уменьшает проницаемость капилляров, обусловленную высвобождением гистамина. Подавляет активность фибробластов и образование коллагена.

Уменьшает число циркулирующих лимфоцитов (T- и B-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов вследствие их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань; подавляет образование антител.

Дексаметазон подавляет высвобождение гипофизом АКТГ и β-липотропина, но не снижает уровень циркулирующего β-эндорфина. Угнетает секрецию ТТГ и ФСГ.

При непосредственной аппликации на сосуды оказывает вазоконстрикторный эффект.

Дексаметазон обладает выраженным дозозависимым действием на метаболизм углеводов, белков и жиров. Стимулирует глюконеогенез, способствует захвату аминокислот печенью и почками, повышает активность ферментов глюконеогенеза. В печени дексаметазон усиливает депонирование гликогена, стимулируя активность гликогенсинтетазы и синтез глюкозы из продуктов белкового обмена. Повышение содержания глюкозы в крови активизирует выделение инсулина.

Дексаметазон подавляет захват глюкозы жировыми клетками, что приводит к активации липолиза. Однако вследствие увеличения секреции инсулина происходит стимуляция липогенеза, что приводит к накоплению жира.

Оказывает катаболическое действие в лимфоидной и соединительной ткани, мышцах, жировой ткани, коже, костной ткани. Остеопороз и синдром Иценко-Кушинга являются главными факторами, ограничивающими длительную терапию ГКС. В результате катаболического действия возможно подавление роста у детей.

В высоких дозах дексаметазон может повышать возбудимость тканей мозга и способствует понижению порога судорожной готовности. Стимулирует избыточную продукцию хлористоводородной кислоты и пепсина в желудке, что способствует развитию пептической язвы.

При системном применении терапевтическая активность дексаметазона обусловлена противовоспалительным, противоаллергическим, иммунодепрессивным и антипролиферативным действием.

При наружном и местном применении терапевтическая активность дексаметазона обусловлена противовоспалительным, противоаллергическим и антиэкссудативным (благодаря вазоконстрикторному эффекту) действием.

По противовоспалительной активности превышает гидрокортизон в 30 раз, не обладает минералокортикоидной активностью.

Фармакокинетика

Метаболизируется в печени.

T 1/2 составляет 2-3 ч. Выводится почками.

При местном применении в офтальмологии всасывается через роговицу с интактным эпителием во влагу передней камеры глаза. При воспалении тканей глаза или повреждении слизистой оболочки и роговицы скорость всасывания дексаметазона достоверно увеличивается.

Показания к применению

Режим дозирования

Индивидуальный. Внутрь при тяжелых заболеваниях в начале лечения назначают до 10-15 мг/сут, поддерживающая доза может составлять 2-4.5 мг и более в сут. Суточную дозу делят на 2-3 приема. В небольших дозах принимают 1 раз/сут утром.

При парентеральном применении вводят в/в медленно струйно или капельно (при острых и неотложных состояниях); в/м; возможно также периартикулярное и внутрисуставное введение. В течение суток можно вводить от 4 до 20 мг дексаметазона 3-4 раза. Продолжительность парентерального применения обычно составляет 3-4 дня, затем переходят на поддерживающую терапию пероральной формой. В остром периоде при различных заболеваниях и в начале лечения дексаметазон применяют в более высоких дозах. При достижении эффекта дозу снижают с интервалом в несколько дней до достижения поддерживающей дозы или до прекращения лечения.

При применении в офтальмологии при острых состояниях закапывают в конъюнктивальный мешок по 1-2 кап. каждые 1-2 ч, затем, при уменьшении воспаления, через каждые 4-6 ч. Длительность лечения от 1-2 дней до нескольких недель в зависимости от клинического течения заболевания.

В ЛОР-практике местно применяют в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования используемого препарата.

Побочные действия

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Особые указания

С осторожностью следует применять в течение 8 недель до и 2 недель после вакцинации, при лимфадените после прививки БЦЖ, при иммунодефицитных состояниях (в т.ч. СПИД или ВИЧ-инфекция).

При необходимости внутрисуставного введения с осторожностью следует применять у пациентов с общим тяжелым состоянием, неэффективности (или кратковременности) действия 2 предыдущих введений (с учетом индивидуальных свойств применявшихся ГКС).

До начала и во время проведения терапии ГКС необходимо контролировать общий анализ крови, уровень гликемии и содержание электролитов в плазме.

При интеркуррентных инфекциях, септических состояниях и туберкулезе, необходимо одновременное проведение антибиотикотерапии.

Вызванная дексаметазоном относительная надпочечниковая недостаточность может сохраняться в течение нескольких месяцев после его отмены. Учитывая это, при стрессовых ситуациях, возникающих в указанный период, гормональную терапию возобновляют с одновременным назначением солей и/или минералокортикоидов.

При применении дексаметазона у пациентов с герпесом роговицы следует иметь в виду возможность ее перфорации. В ходе лечения необходимо контролировать внутриглазное давление и состояние роговицы.

При внезапной отмене дексаметазона, особенно в случае предшествующего применения в высоких дозах, возникает так называемый синдром отмены (не обусловлен гипокортицизмом), проявляющийся анорексией, тошнотой, заторможенностью, генерализованными мышечно-скелетными болями, общей слабостью. После отмены дексаметазона в течение нескольких месяцев может сохраняться относительная недостаточность коры надпочечников. Если в этот период возникают стрессовые ситуации, назначают (по показаниям) на время ГКС, при необходимости в сочетании с минералокортикоидами.

В период лечения требуется контроль АД, водно-электролитного баланса, картины периферической крови и уровня гликемии, а также наблюдение окулиста.

У детей во время длительного лечения необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития. Детям, которые в период лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с дексаметазоном снижается эффективность инсулина и пероральных гипогликемических препаратов.

При одновременном применении с гормональными контрацептивами, андрогенами, эстрогенами, анаболическими стероидами возможны гирсутизм, угревая сыпь.

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами возможно ослабление антикоагулянтного эффекта.

При одновременном применении с сердечными гликозидами возможно ухудшение переносимости сердечных гликозидов из-за дефицита калия.

При одновременном применении с рифампицином, фенитоином, барбитуратами возможно ослабление эффектов дексаметазона вследствие повышения его выведения из организма.

Источник

Глюкокортикоиды при беременности. Внутриутробное развитие.

Предисловие

Предлагаем вашему вниманию перевод статьи по проблеме применения глюкокортикоидных гормонов во время беременности. Даже кратковременное назначение глюкокортикоидов может на несколько десятилетий вперед «перепрограммировать» работу функциональных систем плода и оказать отрицательное воздействие на формирование поведения, контроль артериального давления и на регуляцию обмена веществ. Синтетический гормон «обманывает» организм плода, имитируя стрессовый сигнал со стороны организма матери, заставляя плод раньше времени форсировать мобилизацию резервов. В этом суть отрицательного действия этих препаратов. Это действие еще более усиливается в результате того, что современные «долгоиграющие» глюкокортикоиды (дексаметазон, метипред) не поддаются инактивирующему действию ферментных систем плаценты и оказывают продолжительное воздействие на органы и ткани-мишени. Оказывая иммуносупрессивное действие, эти препараты ослабляют организм беременной женщины по отношению к вирусным инфекциям.

Глюкокортикоидные гормоны должны применяться при беременности только тогда, когда польза от их применения значительно превышает возможный риск долговременных отрицательных последствий. К таким показаниям относится угроза преждевременных родов (глюкокортикоиды назначаются однократно или в виде очень короткого курса и позволяют значительно улучшить готовность недоношенного ребенка к самостоятельному существованию), активные аутоиммунные и ревматические заболевания (глюкокортикоиды позволяют резко снизить риск тяжелых осложнений у женщины) и врожденная внутриутробная гиперплазия коры надпочечников у плода (это наследственное заболевание, которое требует специальной антенатальной диагностики; применение глюкокортикоидов позволяет избежать вирилизации плода женского пола).

Авторы ничего не пишут о назначении глюкокортикостероидов с целью сохранения беременности. И это не случайно. На Западе подобное «лечение» было отвергнуто еще в конце 1950-х — начале 1960-х годов, поскольку не существует веских доказательств его эффективности. Развитие современных методов диагностики и лечения невынашивания беременности, в частности, в рамках иммунологии репродукции, не оставляет места подобной устаревшей практике.

Может ли внутриутробное воздействие глюкокортикоидов быть причиной сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний в среднем возрасте?

Miodrag Dodic, Arianne Peers, John P. Coghlan, Marelyn Wintour — Trends in Endocrinology and Metabolism 1999, 10:86-91

ВВЕДЕНИЕ

На протяжении многих лет исследования, проводимые как на животных, так и на человеке, выявили зависимость поведения потомства от степени стрессового состояния матери и от воздействия глюкокортикоидов на плод в период внутриутробного развития. За последние 10 лет было получено значительное количество убедительных эпидемиологических данных о том, что замедление развития плода в матке является очень важным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых нарушений и нарушений обмена веществ во взрослом возрасте. Позднее было показано, что очень важным, даже ключевым, моментом подобной предрасположенности является также воздействие на плод избытка глюкокортикоидов. Даже кратковременное (48 часов) применение дексаметазона на ранних сроках беременности может приводить к постоянному повышению артериального давления у взрослых овец. Понимание механизма подобного программирования и физиологических изменений, происходящих при этом, является одной из самых актуальных задач современной эндокринологии и биологии развития.

Многие годы определяющим фактором в развитии неинфекционных заболеваний во взрослом возрасте считалось воздействие неблагоприятных условий жизни и наличие генетической предрасположенности. Позднее было выдвинуто предположение о том, что самая первая окружающая среда, матка, в период внутриутробного развития человека, может играть даже более значимую роль, чем каждый из вышеперечисленных факторов. Это привело к созданию концепции «программирования», состоящей в том, что изменения внутриутробной среды, возникающие в определенные, ограниченные по времени периоды, может иметь отдаленные долговременные последствия и запускать цепь событий, приводящую к развитию функциональных нарушений во взрослом возрасте.

Концепция о влиянии внутриматочного окружения на дальнейшую судьбу потомства не так уж нова. Однако ранее проводимые исследования в этой области большее внимание уделяли влиянию внутриутробных воздействий на поведение новорожденного/подростка/взрослого. И если отмечались какое-либо отклонения, они рассматривались как поведенчески или психически обусловленные. Были проведены работы, посвященные связи состояния психического здоровья потомства с влиянием большого количества разнообразных «стрессов», испытываемых беременной. Эти «стрессы» включали в себя многократное воздействие громкого внезапного шума (например, на женщин, проживающих около аэропортов) или проживание в стране, готовящейся к войне, или ведущей войну (например, 6-дневная Израильская война). В этих случаях отмечалась задержка внутриутробного развития плода, трудности и/или замедление формирования двигательных, вербальных и социальных навыков. Исследования, проводимые на животных, были в основном сосредоточены на изучении влияния роли предполагаемых медиаторов этих нарушений — глюкокортикоидных гормонов надпочечников.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Около десяти лет назад эпидемиологические исследования, проводимые в Великобритании, стали выявлять взаимосвязь между низким весом ребенка при рождении и значительным возрастанием риска развития патологии сердечно-сосудистой системы во взрослом возрасте (до 20% после 45 лет). В дальнейшем подобная взаимосвязь была выявлена и для повышенного риска развития во взрослом возрасте нарушений обмена веществ — сахарного диабета 2-го типа и дислипидемии. Так называемая «гипотеза Баркера» состоит в том, что недостаточное питание женщины во время беременности приводит к задержке внутриутробного развития плода и запуску механизмов адаптации плода к недостаточному поступлению необходимых питательных веществ. При этом в физиологических системах плода возникают необратимые изменения, приводящие к развитию патологических состояний во взрослом возрасте.

К 1996 году взаимосвязь между патологией сердечно-сосудистой системы во взрослом возрасте и низким весом при рождении была выявлена в 34 исследованиях, охватывающих более, чем 60 000 наблюдений. В работах, проводимых Barker и коллегами, приводятся данные о том, что у людей,родившихся с массой тела менее 2,5 кг, в возрасте 50 лет и старше частота пульса в покое выше, чем у людей, весивших при рождении 3,3 кг и более. Это интерпретировалось, как доказательство влияния повышенной активности симпатической нервной системы, запрограммированное в периоде внутриутробного развития. Также было показано, что даже при наличии в покое нормального разброса значений кортизола плазмы, самые высокие значения отмечаются у людей, имеющих при рождении самую низкую массу тела. Подобная взаимосвязь была установлена и в отношении значений систолического артериального давления, уровня триглицеридов плазмы, степени инсулинорезистентности.

ЭКСПЕРИМЕНТЫ НА ЖИВОТНЫХ

Эксперименты, проводимые на животных (морские свинки, крысы, овцы), подтвердили взаимосвязь между задержкой внутриутробного развития и формированием артериальной гипертензии или обменных нарушений во взрослом возрасте. Независимо от причины, приводящей к нарушению внутриутробного развития у животных (нарушение маточного кровотока, анемия у матери, недостаточно калорийное питание, либо низкобелковая диета во время беременности), результат получался один и тот же. Потомство крыс, получавших низкобелковую диету во время беременности и лактации, имело существенные изменения в морфометрии печени и значительное снижение активности глюкокиназы в перивенозных областях. В полученном потомстве морских свинок, имевших при рождении низкую массу тела, у молодых взрослых самцов развивалась артериальная гипертензия, отмечалось уменьшение объема мышечной ткани и увеличение жировой ткани, нарушение толерантности к глюкозе, нарушенный гомеостаз холестерина. Интереснее всего, что недостаточное питание в первой половине беременности у животных с большой продолжительностью беременности, как, например, овцы, приводило к рождению потомства, у которого к 3-х месячному возрасту развивалась артериальная гипертония.

РОЛЬ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

Доказательства важной роли глюкокортикоидных гормонов в эмбриональном программировании системных заболеваний, развивающихся во взрослом возрасте, были получены из нескольких источников. Интерес к этим соединениям был вызван убедительными данными о том, что глюкокортикоиды могут непосредственно приводить к повышению артериального давления и формированию инсулинорезистентности во взрослом возрасте, а воздействие глюкокортикоидов во время беременности может замедлять развитие плода и перенастраивать состояние функциональной системы ГГГН во взрослом возрасте. Кроме того, в экспериментах на небеременных животных было отмечено, что недостаточное питание приводит к повышению активности гиппокамп-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Дальнейшие исследования, включающие использование карбеноксолона (препарата, приводящего к подавлению плацентарной инактивации глюкокортикоидов), показали замедление внутриутробного развития потомства и повышение артериального давления во взрослом возрасте. Удаление надпочечников у беременных животных с использованием во время беременности только физраствора (0,9% NaCl) вместо питьевой воды, приводит к снижению веса потомства при рождении, но не к повышению артериального давления. При добавлении карбеноксолона к солевому раствору дальнейшего снижения веса при рождении не отмечалось, также не было отмечено повышения артериального давления. Использование метирапона у крыс в течение срока беременности 0-14 дней в сочетании с низко-белковой диетой привело к рождению потомства со сниженным весом, но с нормальным артериальным давлением в течение 7 недель после рождения. Замена метирапона на кортикостерон привела к повышению артериального давления после рождения только у женских особей.

КАК ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ ПРОГРАММИРОВАНИЕ?

Теоретически во внутриутробном периоде под влиянием ряда неблагоприятных факторов могут происходить изменения многих органов и систем плода, приводящие к долговременным отдаленным последствиям во взрослом возрасте.

РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА

Функциональная система ренин-ангиотензин (ренин, ангиотензин, ангиотензинпревращающий фермент, рецепторы 1-го и 2-го типов) участвует в регуляции кровяного давления и представлена во многих органах плода (почки, головной мозг, сердечно-сосудистая система). Очевидна взаимосвязь между ренин-ангиотензиновой системой и функциональной системой поддержания уровня глюкозы в плазме крови. Было показано, что замедление внутриутробного развития плода особенно неблагоприятно влияет на развитие почек, а именно в виде уменьшения количества нефронов в активный период нефрогенеза и более высокими, чем в норме, концентрациями ренина и ангиотензина II в крови пуповины. Вследствие уменьшения количества нефронов повышается риск развития почечной недостаточности, что приводит к активизации ренин-ангиотензиновой системы с целью сохранения скорости клубочковой фильтрации. Предварительные данные участия ренин-ангиотензиновой системы получены в исследованиях L.G.Edwards и соавт., указывающих на то, что у ягнят, родившихся с низким весом в состоянии гипоксии, кровяное давление поддерживается на нормальном уровне за счет увеличения активности системы ренин-ангиотензин. Кратковременное (в течение 4 часов) введение каптоприла, приводящего к снижению продукции ангиотензина II, вызывает понижение кровяного давления у ягнят, родившихся с низким весом, но не у нормальных ягнят. У потомства крыс, получавших во время беременности недостаточное количество питательных веществ, использование каптоприла в период от 2 до 4 недель после рождения предотвращало развитие артериальной гипертензии. В исследованиях M. Dodic и соавт. у ягнят с артериальной гипертензией, развившейся вследствие применения дексаметазона на ранних сроках беременности, не было зарегистрировано сосудистой реактивности к экзогенному ангиотензину II в возрасте 5 — 19 месяцев. Тем не менее, тот факт, что ренин-ангиотензиновая система играет важную роль в установке барорефлекса, необходимого для поддержания нормального кровяного давления, не подвергается сомнению. В исследованиях M. Dodic у овец с артериальной гипертонией, развившейся в результате назначения дексаметазона в ранние сроки беременности, не было повышенной сосудистой реактивности на экзогенное введение ангиотензина II в возрасте 5—19 месяцев. Однако, ренин-ангиотензиновая система участвовует в настройке барорефлекса, обеспечивающего пределы колебаний артериального давления. M. Dodic и соавт. показали, что различие в значениях кровяного давления между группами ягнят, подвергавшихся и не подвергавшихся внутриутробному действию дексаметазона, увеличивается с увеличением возраста ягнят, и барорефлекс в основной группе перенастраивается. Предварительные результаты, показывающие, что показатели сердечного выброса у этих овец выше, чем в контрольной группе, хорошо согласуются с данной концепцией динамики барорефлекса.

Рис 2. Влияние пренатального использования глюкокортикоидов на цифры среднего артериального давления (САД) у потомства женского рода контрольной группы (n=7, светлый фон); ягнят, подвергшихся воздействию дексаметазона (0,48 мг в час в течение 48 часов при сроке беременности 27 дней (n=6, серый фон) и ягнят, подвергшихся воздействию дексаметазона (0,48 мг в час в течение 48 часов при сроке беременности 64 дня (n=7, темный фон) в возрасте 4, 10, 19 и 40 месяцев. (M.Dodic и соавт.)

ЦЕНТРАЛЬНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА

В проводимых исследованиях получено большое количество доказательств, свидетельствующих о том, что материнский стресс во время беременности или воздействие избытка глюкокортикоидов приводит к изменениям в структурах головного мозга плода (ствол головного мозга, гиппокамп, гипоталамус, неокортекс). У потомства крыс, подвергшихся воздействию дексаметазона на сроках 17-19 дней беременности, обнаружено снижение количества норадреналина в неокортексе и гиппокампе в возрасте 14 недель и изменения обмена серотонина в гипоталамусе, гиппокампе и неокортексе с возраста 3 недель. Подобные нарушения содержания и/или обмена нейротрансмиттеров выражались в изменении поведения (повышенная возбудимость), более высоком уровне кортикостерона плазмы при попадании в незнакомое окружение. У потомства зеленых мартышек, подвергшихся однократному воздействию дексаметазона во второй половине беременности, с помощью ядерного магнитного резонанса было обнаружено уменьшение объема гиппокампа на 20-30% в возрасте 20 месяцев. Кроме того, у данной группы мартышек был обнаружен закономерно более высокий уровень кортизола плазмы (в утренние, дневные часы, после стресса), чем в контрольной группе.

Согласно существующей теории состояние настройка гиппокамп-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может быть нарушена изменением количества и/или аффинности рецепторов глюкокортикоидов в результате действия механизма «программирования». В дальнейшем это приводит к более высокой, чем в норме, секреции глюкокортикоидов во взрослом возрасте. Длительное воздействие повышенного уровня глюкокортикоидов способствует развитию артериальной гипертензии и увеличивает риск развития сахарного диабета 2-го типа. Современные исследования на животных показывают, что у потомства овец, получавших недостаточное питание в первой половине беременности, отмечалались ослабленная ответная реакция ГГГН системы на гипоксию или на экзогенный кортикотропин-рилизинг гормон во внутриутробном периоде, но усиленный ответ на те же стимулы после рождения.

КЛЕТКИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ДЕКСАМЕТАЗОН И НЕЙРОСТЕРОИДЫ

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

За последние 20 лет значительно снизилась смертность среди недоношенных новорожденных (24-26 недель), что во многом связано с использованием в терапии глюкокортикоидов при возникновении угрозы преждевременных родов назначением сурфактанта после рождения. Если удавалось избежать преждевременных родов, то часто проводились повторные курсы введения глюкокортикоидов. Возникают сомнения, не оказывают ли повторяющиеся инъекции глюкокортикоидов неблагоприятного побочного действия на плод. Опыты на животных (овца) показали, то повторные курсы глюкокортикоидов могут приводить к задержке миелинизации аксонов зрительного нерва. Это позволяет заподозрить возможное повреждающее действие глюкокортикоидов на центральную нервную систему плода. У детей, матери которых во время беременности длительно получали низкие дозы глюкокортикоидов, с целью снижения риска развития проявлений врожденного адреногенитального синдрома отмечались определенные нарушения поведения. Даже при условии, что пренатальное лечение ГК эффективно в устранении вирилизации у плодов женского пола с врожденной надпочечниковой гиперплазией, только в одном из восьми случаев можно расчитывать на возможный положительный эффект от такого лечения. Учитывая материал данного обзора, рекомендуются ограничить до минимума использование ГК во время беременности.

ВОПРОСЫ, ОСТАЮЩИЕСЯ БЕЗ ОТВЕТА

Данный обзор подчеркивает важность того, что беременная женщина должна правильно питаться и быть в психологически комфортном состоянии. Но многие проблемы еще ждут своего решения.

Рис. 3. Будущая мама должна хорошо питаться и чувствовать себя спокойно.

Насколько сильным должен быть стрессовый фактор, чтобы привести к повышенному риску возникновения у потомства сердечно-сосудистых и обменных нарушений? Данные определения гормонов во время беременности пока что недостаточно убедительны и противоречивы. Каковы точные сроки критических периоды «программирования»? Сколько таких периодов в течение беременности? Обладают ли и другие гормоны коры надпочечников, а не только глюкокортикоиды, нежелательным действием на плод? Могут ли оказывать вредное действие на плод минералокортикоиды? Было показано, что больные, унаследовавшие гиперальдостеронизм от матери, имели более высокие уровни альдостерона плазмы, чем те, кто унаследовал гиперальдостеронизм от отца. Предполагается, что эти люди подвергались воздействию повышенных уровней альдостерона внутриутробно. Недавно была показана связь между количеством висцерального жира и повышенным уровнем альдостерона плазмы. Увеличение количества висцерального жира является частью синдрома X, риск развития которого в 10 раз выше в группе новорожденных с низкой массой тела при рождении. Хроническое воздействие альдостерона может быть причиной развития артериальной гипертензии. Альдостерон так же, как и глюкокортикоиды может изменять экспрессию мРНК минералокортикоидных и глюкокортикоидных рецепторов в гиппокампе.

Каковы механизмы индукции патологических изменений? Есть ли маркеры выявления детей повышенного риска развития неблагоприятного программирования? Как нужно лечить детей с низкой массой тела при рождении, чтобы снизить риск развития артериальной гипертонии и/или обменных нарушений спустя 40 лет?

Источник