доклинические исследования это что
Доклинические исследования
Доклинические исследования лекарственного препарата –это научные исследования, направленные на получение первичных результатов о эффективности и безопасности использования лекарственного препарата in vivo. Данный вид исследований является обязательной частью процесса регистрации лекарственных средств для медицинского применения. Основной целью доклинических исследований является получение результатов и выводов о возможности или невозможности проведения в дальнейшем клинических исследований, то есть исследований препарата на человеке. Доклинические исследования проводятся по физическим, химическим, физико-химическим, токсикологическим, биологическим, микробиологическим, фармакологическим и другим направлениям. Данные исследования позволяют оценить возможную эффективность вещества и его комбинаций, а также определить важные параметры, методики исследования и контроля при дальнейших клинических исследованиях.
Суть проведения доклинических исследований сводится к созданию модели воздействия исследуемого лекарственного вещества на лабораторное животное. В ходе исследования определяется общая токсичность, хроническая токсичность, фармакокинетика, фармакодинамика, специфическая токсичность (мутагенность, канцерогенность, тератогенность, аллергенность, иммунотоксичность).
Общая токсичность – это свойства лекарственного средства вещества оказывать побочные действия при той или иной дозировке.
Хроническая токсичность – это проявление токсического эффекта вещества при многократном введении на протяжении определенного времени.
Доклинические исследования
Процесс создания лекарства очень долгий и трудоемкий. Он включает в себя множество испытаний в центре доклинических исследований, без которых невозможно появление препарата на рынке. Именно доклинические исследования лекарственных препаратов являются основой для проведения в дальнейшем клинических испытаний.
Этот этап включает в себя определение: общей токсичности; репродуктивной токсичности; тератогенности; аллергенности; иммуннотоксичности; фармакокинетики; фармакодинамики; мутагенности; канцерогенности.
Проводятся доклинические исследования на животных, чтобы минимизировать вероятность неблагоприятных реакций при испытании на людях. Именно доклиника дает возможность определить показания к применению препаратов, противопоказания и побочные эффекты, чтобы в дальнейшем определиться с объемом клинических испытаний и самой возможностью их проведения.
Особенности проведения доклинических исследований лекарственных препаратов
Исследование оригинальных препаратов включает в себя общую и специфическую токсичность, а также фармакодинамику и фармакокинетику. При проведении доклинических исследований лекарственных средств-дженериков ограничиваются лишь общей токсичностью и фармакокинетикой (в некоторых случаях дополнительными исследованиями).
Кроме того, на доклинике определяют дозозависимость эффектов лекарства. Именно доклиническое исследование на животных дает возможность узнать максимально возможную безопасную дозу, а также целесообразность ее повышения. Проведение доклинических исследований обязательно сопровождается подробным отчетом обо всех важных аспектах проведенной работы, в том числе информация об использованных животных, способы введения лекарства, применяемые концентрации, а также обработанные данные полученных результатов. Также обосновываются предполагаемые дозы для будущих клинических испытаний.
Доклинические исследования: основные принципы
Исследования и разработки в области лекарственных средств
Содержание
Введение
Доклинические исследования прежде всего направлены на определение варианта лечения, который имеет наибольшую
Вероятность(. )»>вероятность успешного применения, оценку его безопасность и подведение аргументированной научной базы до перехода к этапу клинических исследований.
Кроме того, на этапе доклинических исследований исследуемое вещество должно быть приведено в соответствие с параметрами, не относящимися к медицине, включая определение прав интеллектуальной собственности и производство достаточного количества медицинского продукта для проведения клинических испытаний. Доклиническое исследование лекарственного препарата — это сложный регламентируемый процесс.
Основные понятия, ключевые определения, концепции
«Доклинические» или «предклинические»?
Термины «доклинический» и «предклинический» нередко используются в качестве тождественных.
Будучи исключительно важным аспектом на предклинических этапах разработки, доклинические исследования могут проводиться в любой момент жизненного цикла продукта, хотя их большая часть осуществляется как можно раньше во избежание неожиданностей в дальнейшем при проведении разработки.
Наряду с определением таких характеристик вещества, как фармакодинамика (какое действие препарат оказывает на организм), фармакокинетика (как организм реагирует на лекарственный препарат) и токсичность исследуемого вещества до его введения в человеческий организм, данные доклинических исследований используются для уточнения, объединения и добавления сведений к информации о безопасности продукта на этапе доклинических изысканий, в момент регистрации и на протяжении всего жизненного цикла медицинского продукта.
Компьютерное моделирование, исследования в лабораторных условиях, и исследования в естественных условиях
Исследования в рамках доклинических разработок проводятся в виде
Какие основные аспекты стандарта по химическим свойствам, процессу производства и контролю качества (Chemistry, Manufacturing, Control, CMC) учитываются в доклинических исследованиях?
Любые исследования в ходе доклинических разработок требуют производства достаточного количества активного вещества:
Некоторые ключевые стадии для соблюдения стандарта CMC на этапе доклинических исследований включают:
Процесс доклинических исследований
План проведения доклинических исследований аналогичен плану проведения научного исследования. Доклинические исследования направлены на поддержание запланированной программы клинических разработок путем решения задач и получения ответа на вопросы, которые приведены ниже.
Задачи
После того как определен состав исследуемого препарата, в процессе доклинических разработок исследователи проводят специальные оценки и исследования, чтобы получить ответы на следующие вопросы:
Процесс доклинических исследований может происходить на протяжении всего жизненного цикла продукта, однако при этом чем раньше будут получены ответы на эти вопросы, тем скорее можно будет определить, какие пациенты получат наибольшую пользу от назначения этого препарата.
Управление проектом
Программа доклинических исследований является сложным процессом и требует навыков по управлению проектами, а также навыков общения при работе с командами, состоящими из специалистов, занимающихся различными направлениями. Группе, занятой в проекте, необходимо получить представление о плане клинических исследований для того, чтобы определить план доклинических исследований и связанных с ними видов работ.
Описание проекта обеспечивает основу для реализации стратегии доклинических исследований, определения целей, рисков, обязательств, контрольных показателей и принятия решений о продолжении или прекращении исследования. Реализация проекта согласно описанию способствует концентрации на ключевых критериях продукта, своевременному принятию решений о продолжении или прекращении исследования и сокращению рисков, связанных с проектом в целом (т.е. риска длительной разработки продукта, не являющегося полезным).
Руководство по проведению доклинических исследований
Разработкой препаратов занимаются многие участники фармацевтической отрасли, и все организации и учреждения следуют своим собственным правилам. Например, компании-производители руководствуются стандартными операционными процедурами (СОП). Наряду со стандартом «надлежащей клинической практики» используются также рекомендации, которые находятся на интернет-сайте Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA).
Данные предоставляются в соответствии с форматом, приведенным в «общем техническом документе» (CTD), который утвержден Международной конференцией по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (International Conference on Harmonisation, ICH). Соглашение об объединении всей информации, касающейся качества, безопасности и эффективности, в этом общем формате (CTD) стало революционным прорывом в процессе организации контрольно-надзорных мероприятий и позволило гармонизировать подачу сведений в электронной форме, что, в свою очередь, обеспечило введение надлежащих процедур контроля. Для субъектов отрасли исчезла необходимость подачи информации в разных форматах в разные контрольно-надзорные органы (Международная конференция по гармонизации объединяет контрольно-надзорные органы и фармацевтические компании Европы, Японии и США для целей обсуждения различных научных и технических аспектов регистрации лекарственных препаратов).
Общий технический документ (CTD) состоит из пяти модулей (см. рисунок выше). С июля 2003 г. общий технический документ представляет собой обязательный формат для всех заявок для получения разрешения на поставку в Европе и Японии и настоятельно рекомендуется в качестве оптимального формата для подачи заявки на регистрацию нового препарата в Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (US Food and Drug Administration, FDA).
Резюме
Этап доклинических исследований очень важен, поскольку потенциальные проблемы необходимо обнаружить именно в этот период, прежде чем начнется этап клинических исследований данного препарата.
Для допуска исследуемого вещества на этап клинических испытаний необходимо
Растет тенденция к разработке лекарственных препаратов с помощью компьютерного моделирования, а также с использованием методов биоинформатики при моделировании и прогнозировании.
Основными контрольно-надзорными органами (стран Европы, США и Канады) ведется постоянная работа по упорядочению рекомендаций по проведению доклинических исследований с акцентом на безопасность и качество: Международная конференция по гармонизации публикует подробные рекомендации для фармацевтической отрасли по аналогии с изданиями Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) и Управления США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA).
Клинические исследования лекарственных препаратов
Клиническое исследование лекарственного препарата – это изучение диагностических, лечебных, профилактических и фармакологических свойств препарата во время применения, в том числе процессов всасывания, распределения, изменения и выведения из организма. Для проведения клинического исследования применяют научные методы оценок, чтобы получить доказательства безопасности, качества и эффективности лекарственного препарата, данных о возникающих нежелательных реакциях организма и об эффекте взаимодействия с другими лекарственными препаратами или пищевыми продуктами [1].
Прежде чем фармацевтическая компания зарегистрирует и выведет на рынок новое лекарство, препарат должен быть тщательно протестирован в ходе доклинических и клинических исследований. Клиническое исследование проверяет безопасность, эффективность и возможные побочные эффекты исследуемого препарата на группе добровольцев [2].
Цели клинических исследований [1]
Развитие клинических исследований проходило по долгому и увлекательному пути – от изучения влияния питания на здоровье человека (VI век до н. э.) до первого рандомизированного контролируемого испытания стрептомицина в 1946 году. История клинических исследований к настоящему моменту охватывает широкий спектр проблем – научных, этических и нормативных [3].
Рынок клинических исследований
Количество проводимых клинических исследований постоянно растет. Так в 2019 году Минздрав России выдал 746 разрешений на клинические исследования, что на 14,2% превышает показатель 2018 года. Всего в России на 2020 год проходит 5125 клинических исследований [10, 11].
Наибольшее число клинических исследований проводится в Соединенных Штатах Америки – около 135000 зарегистрированных испытаний на 2020 год. Лидерами по числу проводимых клинических испытаний среди стран также являются [11]:
В России в 2019 году наибольшее число международных многоцентровых клинических исследований было проведено в следующих терапевтических областях [10]:
Среди локальных исследований и исследований биоэквивалентности дженериков и биоаналогов иностранных спонсоров наибольшее число клинических исследований по [10]:
Лидерами среди терапевтических областей локальных исследований и исследований биоэквивалентности дженериков и биоаналогов отечественных спонсоров являются [10]:
Контрактные исследовательские организации
Контрактная исследовательская организация (Contract Research Organization, CRO) – это коммерческая научно-исследовательская компания, которая в рамках договора со спонсором предоставляет специализированные услуги по управлению клиническими исследованиями для фармацевтической, биотехнологической и медицинской промышленности [12].
Основная роль контрактной исследовательской организации заключается в планировании, координации, выполнении и контроле процессов, связанных с проведением клинического исследования. Контрактная исследовательская организация может являться посредником между спонсором исследования и другими участниками исследования (например, комитетами по этике, регулирующими органами, поставщиками и медицинскими учреждениями).
Какие задачи решает контрактная исследовательская организация?
Контрактные исследовательские организации являются ключевыми участниками клинических исследований, поскольку их специалисты обладают знаниями и возможностями, необходимыми для надлежащего проведения клинического исследования. Они обеспечивают качество проведения испытаний и соответствие национальным и международным стандартам.
Специалисты контрактных исследовательских организаций – это высококвалифицированные научные сотрудники, имеющие ученую степень в области медицины, биологии или фармацевтики [12].
Специалист по клиническим исследованиям (Clinical Research Associate, CRA), также называемый монитор клинических исследований или сокращенно монитор, – это научный сотрудник, координирующий клинические испытания лекарств, биопрепаратов или медицинского оборудования. Специалисты по клиническим исследованиям организуют и проводят клинические испытания новых или уже зарегистрированных лекарственных средств с целью оценки их эффективности, безопасности и качества [12].
Основные обязанности монитора включают в себя [14]:
Регуляция клинических исследований в России и в мире
До Второй мировой войны не существовало всемирно признанных этических принципов, регулирующих исследования с участием людей. После Второй мировой войны в Германии прошла серия судебных процессов над врачами, в ходе которых 23 человека были обвинены в совершении преступлений против человечности. Эти преступления включали в себя ужасающие медицинские эксперименты над жертвами концлагерей. Результатом этих судебных процессов стал Нюрнбергский кодекс 1947 года, который представляет собой набор из десяти этических принципов, регулирующих исследования с участием людей [9].
Хельсинкская декларация (англ. Declaration of Helsinki) – это свод этических правил, разработанный Всемирной медицинской организацией (World Medical Association, WMA), который содержит принципы исследовательской этики и экспериментов на людях. Хельсинкская декларация была впервые принята в Хельсинки, Финляндия, 18-й Генеральной ассамблеей Всемирной медицинской ассоциации в июне 1964 года.
Как и Нюрнбергский кодекс, цель Хельсинкской декларации состоит в том, чтобы не допустить жестокого обращения с людьми. Хельсинкская декларация содержит указания для врачей и исследователей, которые проводят клинические испытания. Она также послужила основой для последующих разработок в области этики научных исследований [14].
Клинические исследования лекарственных препаратов проводятся в медицинских организациях в соответствии с правилами надлежащей клинической практики, утвержденными уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Надлежащая клиническая практика (Good Clinical Practice, GCP) – международный этический и научный стандарт планирования и проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, а также документального оформления и представления результатов таких исследований. Соблюдение указанного стандарта служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (ВМА), и что данные клинического исследования достоверны [12].
Принципы надлежащей клинической практики:
Одним из уровней регуляции клинических исследований является Международная платформа Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) для регистрации клинических испытаний (International Clinical Trials Registry Platform, ICTRP). Это глобальная платформа, которая создана в 2006 году для того, чтобы сделать общедоступной информацию обо всех клинических исследованиях с участием людей [15].
Секретариат ICTRP находится в штаб-квартире ВОЗ в Женеве, где выполняет следующие функции:
Доклинические исследования
Перед началом клинических исследований лекарственного препарата с участием людей обязательно проводятся доклинические исследования, в ходе которых собираются данные о токсичности препарата. Доклинические исследования проводятся в соответствии с правилами надлежащей лабораторной практики (GLP) [1].
Доклиническое исследование лекарственного средства – это биологические, микробиологические, иммунологические, токсикологические, фармакологические, физические, химические и другие исследования лекарственного средства путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного средства [1].
Существует два типа доклинических исследований [17]:
Во время доклинических исследований изучаются различные дозировки тестируемого препарата. Результатом доклинических исследований являются данные о токсичности, фармакодинамике и фармакокинетике, метаболизме и, главное, безопасности препарата. Анализ этих данных позволяет принять решение о том, следует ли переходить к следующему этапу исследования лекарства с участием людей [17].
Фазы клинических исследований
Прежде чем новый лекарственный препарат может быть зарегистрирован и допущен для широкого применения, необходимо провести серию клинических исследований. Клинические исследования проходят в четыре этапа, называемых фазами, во время которых проверяется безопасность и эффективность препарата, определяется подходящая дозировка и выявляются побочные эффекты. На исследования каждой последующей фазы препарат переходит только в том случае, если он подтвердил свою безопасность и эффективность на предыдущей 19.
ИногдаII фаза клинических исследований подразделяется на два этапа – фаза IIa и фаза IIb.
Фаза IIa
Фаза IIb
II фаза клинических исследований может длиться от нескольких месяцев до двух лет. Переход на III фазу исследований возможен лишь только после того, как будет продемонстрировано, что исследуемый лекарственный препарат действительно эффективен при заболевании или состоянии, по показаниям которого он тестируется 19.
III фаза клинических исследований также может быть разделена на два этапа – фаза IIIa и фаза IIIb.
Фаза IIIa
Фаза IIIb
III фаза клинических исследований может длиться от года до четырех лет, она является самой длительной и дорогостоящей фазой из трех 18.
Если клинические исследования I, II и III фазы подтверждают, что лекарственный препарат является безопасным и эффективным, то препарат одобряется для его клинического использования и проходит государственную регистрацию [19, 20].
Как стать участником клинического исследования?
Для участия в клинических исследованиях добровольцы должны соответствовать определенным критериям. Критерии могут быть основаны на различных факторах, основные из которых – возраст, пол, история болезни, текущее состояние здоровья, прием лекарств и аллергии. Для некоторых исследований необходимы пациенты с определенным заболеванием или состоянием, в то время как другие исследования нуждаются в здоровых добровольцах.
Факторы, которые позволяют вам участвовать в клиническом исследовании, называются критериями включения, а факторы, которые не допускают участие, называются критериями исключения. Важно отметить, что критерии включения и исключения используются для определения подходящих участников и обеспечения их безопасности. Эти критерии помогают гарантировать, что исследователи смогут ответить на вопросы, которые они планируют изучить [19].
Если пациент хочет принять участие в клиническом исследовании, он может подать заявку с помощью лечащего врача или самостоятельно. Для поиска клинических исследований, проводимых в России, можно воспользоваться следующими интернет-ресурсами:
В состав группы клинических исследований входят врачи и медсестры, а также социальные работники и другие медицинские работники. Они проверяют состояние здоровья участника в начале исследования, дают конкретные инструкции по участию в исследовании, внимательно следят за пациентом во время исследования и поддерживают связь после завершения исследования [12].
Согласно Федеральному закону от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 13.07.2020) «Об обращении лекарственных средств» участие в клиническом исследовании является добровольным. Испытуемый может отказаться от участия в исследовании в любое время. Медицинское состояние пациента тщательно контролируется на протяжении всего исследования опытным научным персоналом и врачами. Для каждого исследования установлены параметры безопасности [1].
Информированное согласие – это обязательное требование медицинской этики и права, которое гласит, что пациенту должна быть предоставлена полная информация об исследовании, прежде чем он примет решение принять участие. Каждому кандидату на участие в исследовании выдается форма информированного согласия, в которой подробно описывается, что будет, если вы участвуете в исследовании. В письменной форме пациент получает следующую информацию [1, 12]:
Если пациент решит принять участие в исследовании, то ему будет предложено подписать информационный листок пациента, что является подтверждением добровольного согласия пациента на участие в клиническом исследовании [1, 12].
Доклинические исследования это что
Статья 11. Доклиническое исследование лекарственного средства для медицинского применения
1. Доклиническое исследование лекарственного средства для медицинского применения проводится путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного средства.
2. Доклиническое исследование лекарственного средства для медицинского применения проводится в соответствии с правилами надлежащей лабораторной практики, утвержденными уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.
(в ред. Федерального закона от 22.12.2014 N 429-ФЗ)
(см. текст в предыдущей редакции)
3. Для организации и проведения доклинического исследования лекарственного средства для медицинского применения разработчики лекарственных средств могут привлекать научно-исследовательские организации, образовательные организации высшего образования, имеющие необходимую материально-техническую базу и квалифицированных специалистов в соответствующей области исследования.
(в ред. Федерального закона от 02.07.2013 N 185-ФЗ)
(см. текст в предыдущей редакции)
4. Доклиническое исследование лекарственного средства для медицинского применения проводится по утвержденному разработчиком лекарственного средства плану с ведением протокола этого исследования и составлением отчета, в котором содержатся результаты этого исследования и заключение о возможности проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения.
5. Проведение проверок соблюдения правил надлежащей лабораторной практики и правовых норм использования животных при проведении доклинических исследований лекарственных средств для медицинского применения осуществляется уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.
(в ред. Федерального закона от 22.12.2014 N 429-ФЗ)
(см. текст в предыдущей редакции)
6. Результаты доклинического исследования лекарственного средства для медицинского применения могут быть представлены в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти в установленном порядке в целях государственной регистрации лекарственного препарата.