дутастерид что это такое
ДУТАСТЕРИД (DUTASTERIDE) ОПИСАНИЕ
Фармакологическое действие
Средство для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Подавляет активность изоферментов 5α-редуктазы 1 и 2 типа, которые ответственны за превращение тестостерона в 5α-дигидротестостерон. Дигидротестостерон является основным андрогеном, ответственным за гиперплазию железистой ткани предстательной железы.
Максимальное влияние дутастерида на снижение концентраций дигидротестостерона является дозозависимым и наблюдается через 1-2 нед. после начала лечения. Через 1 и 2 нед. приема дутастерида в дозе 0.5 мг/сут среднее значение концентраций дигидротестостерона в сыворотке снижается на 85% и 90%.
Дутастерид способствует уменьшению размеров предстательной железы, улучшает мочеиспускание и снижает риск возникновения острой задержки мочи и потребности в хирургическом лечении.
Фармакокинетика
После однократного приема в дозе 500 мкг C max дутастерида в сыворотке достигается в течение 1-3 ч. При 2-часовой в/в инфузии абсолютная биодоступность составляет около 60%. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.
При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке достигает 65% от C ss через 1 мес и примерно 90% от этого уровня через 3 мес. C ss дутастерида в сыворотке, составляющая примерно 40 нг/мл, достигается через 6 мес ежедневного приема препарата в дозе 500 мкг. В сперме, как и в сыворотке, C ss дутастерида тоже достигаются через 6 мес. Через 52 нед. лечения концентрации дутастерида в сперме составляют в среднем 3.4 нг/мл (0.4-14 нг/мл). Из сыворотки в сперму поступает примерно 11.5% дутастерида.
In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3А4 с образованием двух второстепенных моногидроксилированных метаболитов; вместе с тем на него не действуют изоферменты CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После достижения C ss дутастерида, в сыворотке с помощью масс-спектрометрического метода обнаруживают неизмененный дутастерид, 3 главных метаболита (4′-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита.
Дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема препарата внутрь в дозе 500 мкг/сут до достижения равновесного состояния 1-15.4% (в среднем 5.4%) принятой дозы экскретируется с калом в неизмененном виде. Остальная часть дозы выводится в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39%, 21%, 7% и 7% соответственно, и 6 малых метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%).
С мочой у человека выводятся следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0.1% дозы).
При приеме дутастерида в терапевтических дозах его конечный T 1/2 составляет 3-5 нед.
Дутастерид обнаруживается в сыворотке (в концентрациях более 0.1 нг/мл) до 4-6 мес после прекращения его приема.
Фармакокинетика дутастерида может быть описана как процесс абсорбции первого порядка и два параллельных процесса элиминации, один насыщаемый (т.е. зависящий от концентрации) и один ненасыщаемый (т. е. не зависящий от концентрации).
При концентрациях в сыворотке более 3 нг/мл клиренс дутастерида меньше – 0.35-0.58 л/ч, при этом выведение осуществляется преимущественно посредством линейного ненасыщаемого процесса с конечным T 1/2 3-5 нед. При терапевтических концентрациях на фоне ежедневного приема препарата в дозе 500 мкг преобладает более медленный клиренс дутастерида; общий клиренс носит линейный и не зависящий от концентрации характер.
Дутастерид Канон капс. 0,5мг 30шт
Доставим в одну из 2384 аптек вашего региона
Доставим в течение 1-2 дней, бесплатно
Оплата в аптеке при получении товара
Инструкция по применению Дутастерид Канон капс. 0,5мг 30шт
Краткое описание
Состав
Фармакологическое действие
Средство для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Подавляет активность изоферментов 5?-редуктазы 1 и 2 типа, которые ответственны за превращение тестостерона в 5?-дигидротестостерон. Дигидротестостерон является основным андрогеном, ответственным за гиперплазию железистой ткани предстательной железы.
Максимальное влияние дутастерида на снижение концентраций дигидротестостерона является дозозависимым и наблюдается через 1-2 нед. после начала лечения. Через 1 и 2 нед. приема дутастерида в дозе 0.5 мг/сут среднее значение концентраций дигидротестостерона в сыворотке снижается на 85% и 90%.
Дутастерид способствует уменьшению размеров предстательной железы, улучшает мочеиспускание и снижает риск возникновения острой задержки мочи и потребности в хирургическом лечении.
Показания
Лечение и профилактика прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Способ применения и дозировка
Для взрослых мужчин, включая пациентов пожилого возраста, рекомендуемая доза при приеме внутрь составляет 500 мкг 1 раз/сут. Лечение следует продолжать не менее 6 мес.
Побочные действия
Со стороны половой системы: эректильная дисфункция, изменение (снижение) либидо, нарушение эякуляции, гинекомастия (включает болезненность и увеличение грудных желез).
Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, локализованный отек, ангионевротический отек.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция (преимущественно потеря волос на теле) или гипертрихоз.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к дутастериду и другим ингибиторам 5?-редуктазы; противопоказано применение у женщин и детей.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказан к применению у женщин. Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины должны избегать контакта с активным веществом. В случае такого контакта необходимо сразу промыть соответствующий участок кожи водой с мылом.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью следует применять у пациентов с нарушениями функции печени, т.к. дутастерид подвергается интенсивному метаболизму в печени, а его T1/2 составляет 3-5 нед.
Применение у детей
Противопоказан к применению у детей. Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому дети должны избегать контакта с активным веществом. В случае такого контакта необходимо сразу промыть соответствующий участок кожи водой с мылом.
Особые указания
С осторожностью следует применять у пациентов с нарушениями функции печени, т.к. дутастерид подвергается интенсивному метаболизму в печени, а его T1/2 составляет 3-5 нед.
У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и другие методы исследования предстательной железы до начала лечения дутастеридом и периодически повторять эти исследования в процессе лечения для исключения развития рака предстательной железы.
Определение концентраций ПСА в сыворотке является важным компонентом комплекса исследований, направленных на выявление рака предстательной железы. Исходный уровень ПСА менее 4 нг/мл у пациентов, получающих дутастерид, не исключает диагноза рака предстательной железы.
Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с активным веществом. В случае такого контакта необходимо сразу промыть соответствующий участок кожи водой с мылом.
Взаимодействие с другими препаратами
Поскольку дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4, в присутствии ингибиторов CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.
При одновременном применении дутастерида с ингибиторами CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом отмечается снижение клиренса. Вместе с тем, амлодипин, другой блокатор кальциевых каналов, не уменьшает клиренс дутастерида.
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
Состав
Действующее вещество: дутастерид 0,5 мг.
Вспомогательные вещества: глицерин монокаприлокапрат, тип I 349,465 мг, бутилгидрокситолуол 0,035 мг.
Оболочка капсулы: желатин 118,81 мг, глицерин 58,65 мг, метилпарагидроксибензоат 0,85 мг, пропилпарагидроксибензоат 0,12 мг, титана диоксид 1,47 мг, краситель железа оксид жёлтый 0,1 мг.
Описание
Фармакотерапевтическая группа
5-альфа редуктазы двойной ингибитор
Код АТХ
Фармакодинамика:
Механизм действия
Влияние на концентрацию ДГТ и тестостерона
Максимальное влияние дутастерида на снижение концентрации ДГТ является дозозависимым и наблюдается через 1-2 недели после начала лечения. Через 1 и 2 недели приема дутастерида в дозе 05 мг в сутки средние значения концентрации ДГТ в сыворотке крови снижаются на 85% и 90% соответственно.
Фармакокинетика:
Всасывание
После приема одной дозы (05 мг) дутастерида максимальная концентрация дутастерида в сыворотке крови достигается в течение 1-3 ч.
Абсолютная биодоступность дутастерида у мужчин составляет около 60% по отношению к 2-х часовой внутривенной инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.
Распределение
Фармакокинетические данные полученные после однократного и многократного приема дутастерида свидетельствуют о большом объеме его распределения (от 300 л до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы (>995%).
При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% от стабильного уровня через 1 месяц и примерно 90% от стабильного уровня через 3 месяца. Стабильные концентрации дутастерида в сыворотке крови (Css) равные примерно 40 нг/мл достигаются через 6 месяцев однократного ежедневного приема 05 мг этого препарата.
В сперме как и в сыворотке крови стабильные концентрации дутастерида также достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме составляли в среднем 34 нг/мл (от 04 нг/мл до 14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает примерно 115% дутастерида.
Метаболизм
In vitro дутастерид метаболизируется изоферментами CYP3A4 системы цитохрома Р450 человека до двух малых моногидроксилированных метаболитов; вместе с тем на него не действуют изоферменты CYP1A2 CYP2A6 CYP2E1 CYP2C8 CY02C9 CYP2C19 CYP2B6 или CYP2D6 этой системы.
После достижения стабильной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода обнаруживают неизмененный дутастерид 3 крупных метаболита (4′-гидроксидутастерид 12-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 малых метаболита (64′-гидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид).
Выведение
В организме человека дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема внутрь дутастерид в суточной дозе 05 мг для достижения стабильной концентрации от 10% до 154% (в среднем 54%) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизменном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 крупных метаболитов составляющих 39% 21% 7% и 7% соответственно и 6 малых метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%).
Через почки у человека экскретируются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 01% дозы).
При приеме терапевтических доз дутастерида его конечный период полувыведения составляет 3-5 недель.
Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 01 нг/мл) до 4-6 месяцев после прекращения приема.
Линейность/ нелинейность
Фармакокинетика дутастерида может быть описана как процесс абсорбции первого порядка и два параллельных процесса элиминации один насыщаемый (т.е. зависящий от концентрации) и один ненасыщаемый (т.е. не зависящий от концентрации).
При низких концентрациях в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится с помощью обоих процессов элиминации. После однократного приема в дозах 5 мг и менее дутастерид быстро элиминируется из организма и имеет короткий период полувыведения равный 3-9 дням.
При концентрациях в сыворотке крови выше 3 нг/мл дутастерид выводится медленнее (035-058 л/ч) преимущественно посредством линейного ненасыщаемого процесса элиминации с конечным периодом полувыведения 3-5 недель.
При терапевтических концентрациях конечный период полувыведения составляет 3-5 недель и на фоне ежедневного приема 05 мг преобладает более медленный клиренс дутастерида; общий клиренс носит линейный и не зависящий от концентрации характер. Содержание дутастерида в сыворотке крови (более 01 нг/мл) обнаруживается в течение 4-6 месяцев после прекращения лечения.
Фармакокинетику и фармакодипамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев в возрасте от 24 лет до 87 лет после приема одной дозы (5 мг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было статистически значимых различий по таким фармакокинетическим параметрам как площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах).
Не было обнаружено также статистически значимых различий по значениям периода полувыведения (Т1/2) дутастерида между возрастными группами мужчин 50-69 лет и старше 70 лет в которые входит большинство мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ).
Между различными возрастными группами не было значимых отличий в степени снижения уровня ДГТ. Эти результаты демонстрируют отсутствие необходимости снижения дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.
Показания:
Лечение и профилактика прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы (уменьшает её размеры улучшает мочеиспускание и снижает риск возникновения острой задержки мочи и потребности в хирургическом лечении).
Противопоказания:
Препарат Дутастерид Бактэр противопоказан пациентам с гиперчувствительностыо к дутастериду или любому компоненту препарата и другим ингибиторам 5α-редуктазы.
Применение дутастерида противопоказано женщинам и детям.
С осторожностью:
Беременность и лактация:
Дутастерид противопоказан женщинам. Дутастерид не изучался у женщин так как доклинические данные свидетельствуют о том что подавление уровня ДГТ может вызывать торможение развития наружных половых органов у плода мужского пола.
Нет данных о проникновении дутастерида в грудное молоко.
Способ применения и дозы:
Дутастерид можно принимать независимо от приема пищи.
Капсулы следует глотать целиком не разжевывать не открывать поскольку содержимое капсулы может вызвать раздражение слизистой ротоглотки.
Взрослые мужчины (включая пожилых)
Рекомендуемая доза дутастерида составляет одну капсулу (05 мг) один раз в сутки перорально. Капсулы следует принимать целиком.
Хотя улучшение на фоне применения препарата наступает довольно быстро лечение следует продолжать не менее 6 месяцев для того чтобы объективно оценить терапевтический эффект.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
При приеме 05 мг дутастерида в сутки с мочой выделяется менее 01% дозы и поэтому коррекция доз у пациентов с нарушениями функции почек не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
В настоящее время нет данных по применению препарата Дутастерид Бактэр у пациентов с нарушением функции печени.
Дутастерид подвергается интенсивному метаболизму а его период полувыведения составляет 3-5 недель и поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении дутастеридом пациентов с нарушениями функции печени.
Побочные эффекты:
Нежелательные явления представленные ниже перечислены по системам организма и в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 Со стороны иммунной системы
Очень редко: аллергические реакции (включая сыпь зуд крапивницу локализованный отек) и ангионевротический отек.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
Редко: алопеция (преимущественно потеря волос на теле) или гипертрихоз.
Очень редко: депрессивное состояние.
Со стороны репродуктивной системы и грудных желез
Очень редко: тестикулярная боль тестикулярный отек.
Частота встречаемости нежелательных явлений сформированная на основании данных клинических исследований (нежелательные явления связанные с применением дутастерида в качестве монотерапии)
В третьей фазе плацебо-коптролируемых исследований с применением дутастерида по сравнению с плацебо исследователи оценивали нежелательные явления связанные с приемом дутастерида:
Нежелательные явления
Возникновения нежелательного явления в 1-й год применения
Возникновения нежелательного явления во 2-й год применения
Плацебо
(n=2158)
Дутастерид
(n=2167)
Плацебо
(n=1736)
Дутастерид
(n=1744)
Эректильная дисфункция 2
Нежелательные явления связанные с применением дутастерида в комбинации с тамсулозином
Представленные ниже нежелательные явления были зарегистрированы в исследовании CombAT (сравнение приема дутастерида 05 мг и тамсулозина 04 мг один раз в сутки в качестве монотерапии или в комбинации в течение четырех лет) и оценены исследователями с кумулятивным эффектом ≥ 1 %.
Нежелательные явления
Возникновения нежелательного явления во время периода применения тамсулозина в комбинации с дутастеридом
1-й год
2-й год
3-й год
4-й год
Эректильная дисфункция 3
Передозировка:
При назначении дутастерида до 40 мг/день однократно (в 80 раз выше терапевтической дозы) в течении 7 дней значимых побочных эффектов не отмечалось.
Специфического антидота дутастерида нет поэтому при подозрении на передозировку достаточно проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.
Взаимодействие:
In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 человека. Следовательно в присутствии ингибиторов CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.
При одновременном применении дутастерида с ингибиторами CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом отмечается снижение клиренса дутастерида.
Вместе с тем амлодипин другие блокаторы кальциевых каналов при одновременном применении с дутастеридом не уменьшает клиренс дутастерида.
Уменьшение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрации в крови в присутствии ингибиторов CYP3A4 не является клинически значимым вследствие широкого диапазона границ безопасности дутастерида поэтому нет необходимости корректировать его дозу.
In vitro дутастерид не метаболизируется следующими изоферментами системы цитохрома Р450 человека: CYP1A2 CYP2A6 CYP2E1 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2B6 или CYP2D6.
Дутастерид не ингибирует in vitro ферменты системы цитохрома Р450 человека участвующие в метаболизме лекарственных препаратов.
In vitro дутастерид не вытесняет варфарин аценокумарол фенпрокумон диазепам и фенитоин из участков их связывания с белками плазмы а эти препараты в свою очередь не вытесняют дутастерид.
При проведении исследований взаимодействия дутастерида с тамсулозином теразозином варфарином дигоксином и колестирамином у человека каких-либо клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не отмечалось.
При применении дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами ингибиторами АПФ бета-адреноблокаторами блокаторами кальциевых каналов кортикостероидами диуретиками нестероидными противовоспалительными препаратами ингибиторами фосфодиэстеразы V-го типа и хинолоновыми антибиотиками каких-либо значимых нежелательных лекарственных взаимодействий не наблюдалось.
Особые указания:
Дутастерид всасывается через кожу поэтому женщины и дети должны избегать контакта с поврежденными капсулами В случае контакта с поврежденными капсулами необходимо сразу промыть соответствующий участок кожи водой с мылом.
Фертильность
Влияние дутастерида в суточной дозе 05 мг на характеристики спермы изучалось у здоровых добровольцев в возрасте 18-52 лет. К 52-й неделе лечения в группе пациентов получавших дутастерид средние значения процентного снижения общего количества сперматозоидов объема спермы и двигательной активности сперматозоидов составляли 23% 26% и 18% соответственно по сравнению с исходным уровнем в группе пациентов получавших плацебо. Концентрация сперматозоидов и их морфология не изменялись.
Через 24 недели наблюдения среднее значение процентного изменения общего количества сперматозоидов в группе дутастерида оставалось на 23% ниже по сравнению с исходным уровнем. Среднее значение для всех параметров спермы во всех временных точках оставалось в пределах нормы и не соответствовало заданным критериям для клинически значимого изменения (30%) на 52-й неделе лечения у двух добровольцев в группе дутастерида общее количество сперматозоидов снижалось более чем на 90% по сравнению с исходным уровнем с частичным восстановлением на 24-й неделе наблюдения.
Таким образом клиническое значение влияния дутастерида на показатели спермы и на индивидуальную фертильность пациента неизвестно.
Нарушение функции печени
В настоящее время нет данных по применению дутастерида у пациентов с нарушением функции печени. Так как дутастерид подвергается интенсивному метаболизму а его период полувыведения составляет 3-5 недель необходимо соблюдать осторожность при лечении дутастеридом пациентов с нарушением функции печени.
Сердечная недостаточность при комбинированном применении дутастерида и тамсулозина
В двух 4-х летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности была выше у пациентов получавших комбинацию дутастерида и α1-блокатора главным образом тамсулозипа чем у пациентов не получавших комбинированного лечения. В этих двух исследованиях частота развития сердечной недостаточности оставалась низкой (≤ 1%) с некоторой вариабельностью между ними. Но в целом расхождений показателей частоты побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы не отмечалось.
Причинно-следственной связи между лечением дутастеридом (в качестве монотерапии или в виде комбинации с α1-блокатором) и развитием сердечной недостаточности не установлено.
Влияние на выявление простат-специфического антигена (ПСА) и рака предстательной железы (РПЖ)
У пациентов необходимо проводить пальцевое ректальное исследование а также использовать другие методы исследования предстательной железы до начала лечения дутастеридом и периодически повторять их в процессе лечения для исключения развития РПЖ.
Определение концентрации ПСА в сыворотке является важным компонентом скрининга направленного на выявление РПЖ. После 6-месячной терапии дутастеридом средний уровень сывороточного ПСА снижается примерно на 50%. Пациентам принимающим дутастерид должен быть определен новый базовый уровень ПСА после 6 месяцев терапии. В дальнейшем рекомендуется регулярно контролировать уровень ПСА.
При интерпретации значения ПСА у пациента принимающего дутастерид предыдущее значение ПСА следует использовать для сравнения.
Применение дутастерида не влияет на диагностическую ценность уровня ПСА как маркера РПЖ после определения нового базового уровня ПСА. Любое подтвержденное повышение уровня ПСА относительно наименьшего его значения при лечении дутастеридом может свидетельствовать о развитии РПЖ (в частности рака предстательной железы с высокой степенью дифференцировки по шкале Глисона) или несоблюдении режима терапии дутастеридом и должно подвергаться тщательной оценке даже если эти уровни ПСА остаются в пределах нормальных значений для данной возрастной категории пациентов не принимающих ингибиторы 5α-редуктазы.
Уровень общего ПСА возвращается к исходному значению в течение 6 месяцев после отмены дутастерида.
Соотношение содержания свободного ПСА к общему остается постоянным даже на фоне терапии дутастеридом. Если определение процента содержания свободной фракции ПСА дополнительно используется для выявления РПЖ у мужчин получающих дутастерид коррекции этой величины не требуется.
РПЖ и опухоли высокой степени градации
В 4-х летнем исследовании (REDUCE) проводилось сравнение применения плацебо и дутастерида у 8231 добровольна в возрасте от 50 лет до 75 лет с отрицательным результатом биопсии на наличие РПЖ и уровнем ПСА от 25 нг/мл до 100 нг/мл при первичном обследовании.
В ходе исследования 6706 пациентам проводилась пункционная биопсия предстательной железы и на основании полученных результатов определялась степень злокачественности РПЖ по шкале Глисона. 1517 пациентам в ходе исследования был поставлен диагноз РПЖ. В большинстве случаев как в группе дутастерида так и в группе плацебо был диагностирован высокодифференцировапный РПЖ (сумма баллов по шкале Глисона 5-6). Различия в количестве по шкале РПЖ с оценкой 7-10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида и группе плацебо отсутствовали (р=081).
Через 4 года было отмечено больше случаев РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n = 29; 09%) по сравнению с группой плацебо (n = 19; 06%) (р = 015).
При оценке данных биопсии за 1-2-й годы число пациентов с диагнозом РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона было сравнимо в группах дутастерида (n = 17; 05%) и плацебо (n = 18; 05%).
При оценке данных биопсии за 3-4-й годы было диагностировано больше случаев РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n = 12; 05%) по сравнению с группой плацебо (n = 1;