для чего капают тромбоциты
Для чего капают тромбоциты
В настоящее время располагаем рядом методов приготовления концентрата тромбоцитов. К ним относятся:
а) Приготовление тромбоцитной массы из баллона законсервированной крови. Отобрать кровь с помощью лимонной кислоты-цитратадекстрозы, процентрифугировать со скоростью 800 об./мин., в течение 15 минут, затем сцедить плазму с обильным содержанием тромбоцитов. Все используемые материалы обработать силиконом. Недостаток метода заключается в малой продуктивности, для получения достаточно большого числа тромбоцитов необходимо использовать кровь от нескольких доноров, что увеличивает риск передачи вирусного гепатита.
б) Тромбоцитоферез в пластмассовых кулечках. Отобрать кровь в два специальные пластмассовых кулечка, при этом один из них содержит лимонную кислоту-цитрат-декстрозу, второй без противосвертывающего вещества. Процентрифугировать кровь, отобранную в первый кулечек и затем осветлить прессованием богатую тромбоцитами плазму во втором кулечке, не содержащем противосвертывающее вещество. Эритроцитная масса переливается донору. Двойная процедура тромбоцитофереза продолжается 1—1,5 часа, выход метода составляет 10 11 тромбоцитов.
в) Тромбоцитоферез путем центрифугирования в условиях непрерывного потока. Применяются разделяющие центрифуги различного типа, в том числе Aminco или Latham, также отделитель клеток с непрерывным потоком, типа IBM. Выход равняется 2,6 X 1011 тромбоцитов, отобранных в течение 2 часов. Недостаток состоит в необходимости гепаринизации донора и дорогостоимости отделительной аппаратуры.
Отобранные тромбоциты переливаются максимально в течение 48 часов либо консервируются путем замораживания, при низкой температуре в присутствии криофилатических веществ.
Рекомендуется, чтобы по меньшей мере за 72 часа до отбора крови, донор не заглатывал аспирин.
Переливание тромбоцитной массы показано при тяжелых тромбоцитопении или тромбостении, сопровождающихся геморрагическими явлениями, не поддающимися лечению иными терапевтическими способами. Тромбоциты не назначать при синдроме рассеянного внутрисосудистого свертывания (по причине усугубления тромбоза), аутоиммунной и постмедикаментозной тромбоцитопениях.
Клиническая реакция на переливание тромбоцитов оценивается по росту числа тромбоцитов и исчезновению геморрагического синдрома. Поскольку тромбоциты содержат переливаемые антигены, предварительно требуется определение совместимости донор-получатель по системам А ВО, резус и HL-A.
Повторное переливание несовместимых тромбоцитов приводит к изоиммунизации и появлению противотромбоцитных антител, которые обусловливают развитие невосприимчивости у больного и безрезультатность переливания тромбоцитной массы. У подобных получателей наблюдаются посттрансфузионные реакции, непродолжительность жизни переливаемых тромбоцитов и стойкость нарушений гемостаза.
По этой причине предпочтительно переливать тромбоциты лишь от одного донора, в частности принадлежащего семье больного.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Онкологическая клиника в Москве
+7(925)191-50-55
Переливание тромбоцитарной массы
Лечение переливанием крови
Переливание крови практикуется в медицине уже достаточно давно. В большинстве случаев эта процедура быстро улучшает состояние пациента и даже спасает ему жизнь.
Не существует синтетических аналогов цельной крови и ее компонентов, которые смогли бы замещать их функции. Несмотря на то, что в истории науки были попытки создать так называемую искусственную кровь, внедрения подобных технологий так и не произошло.
Кровь – чрезвычайно сложный комплекс клеток, белков, липидов, ростовых факторов и других составляющих и учесть это разнообразие в каком-либо одном заменителе не представляется возможным.
Тем не менее, цельную кровь переливают достаточно редко, поскольку чаще всего при конкретной патологии страдает один из ее компонентов, а в других нет необходимости. Не стоит забывать, что кровь – чрезвычайно богата различными антигенами, что повышает вероятность появления аллергической реакции в организме реципиента при переливании.
По этой причине в клинической практике используют одну из фракций крови
То есть берут те форменные элементы или белки, в которых организм пациента имеет потребность, при этом он избавляется от ненужной иммунизации антигенами других клеток крови, которые не входят в данную фракцию.
Гемотрансфузия в Европейской клинике
В Европейской клинике онкологии и хирургии переливание крови осуществляется постоянно из-за того, что здесь лечатся тяжелые раковые и соматические больные, для восстановления которых требуются гематологические компоненты.
Их используют как для спасения жизни людей, так и в паллиативных целях для улучшения качества жизни и предотвращения развития опасных осложнений.
Профессионализм врачей Европейской клиники позволяет в каждом случае подбирать наиболее эффективную схему лечения и добиваться максимальных результатов в проводимой терапии.
+7(925)191-50-55
г. Москва, Духовской переулок, 22б
Получение тромбоцитарной массы
Тромбоцитарная масса, используемая в клинических целях в основном, содержит тромбоциты и некоторое количество примесей в виде эритроцитов и лейкоцитов.
Взвесь тромбоцитов получают путем мягкого центрифугирования плазмы крови. Она должна содержать не менее 50*109 тромбоцитов в одном флаконе.
Примесь клеток удаляется путем использования фильтров. Тем не менее могут присутствовать обломки форменных элементов.
Для лечения пациентов используют свежие тромбоциты, поэтому срок хранения полученной взвеси не превышает одной недели, после чего ее утилизируют, как биологические отходы.
Хранят взвесь при температуре 20ºС. Через три дня хранения тромбоциты начинают терять функциональную активность и их пригодность для замещения утрачивается.
Показание к применению тромбоцитарной массы
Тромбоциты являются осколками цитоплазмы крупных клеток мегакариоцитов. Последние производятся в костном мозге, как конченый продукт мегакариоцитарного ростка кроветворения.
Свойством тромбоцитов является участие в образовании тромба, которое запускается при высвобождении тканевого тромбопластина, содержащегося в стенке сосудов. При травме сосудистой стенки начинается процесс свертывания крови, сопровождающийся выпадением фибриновых нитей и скоплением тромбоцитов в месте повреждения.
Тромбоциты содержат на своей поверхности плазменные факторы свертывания, а гранулах, соответственно гранулоцитарные факторы. Вместе их обозначают, как тромбоцитарные факторы свертывания.
Свертывание крови является критичным для выживания и сохраняет постоянство внутренней среды организма через механизмы гемостаза. Признаком имеющихся проблем с тромбоцитами служить удлинение времени свертывания крови: в норме время свертывания крови по Сухареву (капиллярная кровь) составляет 3-5 минут.
Увеличение верхнего предела до 8 минут и выше может служить поводом для переливания тромбоцитарной массы.
Клинически это может выражаться в кровоточивости, появлении петехий, геморрагий, гематом, кровоизлияний в слизистую оболочку и под кожу.
Существует множество причин для подобных нарушений. При онкологических заболеваниях раковая интоксикация может пагубно сказываться на всех ростках кроветворения, включая мегакариоцитарный.
При этом содержание тромбоцитов в русле крови падает и появляется склонность к длительным кровотечениям. При лейкозах и лимфомах избыточное количество мутировавших клеток инфильтруют костный мозг, вытесняя кроветворение по другим клеточным линиям, что также приводит к угнетению гемостаза.
При кровопотерях, особенно повторяющихся, организм может терять тромбоциты вместе с кровью, что опять-таки способствует изменению свертывания.
Показанием к переливанию тромбоцитарной массы может быть повышенная деструкция тромбоцитов, обусловленная, например, гиперспленизмом или воздействием различных микробных агентов.
Известно, что ряд опасных вирусных инфекций сопровождаются геморрагиями и значительными кровопотерями. В то же время следует помнить, что при аутоиммунных тромбоцитопениях не переливают тромбоцитарную взвесь, поскольку это лишь усиливает аутоагрессию: таким пациентам назначают глюкокортикоиды, которые подавляют клоны лимфоцитов, продуцирующих антитела к тромбоцитам.
Очень часто приходится к прибегать к донорским тромбоцитам при развитии диссеминированному внутрисосудистого свертывания. Это заболевание развивается после массивного освобождения тканевого тромбопластина и активного процесса тромбообразования внутри сосудов. Результатом таких событий становится дефицит тромбоцитов и факторов свертывания крови, которых приходится замещать введением тромбоцитарной массы и плазмы крови (или криопреципитата плазмы).
Иногда причиной использования тромбоцитарной взвеси служит неполноценность тромбоцитов, например, вследствие генетических особенностей человека. Другим поводом служит наследственный дефицит мегакариоцитов в костном мозге.
Проведение переливания тромбоцитарной массы
Благодаря тому, что тромбоцитарная масса не содержит других форменных элементов, ее способность провоцировать антигенный конфликт снижена по сравнению с цельной кровью и другими ее фракциями.
Тем не менее, в обязательном порядке донорскую взвесь тромбоцитов тестируют по системе АВ0 и резус-фактору.
Также проводят биологическую пробу, которая предваряет введение основной массы взвеси и сигнализирует об иммунном конфликте, если таковой имеется.
Переливание тромбоцитов проходит достаточно быстро и занимает 30-40 минут.
Возможные осложнения переливания тромбоцитарной массы
В процессе него возможно возникновение пирогенной реакции за счет остатков лейкоцитов, а также присутствия фактора некроза опухоли и ИЛ-1-бетта, которые являются мощными пирогенами.
К другим осложнениям относят иммунный конфликт, особенно, если пациенту уже переливали тромбоциты данного донора раньше.
Иногда происходит передача бактериальной и вирусной инфекции, даже несмотря на то, что кровь донора тестируют на ВИЧ, возбудители гепатитов, сифилиса.
Тем не менее, есть много достаточно распространенных вирусов, которые могут инфицировать пациента впервые (итомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр и др.) и вызывать соответствующую клиническую симптоматику.
Несмотря на описанные риски, вероятность их реализации намного ниже, чем опасность основной патологии и при соблюдении всех мер предосторожности практически всегда удается получить хороший эффект от переливания тромбоцитарной массы.
+7(925)191-50-55
г. Москва, Духовской переулок, 22б
| Показания к гемотрансфузии |
| Переливание плазмы |
| Переливание эритроцитарной массы |
| Переливание тромбоцитарной массы |
| Переливание лейкоцитарной массы |
+7(925)191-50-55 — европейские протоколы лечения в Москве
Европейская клиника в Москве
центр современной онкологии и хирургии. Это одно из самых лучших медицинских учреждений, где ежегодно проходят лечение и профилактические процедуры тысячи людей из разных стран мира. Подробнее
Гипертермия в Европейской клинике
HIPEC (Гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия) — новейший метод лечения канцероматоза уже применяют в Европейской клинике. Подробнее
Диагностика в Европейской клинике
Ведущие специалисты Клиники и высококлассное оборудование всегда помогут вам и вашим близким людям в ранней диагностике рака. Подробнее
Инфузионные порт-системы
Европейская клиника имеет большой опыт по установке подкожных порт-систем для длительного внутривенного впрыскивания лечебных препаратов, забора крови для переливания или анализа е компонентов. Использование инфузионных порт-систем в онкологии – это обязательная часть «золотого стандарта» лечения. Подробнее
Стационар в Европейской клинике
Эмболизация микросферами DC Bead
Лечение рака молочной железы
Лечение рака шейки матки
Трансфузия тромбоцитов у пациентов с раком: обновление руководства (Journal of Clinical Oncology, ноябрь 2017)
Обзор
В журнале Journal of Clinical Oncology 28 ноября 2017 г. опубликовано обновление руководства Американского общества клинической онкологии по трансфузии тромбоцитов у пациентов с раком.
— Приготовление тромбоцитов: тромбоциты для трансфузий могут быть приготовлены путем отделения частей концентрированных тромбоцитов из цельной крови либо методом светлого слоя кровяного сгустка (buffy coat), методом обогащенной тромбоцитами плазмы, либо путем афереза от одного донора. Сравнительные исследования показали, что после трансфузии уровни повышений, гемостатическая польза и побочные эффекты являются схожими у всех этих видов тромбоцитов. Поэтому, в рутинных ситуациях все эти виды тромбоцитов взаимозаменяемы. Во многих центрах концентраты тромбоцитов имеют меньшую стоимость приготовления. Тромбоциты от одного отобранного донора необходимы когда имеются показания для переливания гистологически совместимых тромбоцитов.
— Лейкоредукция: частоту обусловленной аллоантителами устойчивости к переливанию тромбоцитов можно снизить у пациентов с острым миелоидным лейкозом, получающих вводную химиотерапию, путем лейкоредукции и препаратов тромбоцитов, и препаратов эритроцитов перед переливанием. Поэтому будет надлежащим применять лейкоредуктированные препараты крови пациентам с острым миелоидным лейкозом с момента установления диагноза с целью улучшения этой важной клинической проблемы. Хотя и не проводились рандомизированные исследования у других групп пациентов, имеется большая вероятность, что аллоиммунизация может быть снижена у пациентов с другими видами лейкозов и у других пациентов с раком, получающих химиотерапию. Имеются мало данных у пациентов, не получающих химиотерапию в момент переливаний (например, апластическая анемия, миелодисплазия), хотя имеется консенсус в пользу применения лейкоредукции и у этих пациентов. В США и в нескольких других странах большинство препаратов крови в настоящее время лейкоредуктированны при заборе и приготовлении компонентов крови. Другими преимуществами лейкоредукции до хранения являются значительное снижение трансфузионных реакций и снижение передачи цитомегаловирусной инфекции.
— Трансфузии тромбоцитов с профилактической и терапевтической целью: переливание тромбоцитов с профилактической целью должно применяться у пациентов с тромбоцитопенией, возникшей в связи с угнетением функции костного мозга, для снижения риска кровотечения при падении уровня тромбоцитов ниже предопределенного порогового уровня. Данный пороговый уровень для трансфузии варьирует в зависимости от диагноза пациента, клинического состояния и модальности лечения.
— Пороговый уровень тромбоцитов для переливаний у пациентов со злокачественными заболеваниями крови: рекомендуется пороговый уровень
Автор обзора
Для чего капают тромбоциты
9. Переливание тромбоцитных концентратов
9.1. Характеристика тромбоцитного концентрата
9.2. Показания и противопоказания к переливанию тромбоцитного
9.3. Критерии эффективности переливаний тромбоцитного концентрата
9.4. Профилактическое переливание тромбоцитного концентрата
9.5. Условия переливания тромбоцитного концентрата
Переливание тромбоцитного концентрата стало в последние годы обязательным условием программной терапии опухолей системы крови, апластической анемии, проведения трансплантации костного мозга. Под «защитой» переливаний тромбоцитного концентрата проводятся курсы интенсивной химиотерапии с заранее планируемым периодом длительного агранулоцитоза и тромбоцитопении, выполняются полостные операции (лапаротомия, спленэктомия), невозможные ранее.
9.1. Характеристика тромбоцитного концентрата
Использование метода Оптисистем (автоматические плазмоэкстракторы и особые контейнеры) позволяет получить пулированный (полидонорский) тромбоцитный концентрат более 300 х 10(9) с минимальной примесью лейкоцитов.
В тромбоцитном концентрате, полученном любым из названных способов, всегда присутствует примесь эритроцитов и лейкоцитов, в связи с чем при появлении у реципиентов тяжелых трансфузионных реакций на введение тромбоцитного концентрата или рефрактерности необходимо удаление эритроцитов и особенно лейкоцитов. С этой целью тромбоцитный концентрат монодонорский подвергают мягкому центрифугированию (178 g) в течение 3 мин. Такая методика позволяет «отмыть» почти 96% имевшихся в тромбоцитном концентрате лейкоцитов, но, к сожалению, при этом теряется около 20% тромбоцитов. В настоящее время имеются специальные фильтры, удаляющие лейкоциты из концентрата тромбоцитов непосредственно во время переливания реципиенту, что существенно повышает эффективность заместительной терапии тромбоцитами.
9.2. Показания и противопоказания к переливанию тромбоцитного концентрата
Причинами тромбоцитопении и обусловленной ею кровоточивости могут быть:
— Повышенное потребление тромбоцитов (острый ДВС-синдром, массивная кровопотеря, дилюционная тромбоцитопения при синдроме массивных трансфузий, оперативные вмешательства с использованием аппарата искусственного кровообращения). Нередко при этих обстоятельствах снижается не только количество тромбоцитов, но и нарушается их функциональная способность, что увеличивает тяжесть кровоточивости;
— Повышенное разрушение тромбоцитов (иммунные и иные тромбоцитолитические заболевания, при которых, как правило, количество мегакариоцитов в костном мозге может быть нормальным или даже повышенным).
Патологическая кровоточивость может наблюдаться и при качественной неполноценности тромбоцитов, т.е. при наследственных или приобретенных тромбоцитопатиях, при которых количество тромбоцитов, как правило, в пределах нормы или умеренно снижено в результате укорочения жизни дефектных клеток.
Переливание тромбоцитного концентрата при повышенном разрушении тромбоцитов иммунного генеза не показано, т.к. циркулирующие у реципиента антитромбоцитарные антитела быстро (в течение нескольких минут) лизируют донорские тромбоциты.
Конкретные показания к назначению тромбоцитного концентрата устанавливаются лечащим врачом на основании анализа клинической картины и причин тромбоцитопении, степени ее выраженности и локализации кровотечения, объема и тяжести предстоящей операции.
9.3. Критерии эффективности переливаний тромбоцитного концентрата
Клиническими критериями эффективности переливания тромбоцитного концентрата являются прекращение спонтанной кровоточивости и отсутствие свежих геморрагий на коже и видимых слизистых. Клинически наблюдаемый гемостаз является важнейшим критерием эффективности и адекватности дозы перелитых донорских тромбоцитов, хотя при этом зачастую не происходит рассчитанного и ожидаемого увеличения количества тромбоцитов в циркуляции.
Реально никогда не наблюдается 100% ожидаемого прироста числа тромбоцитов. На снижение посттрансфузионного уровня влияют наличие у реципиентов спленомегалии, инфекционных осложнений, сопровождающихся гипертермией, синдрома ДВС, массивного локального кровотечения (особенно желудочно-кишечного или маточного), аллоиммунизации с иммунологически обусловленной деструкцией донорских тромбоцитов, вызванной антителами к антигенам тромбоцитов и/или лейкоцитов.
Оптимальным режимом переливания тромбоцитного концентрата является такой, при котором время длительности кровотечения находится в пределах нормы, а количество тромбоцитов в периферической крови поддерживается на уровне выше 40 х 10(9)/л.
9.4. Профилактическое переливание тромбоцитного концентрата
При профилактическом назначении переливаний тромбоцитного концентрата, т.е. когда имеется относительно глубокая тромбоцитопения (20-30 х 10(9)/л) амегакариоцитарной природы без признаков спонтанной кровоточивости, трансфузиолог всегда обязан соотнести риск возможных геморрагических осложнений с риском ранней аллоиммунизации больных, особенно при использовании тромбоцитного концентрата полидонорского. Профилактические переливания тромбоцитного концентрата показаны при наличии сепсиса у больных на фоне агранулоцитоза и ДВС-синдрома. Показано переливание тромбоцитного концентрата у больных острыми лейкозами для профилактики геморрагий. Подобным больным целесообразно проводить предварительный подбор доноров с типированием по HLA-системе, т.к. именно HLA антигены 1-го класса, присутствующие на самих тромбоцитах, наиболее часто служат причиной сенсибилизации и рефрактерности, развивающихся при многократных переливаниях тромбоцитного концентрата.
В целом, профилактическое назначение переливаний тромбоцитного концентрата требует еще более строгого отношения, чем терапевтическое назначение заместительной трансфузии донорских тромбоцитов при минимальной кровоточивости.
9.5. Условия переливания тромбоцитного концентрата
Донор тромбоцитов подвергается такому же обязательному предтрансфузионному контролю, как и при донации цельной крови, эритроцитов или плазмы в соответствии с действующей нормативной документацией. Кроме того, не допускается прием донорами тромбоцитов аспирина и других препаратов салициловой кислоты в течение трех дней, предшествующих тромбоцитаферезу, т.к. аспирин ингибирует агрегацию тромбоцитов.
Пара «донор-реципиент» при переливании тромбоцитного концентрата должна быть совместима по антигенам АВ0 и резус. Несовместимость по АВ0 снижает эффективность донорских тромбоцитов. Однако в повседневной клинической практике, особенно при большом количестве реципиентов, нуждающихся в переливании тромбоцитного концентрата, и ограниченном количестве доноров, допустимо переливать тромбоциты 0(I) группы реципиентам других групп крови, не задерживая трансфузию в поисках совместимых тромбоцитного концентрата.
Непосредственно перед переливанием тромбоцитного концентрата врач тщательно проверяет маркировку контейнера, его герметичность, сверяет идентичность групп донора и реципиента. Совместимость по системе резус также необходима, если же переливаются тромбоциты, разногруппные по резус-принадлежности, то возможные реакции могут быть предупреждены введением иммуноглобулина, содержащего анти-D антитела.
Поэтому у реципиентов, которые заведомо будут нуждаться в длительных повторных переливаниях тромбоцитного концентрата (апластическая анемия, трансплантация костного мозга), лучше использовать тромбоцитный концентрат, полученный автоматическим аферезом от доноров-родственников или от донора костного мозга. С целью удаления примеси лейкоцитов, помимо дополнительного «мягкого» центрифугирования, должны быть использованы специальные фильтры, позволяющие уменьшить количество лейкоцитов в тромбоцитном концентрате.
Тромбоцитный концентрат содержит также примесь стволовых клеток, поэтому для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» у больных с иммунодепрессией, при трансплантации костного мозга тромбоцитный концентрат перед переливанием должен быть облучен в дозе 1500 рад.
В целом, при использовании тромбоцитного концентрата в обычной (неосложненной) практике рекомендуется следующая тактика: больные, не имеющие отягощенного трансфузионного анамнеза, получают переливания тромбоцитного концентрата, одноименных по эритроцитарным антигенам групп АВ0 и резус. При появлении клинических и иммунологических данных о рефрактерности последующие трансфузии тромбоцитного концентрата требуют специального подбора пары «донор-реципиент» по тромбоцитарным антигенам и антигенам системы HLA, знания фенотипа тромбоцитов реципиента, проведения пробы на совместимость плазмы больного с тромбоцитами донора, переливания тромбоцитов через специальные лейкоцитарные фильтры.
Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения
Тромбоцитопения характеризуется снижением количества тромбоцитов менее 150×10 9 /л, которое сопровождается увеличением риска кровотечений. Одной из причин тромбоцитопении могут быть лекарственные средства (ЛС), в том числе некоторые антимикробные препараты, антиагреганты, хинины, нестероидные противовоспалительные препараты, антиконвульсанты, анальгетики, химиотерапевтические средства, иммунодепрессанты и др. Распространенность лекарственно-индуцированной тромбоцитопении составляет 10 случаев на 1 млн человек в год. К факторам риска относят длительность приема и дозу препарата, старческий возраст и межлекарственное взаимодействие. Лабораторные исследования при лекарственно-индуцированной тромбоцитопении могут включать определение антител к гликопротеинам тромбоцитов и тромбоцитассоциированного IgG. Профилактика лекарственно-индуцированной тромбоцитопении предполагает отказ от применения ЛС, ассоциированного с высоким риском ее развития, или его замену на другой препарат, не дающий такого побочного эффекта. Если полностью отказаться от приема препарата невозможно, необходимо свести к минимуму риск развития тромбоцитопении, снизив дозировку препарата, либо назначить коррекционную терапию.
В 1998 году N. George и соавт. опубликовали обширный список лекарственных средств (ЛС), вызывающих тромбоцитопению [4], который постоянно обновляется и дополняется [5]. Классы ЛС, лечение которыми может сопровождаться тромбоцитопенией, включают в себя хинины, антимикробные препараты, антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиконвульсанты, анальгетики, гепарин, химиотерапевтические ЛС, иммунодепрессанты и др. (табл. 1) [6].
Эпидемиология
Хотя тромбоцитопения является побочным эффектом многих ЛС, она наблюдается все же редко. Точная частота лекарственноиндуцированной тромбоцитопении неизве ст на, но приблизительно составляет 10 случаев на 1 млн человек в год [3,6]. Риск развития тромбоцитопении варьируется в широких пределах и зависит от конкретного препарата. Например, при лечении триметопримом/сульфаметоксазолом (ко-тримоксазолом) риск тромбоцитопении достигает 38 случаев на 1 млн пациентов, а при приеме хинина или хинидина – 26 случаев на 1 млн пациентов [6].
Механизмы развития тромбоцитопении
Выделяют иммунологические и неиммунологические механизмы развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении (табл. 2).
| Лекарственные средства | Механизм |
|---|---|
| Абциксимаб, эптифибатид, тирофибан | Лекарственно-зависимое распознавание Fab фрагмента и неоэпитопа ГПIIb/IIIa |
| Хлорамфеникол, линезолид | Нарушение митохондриального дыхания |
| Соли золота, прокаинамид | Аутоантитела |
| Гепарин, низкомолекулярный гепарин | Антитела, направленные против эпитопа, сформированного комплексом гепарина и ФТ4 |
| Хинин, хинидин, сульфаниламиды, НПВП, ацетаминофен (парацетамол) | Образование сложного эпитопа |
| Вальпроевая кислота, амиодарон | Неидиосинкразический дозо-зависимый |
| Ванкомицин | Ванкомицин-зависимые антитела против ГП IIb/IIIa |
Тирофибан и эптифибатид взаимодействуют на ГПIIb/IIIa с сайтом связывания аминокислотного фрагмента аргинин-глицин-аспарагиновая кислота и тем самым служат антагонистами связывания фибриногена и, соответственно, агрегации тромбоцитов [31]. Лекарственно-зависимые антитела могут распознавать несколько эпитопов благодаря конформационным изменениям, присущим тирофибану и эптифибатиду [31,33]. Как возможные причины тромбоцитопении рассматриваются и другие механизмы, не связанные с аутоиммунными реакциями, однако точный механизм ее развития остается неизвестным [31].
Клиническая картина, лабораторная диагностика и дифференциальный диагноз
Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения обычно развивается в течение 1-2 недель после приема ЛС, однако симптомы могут возникнуть и непосредственно после введения препарата (табл. 3). У пациентов наблюдаются петехии, экхимозы и пурпура, а также носовое кровотечение, гематурия, кровоточивость десен и гематохезия. Риск развития кровотечений у пациентов с лекарственно-индуцированной тромбоцитопенией, не ассоциированной с приемом гепарина, составляет в среднем 9%, а связанная с ним смертность – 0,8% [4,5]. У половины пациентов с ГИТ наблюдают развитие тромботических осложнений [56], причем венозные тромбозы, в частности тромбоэмболия легочной артерии, встречаются чаще артериальных. Риск возникновения тромботических осложнений сохраняется в течение несколько недель после восстановления количества тромбоцитов [56]. ТТП ассоциируется с развитием инсульта, инфаркта миокарда и почечной недостаточности. При отсутствии лечения смертность пациентов с ТТП составляет около 90% [40,41]. Считается, что плазмаферез при хинин-индуцированной ТТП увеличивает выживаемость с 25% до 100% [49], однако неврологические симптомы и почечная недостаточность могут сохраняться после лечения [45].
| Общие проявления | Тромбоцитопения средней степени тяжести | Тяжелая тромбоцитопения | ГИТ – специфические симптомы |
|---|---|---|---|
| Озноб, головокружение, усталость, лихорадка, тошнота, рвота | Экхимозы, микрогематурия, петехии, пурпура | Носовое кровотечение, пурпура кровоточивость десен, макрогематурия, кровянистый стул, меноррагия, забрюшинное кровотечение | Анафилаксия, гангрена, некроз кожи, тромбоз глубоких вен конечностей, тромбоэмболия легочной артерии |
Поскольку ГИТ в прогностическом плане является неблагоприятным состоянием и представляет собой одну из важнейших проблем в сфере интервенционной кардиологии и интенсивной терапии пациентов кардиологического профиля, то актуальным является внедрение в клиническую практику стандартизированной системы оценки риска возникновения ГИТ. Для характеристики признаков ГИТ может быть использована шкала 4Т: (1) относительное снижение количества тромбоцитов; (2) время начала снижения количества тромбоцитов; (3) наличие или отсутствие тромбоза; (4) другие причины. Каждый пункт оценивается в баллах от 0 до 2. Чем больше сумма баллов, тем выше риск возникновения ГИТ [22].
Большое значение в ранней диагностике лекарственно-индуцированной тромбоцитопении имеет информированность пациента, который(ая) должен(на) обращать внимание на необычные кровоподтеки, обильные или длительные менструации, длительное кровотечение из десен после чистки зубов или зубной нитью и продолжительное кровотечение из незначительного пореза. В таких случаях следует немедленно связаться со своим лечащим врачом.
Дифференциальный диагноз между снижением продукции тромбоцитов, увеличением деструкции тромбоцитов, секвестрацией тромбоцитов селезенкой или гемодилюцией, как правило, проводится с учетом результатов общего анализа крови, включая количество тромбоцитов и гематокрит, исследования селезенки и данных трепанобиопсии костного мозга. Резкое снижение количества тромбоцитов может указывать на их массивное разрушение различного генеза. Снижение числа мегакариоцитов в биоптате костного мозга и наличие панцитопении свидетельствует о развитии тромбоцитопении по гипопродуктивному типу. Спленомегалия может приводить к развитию тромбоцитопении на фоне перераспределения кровотока в сосудистых бассейнах селезенки. Гемодилюция может быть результатом введения растворов коллоидов, кристаллоидов или продуктов тромбоцитов, что приводит к относительной тромбоцитопении. Следует учитывать, что тромбоцитопения, развивающаяся на фоне терапии ЛС, которые могут вызывать снижение количества тромбоцитов крови, не всегда связана именно с приемом подобных препаратов.
Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения чаще является диагнозом исключения. Список для дифференциального диагноза обширен и включает такие заболевания, как острый лимфоидный лейкоз, острый миелолейкоз, апластическую анемию, хроническую печеночную недостаточность, хронический лейкоз, нарушение кроветворения, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, заболевания печени, ВИЧ-инфекцию, иммунную (идиопатическую) тромбоцитопеническую пурпуру, введение катетера в легочные артерии, лимфомы, метастазы, миелодиспластический синдром, миелопролиферативные синдромы, беременность, протезирование клапанов, псевдотромбоцитопению, сепсис, спленомегалию, васкулиты [22, 34,52].
Лабораторное подтверждение лекарственно-индуцированной тромбоцитопении вызывает большие слож ности из-за отсутствия лекарственно-зависимых антитромбоцитарных антител для тестирования. Необходимо тщательно оценить данные истории болезни пациента с тромбоцитопенией, чтобы определить все возможные причины ее развития, в том числе связь с лекарственной терапией. Лабораторные исследования при лекарственно-индуцированной тромбоцитопении могут включать определение ГП-специфических антител к тромбоцитам и лекарственно-индуцированного увеличения тромбоцит-ассоциированного IgG [52]. При ГИТ определяют секрецию тромбоцитами C-серотонина или антитела к комплексу ФТ4-гепарин. Прог нос тическая ценность положительных результатов данных анализов составляет 89-100% и 10-93%, соответственно [21,52], а прогностическая ценность отрицательных результатов – 80% и 95%, [21].
Факторы риска
Факторы риска развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении отличаются при применении разных ЛС [53]. Так, риск развития тромбоцитопении зависит от концентрации в плазме такролимуса, циклоспорина, сиролимуса и вальпроевой кислоты [41,48]. Риск развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении на фоне применения вальпроевой кислоты увеличивается при использовании ее в дозе более 1000 мг/сут, сопутствующем применении ацетилсалициловой кислоты, а также у пациентов старческого возраста [54]. Риск развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении при лечении линезолидом ассоциируется с длительностью терапии (более 2
недель) [55]. Риск развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении на фоне использования гепарина или НМГ увеличивается при наличии в анамнезе ГИТ и предшествующем (особенно в течение предыдущих 100 дней) использовании этих препаратов [56]. У паци ентов, получающих ингибиторы фибриногена, вероятность развития тромбоцитопении выше при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты или гепарина, а также при проведении внутриаортальной баллонной контрпульсации [35,36].
Профилактика и лечение
Многие часто назначаемые препараты могут вызывать лекарственно-индуцированную тромбоцитопению, поэтому ее профилактика является сложной задачей. В отличие от тромбоцитопении, ассоциированной с приемом многих других ЛС, тромбоцитопения, вызванная химиотерапевтическими препаратами, предсказуема, что позволяет избежать резкого снижения числа тромбоцитов в крови путем коррекции доз ЛС. Для лечения тяжелой тромбоцитопении, развивающейся на фоне химиотерапии, может быть использован опрелвекин (интерлейкин-11), который способствует росту и дифференцировке мегакариоцитов [57,58]. Его назначают в дозе 50 мкг/кг один раз в сутки подкожно спустя 6-24 часа после завершения химиотерапии (не более 21 дня). Терапия препаратом должна быть прекращена, как минимум, за два дня до очередного курса химиотерапии. В Российской Федерации этот препарат не зарегистрирован.
В случае развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении необходимо прекратить прием ЛС, предположительно вызывающего тромбоцитопению. В большинстве случаев количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню относительно быстро – в среднем в течение 7 дней (от 1 до 30 дней) [3].
У всех пациентов, получающих нефракционированный гепарин или НМГ, необходимо контролировать количество тромбоцитов в крови на 4-й и 14-й день терапии. Главная цель лечения ГИТ – предотвратить развитие тромботических осложнений путем снижения активации тромбоцитов и тромбина с помощью прямых ингибиторов тромбина (лепирудин, бивалирудин и аргатробан) или гепариноидов (анапароид) [21,59]. НМГ не следует назначать пациентам с ГИТ, учитывая высокую перекрестную реактивность с ФТ4 и антителами к гепарину [22,59]. Назначение варфарина возможно после разрешения тромбоцитопении, т.е. увеличения их количества >150000 × 10 9 /л). Если симптомы ГИТ не сохраняются до начала терапии варфарином, то может возникнуть молниеносная венозная гангрена конечности [22,52,60,61]. Прямые ингибиторы тромбина непосредственно связывают и инактивируют тромбин без участия антитромбина. Перекрестная реактивность между гепарином и прямыми ингибиторами тромбина отсутствует. Прямые ингибиторы тромбина и гепариноиды имеют короткий период полувыведения (25-80 мин) [22,56].
Лепирудин представляет собой рекомбинантное производное гирудина (т.е. белка пиявок). Препарат одобрен FDA для лечения ГИТ и связанных с ней тромбоэмболических осложнений. В опасных для жизни ситуациях возможно введение болюсной дозы 0,2 мг/кг. Рекомендуемая скорость инфузии составляет 0,10 мг/кг/ч. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) следует измерять каждые 4 часа, а затем каждые 4-5 периодов полувыведения ЛС [22,59]. Во многих исследованиях лечение лепирудином у пациентов с ГИТ приводило к снижению смертности, частоты тромбозов и ампутаций конечностей 63, но ассоциировалось с увеличением частоты кровотечений. Опубликованы сообщения об образовании антител к лепиридину при его повторном введении, а также после введения даже одной болюсной дозы, которое сопровождалось фатальными анафилактическими реакциями [64,65]. В связи с этим повторное введение препарата не рекомендуется.
Бивалирудин является синтетическим ингибитором тромбина и одобрен для применения при чрескожном коронарном вмешательстве у пациентов с ГИТ или повышенным риском ее развития [21]. Период полувыведения бивалирудина короче, чем лепирудина (25 и 80 мин, соответственно). Препарат подвергается фер ментативному метаболизму, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью необходима лишь незначительные коррекция дозы [21,22,52]. При лечении ГИТ требуется болюсная доза, начальная скорость инфузии составляет от 0,15 до 0,2 мг/кг/ч, а при наличии почечной недостаточности – 0,03-0,1 мг/кг/ч. Необходимо контролировать АЧТВ, которое должно быть в 1,5-2,5 раза выше по сравнению с исходным уровнем [54,55].
Аргатробан также является прямым ингибитором тромбина [66] и используется для лечения и профилактики тромбозов у пациентов с ГИТ. Болюсная доза не требуется, а начальная скорость инфузии составляет 2 мкг/кг/мин. Для достижения целевых уровней АЧТВ дозы могут варьироваться от 0,5 до 2 мкг/кг/мин. В отличие от других прямых ингибиторов тромбина, аргатробан метаболизируется в печени. У пациентов с печеночной недостаточностью (7-11 баллов по шкале Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить до 0,5 мкг/кг/мин. Препарат противопоказан пациентам с повышенной активностью аминотрансфераз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы 69. АЧТВ следует поддерживать на уровне в 1,5-3 раза выше нормы. В клинических исследованиях у пациентов с ГИТ лечение аргатробаном приводило к снижению частоты тромботических осложнений [22,68,69].
Для лечения ГИТ также используется данапароид, который относится к группе гепариноидов [70]. Механизм действия препарата заключается в ингибировании активации фактора X через антитромбин [71].
Опыт применения пероральных антикоагулянтов прямого действия у пациентов с ГИТ ограничивается отдельными клиническими случаями, что не позволяет рекомендовать их использование для лечения этого состояния [72].
Тромбоцитопения является хорошо известным побочным эффектом химиотерапии. В зависимости от режима химиотерапии и количества предыдущих циклов количество тромбоцитов обычно постепенно возвращается к норме [73]. Однако в определенных ситуациях может потребоваться трансфузия тромбоцитной массы 75. Эксперты Американского общества клинических онкологов рекомендует проводить ее пациентам без признаков активного кровотечения, когда количество тромбоцитов снижается 9 /л [75]. При некоторых онкологических заболеваниях, таких как колоректальный рак, рак мочевого пузыря и меланома, трансфузия тромбоцитной массы возможна и при более высоком количестве тромбоцитов в крови [76]. Для безопасного оперативного вмешательства количество тромбоцитов должен быть не менее 40-50 × 10 9 /л [77]. Трансфузия тромбоцитной массы может сопровождаться лихорадкой, аллергическими реакциями, аллоиммунизацией и инфекциями [73] и не рекомендуется пациентам с ГИТ [78].
Глюкокортикостероиды (ГКС), например, метилпреднизолон в дозе 1 мг/кг внутривенно каждые 8 ч или преднизолон в дозе до 1 мг/кг/сут внутрь, и высокие дозы внутривенного иммуноглобулина применяли для лечения лекарственно-индуцированной тромбоцитопении, хотя польза их убедительно не доказана [73,79]. Часто бывает трудно провести дифференциальный диагноз между иммунной ТТП и лекарственно-индуцируемой тромбоцитопенией. Поскольку ГКС оказались полезными при лечении иммунной ТТП, их рекомендуют использовать, по крайней мере, до тех пор, пока не будет исключен этот диагноз [3]. Пациентам с иммунной ТТП может быть также назначен внутривенный иммуноглобулин в дозе 1 г/кг/сут [80]. У пациентов с тромбоцитопенией изучалась эффективность ромипластина и элтромбопага, которые регулируют синтез мегакариоцитов и тромбоцитов 83, однако их польза при лекарственно-индуцированной тромбоцитопении не установлена. Эти препараты могут применяться при хронической иммунной ТТП [84].
Заключение
В случае развития тромбоцитопении необходимо помнить о возможной ее ассоциации с приемом ЛС. Целесообразно провести анализ всех лекарственных назначений и при необходимости скорректировать схему фармакотерапии.