дресс синдром что это такое

Дресс синдром что это такое

Кореподобные (морбилиформные, пятнисто-папулезные, экзантематозные) высыпания развиваются в большинстве случаев лекарственных реакций.

В типичных случаях через 5-10 дней лекарственной терапии на конечностях появляются красные пятна и папулы, которые распространяются по направлению к центру, захватывая туловище. Однако нередко туловище поражается первым, и высыпания распространяются от центра к периферии.

Очаги могут сливаться, но периоральная и периназальная области остаются непораженными. Эритема на конъюнктивах и слизистой полости рта может быть значительно выраженной. Хотя высыпания нередко бессимптомные, возможен тяжелый зуд.

Кожа может быть единственным пораженным органом, однако за высыпаниями на коже могут последовать лихорадка, артралгии и общее недомогание. Иногда высыпания разрешаются, несмотря на продолжающийся прием причинного лекарственного средства, а в редких случаях развиваются в ССД/ТЭН с распространенным некрозом эпидермиса.

Кореподобные высыпания может вызвать практически любое лекарство. Наиболее часто это происходит при терапии антибиотиками, противосудорожными препаратами и антигипертензивными средствами. Быстрая диагностика и прекращение приема лекарства обычно приводят к улучшению через 1-2 дня и разрешению высыпаний через неделю. Иногда высыпания появляются только несколько дней спустя после окончания курса приема лекарства.

Кореподобная реакция на фенобарбитал развилась у этого малыша через 2 нед. после лечения фебрильных судорог.
Очаги были особенно выражены на (а) лице и (б) верхней части туловища и конечностях.
Обратите внимание, что в периоральной и периназальной области высыпания отсутствуют.

Возможен интенсивный отек, который приводит к образованию везикул, пузырей и пустул. Это состояние сопровождается значительным повышением температуры тела и мультисистемным поражением, чаще всего вызывается ароматическими противосудорожными средствами фентоином, карбамазепином и фенобарбиталом (в прошлом это состояние называли синдромом гиперчувствительности к противосудорожным препаратам), а также ламотригином, сульфаниламидами и миноциклином.

Могут развиться гепатит (в редких случаях фульминантный), генерализованная лимфаденопатия, миокардит, пневмония, нефрит, тиреоидит и менингоэнцефалит.

Хотя патогенез симптомокомплекса DRESS точно не установлен, считается, что реакция происходит у генетически предрасположенных пациентов со сниженной способностью к метаболизации ароматических углеводородов. Токсичные метаболиты скапливаются и активируют Т-лимфоциты, которые запускают иммунологические процессы, в том числе эозинофильную инфильтрацию кожи и внутренних органов.

Интересно отметить, что реактивация вирусов, в том числе ВГЧ-6 и ВГЧ-7, у пациентов с DRESS также указывает на иммунологический механизм и, возможно, взаимодействие между лекарством и вирусами. Важнейшую роль играет немедленное прекращение приема препарата, а для разрешения реакции, которое может занять от нескольких недель до нескольких месяцев, может потребоваться системное лечение кортикостероидными препаратами (КСП).

К сожалению, кореподобные высыпания часто появляются у детей с фебрильной лихорадкой, которые получают антибиотики для лечения предполагаемых бактериальных инфекций, таких как синусит и отит среднего уха. Отличить вирусную инфекцию с ассоциированной экзантемой от лекарственной реакции обычно невозможно, и многих из таких детей относят к категории аллергиков на антибиотики.

У некоторых пациентов идентификация специфических вирусных экзантем и серологическое подтверждение указывают на инфекционную этиологию. Более того, некоторые лекарства могут взаимодействовать с определенными вирусами, вызывая экзантему, такую как сыпь, наблюдаемую у 90% детей с мононуклеозом, которые получают ампициллин. Дифференциальный диагноз включает также болезнь «трансплантат против хозяина» и синдром Кавасаки, но медицинский анамнез и ассоциированные признаки помогают исключить эти заболевания.

Гистологическая картина при кореподобной лекарственной реакции совпадает с вирусными экзантемами и болезнью «трансплантат против хозяина», поэтому биопсия кожи обычно не помогает дифференцировать эти заболевания.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Дресс синдром что это такое

DIHS (drug-induced hypersensitivity syndrome, синдром индуцированной медикаментами гиперчувствительности) – это острая генерализованная реакция на медикаментозные препараты, которая возникает в среднем через 1–8 недель после начала приема препарата и проявляется в виде кожных поражений, лихорадки, лимфаденопатии, изменений со стороны крови. Установлено, что DIHS представляет собой не аллергическую, а аутоиммунную реакцию, что сближает это расстройство с ревматизмом, синдромом Рейтера, гломерулонефритом и аналогичной иммунопатологией, тесно связанной с инфекционными агентами.

Ольга Петровна Ищенко (к.м.н., врач-аллерголог-иммунолог, ассистент кафедры кафедры внутренних болезней №2 Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого) представляет разбор клинического случая синдрома индуцированной медикаментами гиперчувствительности.

Не для школы, для жизни учимся

Уважаемые коллеги, предлагаем вашему вниманию новый интернет-проект, который позволит объединить усилия молодых ученых и рассказывать о достижениях современной медицины.

Приглашаем вас принять участие!

Всероссийская Образовательная Интернет-Сессия

Информация и материалы, представленные на настоящем сайте, носят научный, справочно-информационный и аналитический характер, предназначены исключительно для специалистов здравоохранения, не направлены на продвижение товаров на рынке и не могут быть использованы в качестве советов или рекомендаций пациенту к применению лекарственных средств и методов лечения без консультации с лечащим врачом.

Лекарственные препараты, информация о которых содержится на настоящем сайте, имеют противопоказания, перед их применением необходимо ознакомиться с инструкцией и проконсультироваться со специалистом.

Мнение Администрации может не совпадать с мнением авторов и лекторов. Администрация не дает каких-либо гарантий в отношении cайта и его cодержимого, в том числе, без ограничения, в отношении научной ценности, актуальности, точности, полноты, достоверности научных данных представляемых лекторами или соответствия содержимого международным стандартам надлежащей клинической практики и/или медицины основанной на доказательствах. Сайт не несет никакой ответственности за любые рекомендации или мнения, которые могут содержаться, ни за применимость материалов сайта к конкретным клиническим ситуациям. Вся научная информация предоставляется в исходном виде, без гарантий полноты или своевременности. Администрация прикладывает все усилия, чтобы обеспечить пользователей точной и достоверной информацией, но в то же время не исключает возможности возникновения ошибок.

Источник

Дресс синдром что это такое

DRESS-синдром (drug rush with eosinophilia and systemic symptoms) – лекарственно-индуцированная реакция с эозинофилией и системными симптомами, сопровождается кожной сыпью, а также иммуноопосредованным повреждением внутренних органов [1, 2]. DRESS-синдром находится в одном ряду с другими клиническими формами кожной гиперчувствительности: синдромом Стивенса–Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом, острым генерализованным экзантематозным пустулезом [3, 4].

Эпидемиология. Распространенность DRESS-синдрома составляет 1 случай на 1000/10000 населения [5]. Уровень смертности при нем достигает 10% [6]. Частота встречаемости зависит от «виновного» препарата. Многие лекарственные препараты способны быть причиной его возникновения (табл. 1) [7, 8]. Наиболее часто DRESS-синдром развивается на фоне приема антиконвульсантов [7, 9].

Лекарственные препараты, являющиеся причиной развития DRESS-синдрома

Класс лекарственных средств

Лекарственные средства, часто являющиеся причиной DRESS-синдрома

Лекарственные средства, сравнительно редко являющиеся причиной DRESS-синдрома

Противосудорожные препараты (ароматические)

Фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал

Противосудорожные препараты (неароматические)

Ципрофлоксацин, цефадроксил, цефотаксим, цефтазидим, цефриаксон, амикацин, линезолид, меропенем, тейкопланин, амоксициллин,ванкомицин, левофлоксацин,пиперациллин, пиперациллин/тазобактам, азитромицин

Сульфасалазин, препараты золота

Цидофовир, тенофовир, ралтегравир

Патогенез. DRESS-синдром – это мультифакториальное заболевание, зависящее от тонкого взаимодействия между разнообразными факторами (такими как генетическая предрасположенность, реактивация вирусов герпесгруппы, аутоиммунные феномены, лекарственные взаимодействия). Возможно, каждый из перечисленных факторов является ключевым в патогенезе заболевания. Большинство ученых считают, что DRESS-синдром развивается по механизму реакции замедленной гиперчувствительности IVВ типа [3, 10].

Доказано, что DRESS-синдром ассоциирован с генами главного комплекса гистосовместимости человека (HLA). Среди генов-предикторов известны HLA-B1502, HLA-B1508, HLA-B5701, HLA-B5801 [11–13]. Локализованные на антиген-представляющих клетках продукты генов HLA играют главную роль в распознавании лекарственных гаптенов и представлении их наивным Т-лимфоцитам. Также доказано, что к развитию DRESS-синдрома предрасположены медленные ацетиляторы [7].

Ключевым фактором развития DRESS-синдрома является герпесвирусная инфекция. Последовательность вирусной реактивации, приводящей к DRESS-синдрому, достаточно хорошо изучена. Каскад активации герпесвирусов стартует с вируса Эпштейна-Барр или вируса герпеса 6-го типа, затем происходит реактивация вируса герпеса 7-го типа, заключительным звеном каскада является цитомегаловирус [14, 15]. По данным литературы, наиболее часто в крови пациентов с DRESS-синдромом типируется ДНК вируса герпеса 6-го типа [14]. Реактивация вируса герпеса 6-го типа является «золотым стандартом» диагностики DRESS-синдрома согласно некоторым классификационным критериям [8].

Существует мнение, что стартовым моментом DRESS-синдрома является вирусная реактивация, которая вызывает увеличение популяции Т-лимфоцитов путем перекрестного реагирования с лекарственным препаратом. В свою очередь активированные цитотоксические CD8+лимфоциты, направленные против вирусных антигенов, повреждают ткани у больных DRESS-синдромом [16, 17]. Однако, поскольку неактивные вирусы способны «укрываться» в Т-лимфоцитах, моноцитах/макрофагах, высвобождение вирусов можно считать ранним маркером стимуляции этих клеток, а не инициирующим событием в патогенезе DRESS-синдрома [18].

Также есть гипотеза, что «виновные» препараты могут вызывать реактивацию и антигенную презентацию капсульных форм вируса Эпштейна-Барр или других неактивных герпесвирусов B-лимфоцитам, что в свою очередь запускает мощный иммунный ответ, направленный против вирусов герпеса. Таким образом, не совсем понятно, что первично: реакция на лекарственный препарат или активация герпесвирусов.

Показано, что лекарственные взаимодействия также играют важную роль в развитии DRESS-синдрома. Например, одновременное использование ламотриджина и препарата вальпроевой кислоты приводит к конкуренции между этими двумя лекарствами при их метаболизме в печени, что удваивает период полураспада ламотриджина, это в свою очередь запускает развитие DRESS-синдрома [19].

Таким образом, DRESS-синдром – это прежде всего мощная лекарственно-индуцированная иммунная реакция, которая может последовательно стимулировать вирусную реактивацию, приводя к повреждению тканей и характерным симптомам. Тем не менее необходимы дополнительные исследования для выяснения роли вирусов и характера иммунного реагирования.

Клиника. DRESS-синдром имеет системные проявления. Заболевание обычно дебютирует в промежутке от 2 до 6 недель с момента начала лечения причинно-значимым препаратом [9]. Однако описаны случаи манифестации заболевания в промежутке от 3 до 105 дней с момента старта терапии [20]. В диапазон клинических проявлений DRESS-синдрома входят лихорадка, кожная сыпь, эозинофилия, лимфаденопатия, поражение внутренних органов (гепатит, нефрит, кардит и др.) [21].

Наиболее распространенным клиническим симптомом заболевания является лихорадка, которая обычно достигает 38–40 ° С [22]. Вторым наиболее распространенным признаком служит сыпь, которая вначале проявляется в виде макулопапулезной экзантемы с зудом или без него; обычно вовлекаются верхняя часть туловища и лицо; сыпь впоследствии прогрессирует и распространяется на нижние конечности [23]. Кожные проявления нередко полиморфны и могут быть представлены уртикариями, макулопапулезными элементами, везикулами, буллами, пустулами, пурпурой, мишеневидными элементами, эритродермией. Для данного заболевания характерен отек лица [24]. Лимфаденопатия является третьим наиболее распространенным проявлением синдрома, она наблюдается приблизительно у 70–75% пациентов [25]. Обычно поражаются несколько групп лимфатических узлов: они болезненные при пальпации и постепенно исчезают после отмены «виновного» препарата. Такие нарушения, как эозинофилия, лейкоцитоз, атипичный лимфоцитоз, рассматриваются как главные гематологические признаки DRESS-синдрома.

Из внутренних органов при DRESS-синдроме чаще всего поражается печень: гепатит обычно присутствует у 50–60% пациентов. Степень вовлеченности печени варьирует от умеренного повышения уровня печеночных ферментов до тяжелого фульминантного гепатита. Клинические признаки поражения почек представлены нефритом, может развиться острая почечная недостаточность [24]. У 6,7–10% пациентов происходит поражение легких в форме пневмонита, острого респираторного дистресс-синдрома. Кроме того, описаны случаи DRESS-синдрома, сопровождавшегося миозитом, перикардитом, кардитом, панкреатитом, конъюнктивитом, ксеростомией, энцефалитом [7, 20]. Симптомы заболевания могут персистировать еще длительный период времени (недели, месяцы) после отмены причинно-значимого препарата, вызвавшего реакцию гиперчувствительности [3]. Некоторые исследования свидетельствуют о риске развития аутоиммунных заболеваний после перенесенного DRESS-синдрома.

Парадоксальное ухудшение клинических симптомов может возникнуть через 3–4 дня после отмены «виновного» препарата, что лечащий врач может принять за тяжелую инфекцию. В связи с этим может быть необоснованно назначена терапия антибиотиками, что увеличивает риск развития дополнительных аллергических реакций [8].

Цель исследования: привести собственное клиническое наблюдение, иллюстрирующее атипичные варианты легочных проявлений DRESS-синдрома. Данный клинический случай иллюстрирует трудность диагностики DRESS-синдрома, который ввиду многочисленных клинических особенностей имитирует ряд серьезных системных нарушений и требует проведения дифференциального диагноза.

Больная Д., 35 лет, обратилась с жалобами на лихорадку до 40°С, распространенную кожную сыпь, увеличение нескольких групп периферических лимфатических узлов, боль в плечевых и коленных суставах, боль в мышцах.

История развития заболевания. В начале марта 2017 г. по поводу инфицированной раны стопы хирургом был назначен ципрофлоксацин перорально в дозе 2 г в сутки. Антимикробный препарат принимала в течение 10 дней. На 3-й день приема препарата отметила появление кожной сыпи и лихорадки до 38°С. По поводу «острой крапивницы» были назначены антигистаминные препараты и сеансы плазмафереза. После первого сеанса плазмафереза состояние ухудшилось: увеличилась площадь распространения кожной сыпи, появились боли в мышцах, в плечевых и коленных суставах, увеличились шейные, затылочные, подмышечные, паховые периферические лимфатические узлы. Со слов больной, была амбулаторно пролечена по поводу «реактивной артропатии» (цефтриаксон в/м), положительного эффекта от проведенной терапии не отмечено. С 22.03.2017 г. по 04.04.2017 г. пролечена в стационаре по месту жительства по поводу «медикаментозной токсикоаллергодермии, лихорадки неясного генеза» (преднизолон 30–60 мг/сут в/в коротким курсом, цефтазидим 2 г/сут в/в, найз, супрастин, тиосульфат натрия в/в). Выписана без улучшения.

История жизни. В анамнезе: ОРВИ. Аллергологический анамнез не отягощен. Наследственность не отягощена.

Данные объективного осмотра. Состояние средней тяжести. Температура тела 39°С. Кожные покровы бледные, влажные. Лицо и шея отечны. На лице, туловище, конечностях распространенная макулопапулезная сыпь, местами сливная с очагами шелушения и гиперпигментации. Видимые слизистые не изменены. Пальпируются группы увеличенных до 1,5–2,5 см шейных подчелюстных, околоушных, затылочных, надключичных, подмышечных, паховых лимфатических узлов. Лимфатические узлы гиперемированные, подвижные, болезненные при пальпации, не спаяны с подлежащей тканью. Дефигурации суставов нет. Функция суставов не нарушена. SpO2=98%. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД 20 в минуту. Границы сердца не расширены. Тоны сердца ясные, ритмичные, PS=ЧСС=110 в минуту. АД на обеих руках 100/70 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, умеренно болезненный в эпигастрии и правом подреберье. Печень на 1,5 см выступает из-под края реберной дуги. Селезенка при пальпации не увеличена. Периферических отеков нет. Стул регулярный. Мочеиспускание безболезненное. Щитовидная железа не увеличена.

Данные лабораторного и инструментального обследования

Общий анализ крови от 24.03.2017 г.: эритроциты 4,3 х 10 9 /л, гемоглобин 129 г/л, тромбоциты 310х10 9 /л, лейкоциты 21,1х10 9 /л, сегментоядерные 55%, палочкоядерные 27%, эозинофилы 1%, базофилы 0%, моноциты 3%, лимфоциты 14%.

Общий анализ крови от 26.04.2017 г.: эритроциты 4,28х10 9 /л, гемоглобин 111 г/л, гематокрит 35,8%, MCV 83,6 фл, MCH 25,9 пг/кл, MCHC 31 г/дл, тромбоциты 275х10 9 /л, лейкоциты 8,02х10 9 /л, нейтрофилы 48,3%, эозинофилы 27,8% (абс. 3360 кл/мл), базофилы 0,2%, моноциты 7,6%, лимфоциты 16,1%, СОЭ 37 мм/ч.

Биохимическое исследование крови от 24.03.2017–26.04.2017 г.: общ IgE 87 МЕ/мл, общий белок 68 г/л, общий билирубин 13,0 мкмоль/л, АСТ 91ЕД/л ( N 500 КП, авидность IgG к ЦМВ 90%, IgM к ЦМВ 5,0 КП, IgG к ВПГ 1-го и 2-го типов 5,13 КП, IgM к ВПГ 1-го и 2-го типов отр.

Иммунологические исследования крови от 26.04.2017 г.: IgG к ВЭБ 31,22 КП, IgM к ВЭБ отр., IgM к ЦМВ 0,33 КП, IgG к ЦМВ >250 КП, ПЦР (кровь) ЦМВ – не обнаружен.

Биопсия шейного лимфатического узла от 26.04.2017 г.: лимфоидные элементы в состоянии дистрофии. Биопсия кожи от 26.04.2017 г.: плоский эпителий с роговыми клетками; в дерме фиброз, очаги периваскулярного воспаления.

Рентгенография органов грудной клетки от 27.03.2017 г. без патологии. ЭХО-КС от 27.03.2017 г.: без патологии. УЗИ органов брюшной полости и почек 27.03.2017 г.: без патологии.

Диагноз. Синдром лекарственной гиперчувствительности к ципрофлоксацину (DRESS-синдром) с поражением кожи, лимфоаденопатией, лихорадкой, токсическим гепатитом, эозинофилией, артралгией. Хроническая цитомегаловирусная инфекция в стадии реактивации. Хроническая латентная инфекция вирус Эпштейна-Барр. Хроническая латентная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов.

Обсуждение. Диагноз выставлен на основании диагностических критериев DRESS-синдрома (табл. 2) [5]. Представленный случай соответствует всем критериям Bocquet, всем критериям RegiSCAR, а также он может быть рассмотрен как атипичный DRESS-синдром по критериям Scar-J. В клинической практике чаще используются критерии RegiSCAR из-за их простоты [5].

Диагностические критерии DRESS-синдрома

2. Вовлечение внутренних органов: лимфаденопатия (>2 см в диаметре), гепатит (повышение трансаминаз >2 нормальных значений), интерстициальный нефрит, интерстициальная пневмония или кардит

3. Гематологические нарушения: количество эозинофилов >1,5×10 3 /мкл или наличие атипичных лимфоцитов

2. Предположительная связь реакции с лекарствами

4. Лихорадка выше 38°C *

5. Лимфоаденопатия с вовлечением как минимум 2 групп лимфатических узлов

6. Вовлечение как минимум 1 внутреннего органа*

7. Изменения в общем анализе крови:

· Лимфоцитоз или лимфопения *

1. Макулопапулезная сыпь, появившаяся более чем через 3 недели после начала приема «виновного» препарата

2. Персистенция клинических симптомов, несмотря на отмену причинно-значимого препарата (более 2 недель после отмены).

3. Лихорадка выше 38°С

4. Уровень печеночных трансаминаз (ALT)>100 Ед/л или вовлечение других органов

5. Нарушения лейкоцитов (как минимум 1 вариант): лейкоцитоз (>11×10 9 /л), атипичный лимфоцитоз (>5%), эозинофилия (1,5×10 9 /л)

7. Реактивация вируса герпеса 6-го типа (HHV-6)

Все три критерия важны для постановки диагноза

Для постановки диагноза требуется >3 критериев

Типичный DRESS-синдром: для постановки диагноза требуются все 7 критериев

Атипичный DRESS-синдром: для постановки диагноза требуются все критерии, за исключением реактивации HHV-6

Дифференциальную диагностику DRESS-синдрома проводят с вирусными инфекциями (такими как инфекционный мононуклеоз, парвовирус B19, корь и др.), реакцией «трансплантат против хозяина», болезнью Стилла у взрослых, онкологическими заболеваниями, сепсисом, бактериальным эндокардитом, другими лекарственно-индуцированными реакциями гиперчувствительности, синдром токсического шока, болезнью Кавасаки, системным ювенильным воспалительным синдромом [8].

Особенностью описываемого случая является раннее развитие реакции гиперчувствительности: болезнь дебютировала на третий день приема ципрофлоксацина, что нехарактерно для классического DRESS-синдрома. В базе PubMed найдены описания только двух случаев DRESS-синдрома, вызванного ципрофлоксацином. Нужно отметить, что оба случая протекали атипично. В одном случае синдром развился у 47-летней женщины на второй день приема ципрофлоксацина по поводу мочевой инфекции [4]. Во втором случае DRESS-синдром дебютировал у 24-летней женщины также на второй день терапии ципрофлоксацином [2]. Очень трудно делать какие-либо выводы на основании трех случаев, но прослеживается определенная закономерность, предполагающая возможность наличия механизмов, приводящих к ранней манифестации DRESS-синдрома у пациентов, принимающих ципрофлоксацин. Другой особенностью представленного случая является его ассоциация с реактивацией цитомегаловирусной инфекции. Вероятно, момент проведения лабораторной диагностики совпал с периодом активности последнего звена «вирусного» каскада, о котором говорилось выше, – с активацией цитомегаловирусной инфекции.

Лечение DRESS-синдрома зависит от степени тяжести заболевания. Обычно используют системные глюкокортикостероиды длительным курсом в дозе 1 мг/кг/сутки (преднизолон или эквиваленты), причем терапия продолжается многие недели и месяцы с целью недопущения рецидива [24]. В случае жизнеугрожающих осложнений к лечению могут добавить внутривенные иммуноглобулины и противовирусные препараты, хотя, по некоторым данным, их эффективность сомнительна [8]. В нашем случае пациентке был назначен преднизолон перорально в дозе 60 мг в сутки на 3 месяца с постепенным снижением дозы до отмены. На фоне лечения симптомы полностью разрешились в течение 3 недель после старта терапии, за этот же период нормализовались лабораторные показатели. Наблюдение за пациенткой осуществлялось в последующие два года после перенесенной реакции: рецидива DRESS-синдрома не было.

Таким образом, DRESS-синдром – серьезная, угрожающая жизни реакция гиперчувствительности, ассоциированная с приемом лекарственных препаратов, генетической предрасположенностью, вирусами и иммунологическими феноменами. Клинические особенности могут различаться у разных пациентов. Поскольку ранняя диагностика и лечение значительно улучшают прогноз, медицинские работники должны иметь необходимые знания об этом редком заболевании.

Заключение

В основе патогенеза DRESS-синдрома лежит сложная взаимосвязь между иммунной системой, лекарственными средствами и вирусами. Диагностика и дифференциальная диагностика лекарственно-индуцированной реакции с эозинофилией и системными симптомами обычно вызывают трудности у практикующих врачей из-за редкости заболевания. На примере данного клинического случая были показаны трудности диагностики DRESS-синдрома. Рассмотренный нами клинический случай интересен быстрым развитием симптоматики, что затруднило своевременную диагностику и лечение заболевания.

Источник

Кожные реакции на лекарства. Как распознать?

Рассмотрены причины возникновения и клинические проявления токсикодермий. Указывается, что реакции на лекарства с проявлениями на коже чрезвычайно разнообразны. В некоторых случаях врач не может отменить лекарство, и тогда задача врача — назначить лечение

Reasons of appearance and clinical manifestations of toxicodermia were considered. It was indicated that drug reactions with skin manifestations are extremely versatile. In some cases, the doctor cannot cancel the drug, and then the doctor should prescribe the treatment in order to mitigate the side effects of the drug, or find a substitute for this preparation. Regression in the eruptions after the preparation is cancelled also helps find the reason of the disease.

Высыпания на коже как проявление реакции на лекарства встречаются часто и составляют около 6% из всех случаев госпитализаций. Кожа является органом, который чаще всего участвует в реакции на лекарство. Тяжесть повреждения кожи варьирует от легких макулопапулезных высыпаний до тяжелых реакций, потенциально опасных для жизни [1].

Высыпания очень разнообразны по своим проявлениям и часто имитируют другие заболевания кожи. В связи с этим, наряду с сифилисом, грибовидным микозом, чесоткой и саркоидозом кожи, лекарственно-индуцированный дерматит можно назвать великим имитатором.

Как с современных позиций объясняют развитие токсикодермий? Патогенез токсикодермии

В развитии кожных реакций на лекарства могут участвовать любые из известных типов гиперчувствительности:

Однако не всегда развитие токсикодермии можно объяснить одним из типов гиперчувствительности по классификации Кумбса. Существует несколько иных объяснений этиопатогенеза токсикодермий в научной литературе.

Теория гаптена

Согласно данной теории, лекарство захватывается специфическим белком, который взаимодействует с рецепторами главного комплекса гистосовместимости (MHC) иммунокомпетентных клеток, вызывая воспалительные реакции.

P-i-теория

По крайней мере, эта теория частично помогает объяснить механизмы развития токсикодермии. В начале XXI века было доказано, что не все лекарства должны ковалентно связываться с пептидами MHC, чтобы вызвать иммунный ответ. Некоторые препараты способны стимулировать специфический иммунный ответ на препарат при первой встрече. Другие реакции происходят менее чем через три дня. Эти временные интервалы слишком короткие для того, чтобы стимулировать специфический иммунный ответ. Лекарства могут связываться напрямую и обратимо с иммунными рецепторами, такими как MHC или рецепторами Т-клеток (TCR), тем самым стимулируя клетки. Эта концепция была названа «фармакологическим взаимодействием с иммунными рецепторами», или p-i-теорией, поскольку носит скорее фармакологический, чем иммунологический характер. Такая реакция была выявлена для различных лекарств: лидокаин, сульфаметоксазол, ламотриджин, карбамазепин, фенилендиамин, ципрофлоксацин, моксифлоксацин, радиоконтрастные препараты и т. д. При этом стимулирующий потенциал взаимодействия препарата с TCR существенно зависит от способности Т-клеток реагировать на сигнал минимальной интенсивности (лекарственное средство). Это особенно относится к Т-клеткам памяти, которые имеют низкий порог активации по сравнению с наивными Т-клетками. Резидентные Т-клетки в коже, которые стимулируются через p-i-механизм, поддерживаются антиген-презентирующими клетками (дендритные клетки, клетки Лангерганса). Начальная стимуляция дает сигналы кератиноцитам и местным эндотелиальным клеткам, которые направляют иммунную реакцию на кожу.

Активация Т-клеток происходит также и в лимфоузлах, которые экспрессируют рецепторы хемокина 6 (CCR6) и другие маркеры «самонаведения кожи». Считают, что локальные, CCR8+ Т-клетки, и привлеченные, CCR6+Т-клетки, вызывают преимущественно кожный воспалительный ответ к препаратам, вводимым внутрь или парентерально [2].

Генетическая теория

Предполагаtт, что генетические факторы могут способствовать развитию тяжелых токсикодермий, особенно в генах МНС. К лекарствам, связанным с сильным генетическим фактором риска, относятся противоэпилептические препараты, аллопуринол, абакавир, невирапин, сульфаниламиды, дапсон, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и анальгетики. Однако генетические ассоциации различаются между разными этническими группами, возможно, из-за различной распространенности аллелей человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) [1]. Варфариновый некроз проявляется при врожденном дефиците протеинов С и S [3]. Врожденные нарушения системы Р450, а также мутации в локусе HLA-B могут способствовать развитию СЛ и ССД [4].

Вирусная теория

Токсикодермия, вызванная аминопенициллиновыми антибиотиками при инфекционном мононуклеозе, известна много лет. Такие высыпания при инфекционном мононуклеозе первоначально рассматривали как неаллергические проявления, поскольку они не рецидивировали после прекращения острой фазы инфекции, вызванной вирусом Эпштейна–Барр (ЭБВ) [2]. Однако позже выяснилось, что ЭБВ может способствовать развитию сенсибилизации к амоксициллину и ампициллину [5]. В связи с этим желательно по возможности избегать в дальнейшем назначения этих препаратов.

Повышенный риск лекарственной токсикодермии имеют ВИЧ-инфицированные, у которых может возникать реактивация цитомегаловируса, ЭБВ, вируса герпеса 6 типа. В нескольких исследованиях выявлена тесная взаимосвязь между вирусами герпеса и DRESS.

Есть несколько объяснений вирусной теории этиопатогенеза токсикодермий: возможно, вирус изменяет метаболизм препарата; или сам препарат может индуцировать вирусную реактивацию, которая вызывает высыпания; вирус вызывает распознавание лекарственного средства в качестве антигена; или вирусная инфекция изменяет нормальную иммуносупрессию и тем самым способствует появлению высыпаний [2].

Некоторые другие механизмы патогенеза

Фототоксические реакции развиваются вследствие изменений молекулы лекарственного препарата под воздействием световой энергии в коже с последующим повреждением кожи. Возникает дестабилизация электронов и образование свободных радикалов либо изменения самих молекул лекарственных препаратов, которые ведут к повреждению тканей организма.

Фотоаллергический дерматит возникает при участии механизмов гиперчувствительности замедленного типа в ответ на изменения лекарства, происходящих под воздействием света или ультрафиолетовых лучей. Например, под воздействием солнечных лучей у пациентов, принимающих дилтиазем, может формироваться супероксид дилтиазема, который вызывает аллергию IV типа [6].

Понять, какое лекарство вызвало ту или иную реакцию, а зачастую вообще понять, что мы имеем дело именно с реакцией на лекарство, бывает сложно. Тем более что возможности лабораторной диагностики реакции на лекарство очень ограничены.

Большую помощь может оказать гистологическое исследование кожи. Однако специфических гистологических признаков, характерных для реакций на лекарства, нет [7]. Исключение составляет фиксированная эритема [8]. Тем не менее есть признаки, которые с большой вероятностью могут указывать на этот диагноз. Разумеется, разные формы токсикодермии имеют различную гистологическую картину. Ниже представлены особенности наиболее часто встречающейся формы заболевания — морбилиформной токсикодермии:

1) периваскулярный и, особенно, интерстициальный воспалительный инфильтрат в дерме, преимущественно поверхностный. При этом периваскулярный инфильтрат неплотный и состоит из лимфоцитов (100%), эозинофилов (60%) и нейтрофилов (50%). В сосочковом слое дермы нейтрофилы часто превалируют над эозинофилами;
2) кластеры нейтрофилов и эозинофилов в просвете расширенных кровеносных сосудов без признаков поражения сосудов (если это не васкулит, вызванный лекарством);
3) токсикодермии, вызванные противосудорожными средствами и анксиолитиками, характеризуются преобладанием нейтрофилов и крупных лимфоцитов;
4) характерен отек сосочкового слоя дермы;
5) извитые пучки коллагеновых волокон, или фиброз, в сосочковом слое дермы встречаются очень редко [9], в отличие от начальных проявлений грибовидного микоза [10].

Возможности лабораторной диагностики реакций на лекарства

Диагностическая ценность иммунологических методов исследования реакций на лекарства ограничена. Исключение составляют лишь тесты в случае IgE-опосредованной лекарственной аллергии. Другие методы исследования, такие как реакция бласт-трансформации лимфоцитов, реакция дегрануляции эозинофилов, тест индукции ИФН-g [11] и др., проводятся в основном с целью научных исследований и недоступны многим лабораториям.

Такие провокационные тесты, как прик-тест или патч-тест, для подтверждения лекарства как причины высыпаний, также имеют ограниченную ценность. Накожные тесты могут быть опасны для пациентов с тяжелыми реакциями. За исключением острого генерализованного экзантематозного пустулеза (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP), патч-тесты имеют низкую чувствительность и специфичность и часто не являются полезными [12]. При подозрении на фотоаллергический дерматит можно провести фотопатч-тесты, однако этот метод исследования в России недоступен.

В связи с этим чаще всего приходится полагаться на знания, которые помогут врачу понять, преимущественно какой вид реакции вызывает тот или иной препарат. Следует опираться также на литературные данные, а также собственный опыт и придерживаться определенной логики в постановке диагноза.

Клинические проявления кожных реакций на лекарства

Мы не затрагиваем в нашей статье лечение токсикодермий. Чаще всего выбор метода лечения не вызывает вопросов, за исключением самого тяжелого варианта, СЛ.

Ниже кратко рассмотрим наиболее характерные проявления кожных реакций на лекарства.

Клинические проявления токсикодермии можно условно разделить на типичные формы токсикодермии и токсикодермии, имитирующие другие дерматозы. В первом случае мы знаем, что в качестве этиологического фактора следует искать лекарство. Во втором — есть сомнения в постановке правильного диагноза из-за недостаточно типичной клинической картины, различных проявлений токсикодермии и т. п.

Типичные формы токсикодермии

К ним можно отнести: морбилиформную (кореподобную) токсикодермию; МЭЭ/ССД/СЛ; фиксированную эритему; DRESS; AGEP.

Токсико-аллергическая форма многоформной экссудативной эритемы, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, или синдром Лайелла

Токсико-аллергическая форма многоформной экссудативной эритемы, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, или синдром Лайелла, по своей природе являются одним и тем же заболеванием. Главное отличие каждого из них — площадь поражения кожи. При этом есть и клинические особенности заболевания (табл. 1). Токсико-аллергическая форма МЭЭ в случае реакции на лекарство отличается от герпес-ассоциированной МЭЭ наличием поражения слизистых, и прежде всего — слизистой полости рта.

При большей площади поражения — до 10% поверхности тела — возникает ССД. Как и в случае МЭЭ, при этом есть пятна, напоминающие мишень, но они более крупные. Кроме того, при МЭЭ они трехцветные, зачастую отечные или даже с поверхностным пузырем, а при ССД — двухцветные и без признаков экссудации или отека. При этом поражение слизистых при ССД очень выражено, характерно образование пузырей, помимо слизистых полости рта поражается также слизистая оболочка гениталий.

При площади поражения кожи от 10% до 30% считается, что это переходная форма между ССД и СЛ. При поражении кожи более 30% развивается СЛ. Как известно, СЛ — самое тяжелое проявление токсикодермии, при котором до сих пор летальность может достигать 30% и даже 60% [13]. Прогноз СЛ зависит от различных факторов, и прежде всего — от наличия сопутствующей злокачественной опухоли, возраста и некоторых показателей лабораторных исследований. Для того чтобы предсказать смертность пациентов, Batuji-Garin et al. предложили систему подсчета очков для СЛ, назвав ее SCORTEN (Severity-of-illness score for Toxic Epidermal Necrolysis) [14] (табл. 2, 3).

В отличие от ССД, на коже при СЛ появляются не столько пузыри, сколько имеет место отторжение эпидермиса на фоне интенсивной эритемы. Название заболевания — токсический эпидермальный некролиз — достаточно точно отражает этот процесс.

Одним из лекарств, которые чаще всего вызывают СЛ (табл. 4), по данным литературы, является ламотриджин. Так, 1 из 1000 взрослых и 1 из 50–100 детей, получавших ламотриджин, развивали тяжелую реакцию на лекарство [15]. Нет другого лекарства, для которого СЛ был бы столь типичным, как для этого антиконвульсанта. Неотложные меры, предпринятые уже при первых проявлениях реакции на ламотриджин, могут предотвратить развитие тяжелого течения заболевания. Первые симптомы реакции, генерализованный зуд и невыраженная распространенная эритема, требуют немедленной отмены ламотриджина и введения системного кортикостероида в достаточно высокой дозе.

Синдром гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами

Нередко в литературе используется синоним этого заболевания, Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DIHS). Широкий спектр клинических признаков и длительный латентный период, которые характерны для DRESS, часто приводят к задержке постановки диагноза. Как правило, у пациента с лихорадкой, сыпью, лимфаденопатией, лейкоцитозом и повышенным уровнем печеночных ферментов врачи сначала предполагают инфекционное заболевание. Однако оценка высыпаний и характера изменений показателей периферической крови предположительно указывают на то, что заболевание вызвано лекарственным препаратом [16]. Синдром обычно развивается через 2–6 недель после начала приема лекарств. Вначале у пациента повышается температура и появляются макулопапулезные (кореподобные, то есть морбилиформные) высыпания, которые могут прогрессировать до эксфолиативной эритродермии. Лимфаденопатия, гепатит, почечная дисфункция и гематологические нарушения наблюдаются в разной степени, реже вовлекаются другие органы и системы организма. Для этого заболевания очень характерен отек лица, порой грубый. Следует помнить о том, что эти симптомы иногда могут возникать даже через несколько недель после отмены лекарства [17]. Типичным для DRESS является реактивация герпес-вирусной инфекции. Tetsuo Shiohara с соавт. считают, что этот синдром следует рассматривать как реакцию, вызванную сложным взаимодействием между несколькими герпесвирусами (ЭБВ, герпесвирус 6 или 7 типа, цитомегаловирус), антивирусным иммунным ответом и специфической реакцией организма на лекарство [18]. Наиболее типичные лекарства, способные вызвать DRESS, — антиконвульсанты, аллопуринол, дапсон, НПВС, сульфаниламиды (табл. 4).

Острый генерализованный экзантематозный пустулез

Острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) развивается наиболее часто как следствие лечения бета-лактамными пенициллинами. Были также описаны случаи AGEP при приеме тербинафина [19]. Это своеобразная реакция на лекарство, которая проявляется в виде распространенных мелких эпидермальных пустул, напоминающих генерализованный пустулезный псориаз. Иногда наблюдаются повышение температуры, озноб, нейтрофильный лейкоцитоз в периферической крови.

Морбилиформная (кореподобная, или макулопапулезная) токсикодермия

Морбилиформная (кореподобная, или макулопапулезная) токсикодермия составляет около 95% случаев среди всех токсидермий. Проявляется в виде симметричных зудящих макулопапулезных высыпаний без вовлечения слизистой оболочки, которые появляются через 1–14 дней после начала лечения. В основном причиной морбилиформной токсикодермии являются β-лактамные антибиотики, сульфаниламиды, аллопуринол, антиконвульсанты, НПВС.

Фиксированная эритема

Фиксированная эритема представляет собой эритему округлой формы с четкими границами, иногда возникает эпидермальный пузырь в центральной части эритемы. Реакция возникает в течение суток после введения препарата. Кроме того, при повторном приеме лекарства, вызвавшего это заболевание, эритема возникает на том же месте. Изредка возможна распространенная фиксированная эритема. Обычно после прекращения приема препарата, вызвавшего фиксированную эритему, остается гиперпигментация кожи. Типичные лекарства, вызывающие фиксированную эритему: гидроксазин, гистазин, НПВС, парацетамол, псевдо­эфедрин (не оставляет гиперпигментации), сульфаниламиды, тетрациклин, эритромицин. В литературе описан случай фиксированной эритемы на цетиризин [20] и левоцетиризин [21].

Клинические проявления токсикодермий, имитирующие другие дерматозы

Синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз) может быть вызван такими препаратами, как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гормональные контрацептивы, триметоприм/сульфаметоксазол, третиноин, изотретиноин. Чаще всего высыпания в виде эритемы, инфильтрированных болезненных бляшек и узлов возникают на лице, верхних конечностях и верхней части туловища, на фоне кратковременной высокой температуры и озноба. В периферической крови обнаруживается нейтрофильный лейкоцитоз.

Фоточувствительные лекарственные дерматиты

На сегодня известно много разных лекарственных препаратов, которые могут быть причиной фоточувствительных дерматозов. Однако, по мнению канадских дерматологов A. M. Drucker и C. F. Rosen, среди них есть только десять препаратов, которых следует рассматривать в качестве мощных фотосенсибилизаторов. К ним относятся: амиодарон, хлорпромазин, доксициклин, гидрохлортиазид, налидиксовая кислота, напроксен, пироксикам, тетрациклин, тиоридазин и вориконазол [22].

Фототоксический дерматит

Фототоксический дерматит наиболее часто встречается среди других фоточувствительных дерматитов, вызванных лекарственными средствами (табл. 5). Такая реакция, как и простой ирритантный контактный дерматит, развивается в течение нескольких минут — нескольких часов: границы очагов четкие и соответствуют локализации облучения в соответствии с краями одежды. Субъективно пациента беспокоит жжение и болезненность кожи. Сила побочного эффекта зависит от дозы препарата и от пороговой чувствительности кожи человека к световым или ультрафиолетовым лучам. Механизмы развития фоточувствительности на лекарства [33] представлены на рис.

Фотоаллергическая токсикодермия

Фотоаллергическая токсикодермия классически представляет собой зудящую экзематозную сыпь. Фотоаллергия встречается гораздо реже, чем фототоксические реакции. Некоторые лекарства могут вызывать как фототоксический, так и фотоаллергический дерматит (табл. 5).

Псевдопорфирия

Псевдопорфирия возникает в ответ на лечение некоторыми НПВС (чаще напроксен), а также тетрациклином и реже — гормональными контрацептивами (табл. 4, 5). Клинически она неотличима от поздней кожной порфирии, но не имеет специфических биохимических маркеров этого заболевания.

Системная красная волчанка (СКВ)

Некоторые лекарства взаимодействуют с гистоном ядер, являясь гаптенами, в результате в организме вырабатываются антигистоновые антитела, которые при участии комплемента запускают механизм красной волчанки как проявление реакции на лекарство. Типичные лекарства: антиконвульсанты, гризеофульвин, пеницилламин, прокаинамид.

Это заболевание может сопровождаться такими проявлениями, как пурпура, напоминающая васкулит мелких сосудов кожи, эритема в виде «бабочки» на лице, а также лихорадкой, недомоганием, артралгиями, миалгией, плевритом, перикардитом, гепатоспленомегалией, лимфаденопатией. Возможны системные симптомы без кожных проявлений, но с положительными результатами лабораторных тестов. Наиболее характерным является наличие LE-клеток, антиядерных антител, антител против двуспиральной и односпиральной ДНК, дезоксирибонуклеопротеину и гистону. Причем последние параметры наиболее характерны для СКВ, вызванной лекарством и, как правило, отсутствуют при идиопатической СКВ [9]. Кроме того, лекарственно-индуцированная СКВ отличается от идиопатической СКВ тем, что поражение почек для нее нехарактерно, и имеет более легкое течение. Обычно такой вариант СКВ разрешается после прекращения приема причинного препарата [23].

Окончание статьи читайте в следующем номере.

ФГАОУ ВО РУДН, Москва

Кожные реакции на лекарства. Как распознать? (Часть 1)/ Ю. Г. Халиулин, Д. Ш. Мачарадзе
Для цитирования: Лечащий врач № 10/2018; Номера страниц в выпуске: 67-72
Теги: антибиотики, кожные проявления, гиперчувствительность

Источник