дьюралан или ферматрон что лучше

Современные тенденции использования средств, замещающих синовиальную жидкость, на основе связанной гиалуроновой кислоты в лечении пациентов с травмами и заболеваниями опорно-двигательного аппарата

М.А. Страхов, А.В. Скороглядов
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, РФ

В настоящее время считается, что гиалуроновая кислота (ГК) оказывает противовоспалительное, дезинфицирующее и ранозаживляющее действие; принимает участие в регенерации эпителия, предотвращает образование грануляций, спаек, рубцов, снижает отечность, уменьшает кожный зуд, нормализует кровообращение, способствует рубцеванию трофических язв, в синовиальной жидкости обеспечивает смазочный эффект и поглощение ударных импульсов. Проведенный анализ литературы по роли и свойствам ГК, использованию средств, замещающих синовиальную жидкость, на ее основе свидетельствует о важной роли этого вида терапии в купировании суставного и околосуставного болевого синдрома, высокой эффективности в комплексном лечении остеоартрита. Полученные в последнее время данные позволили лучше понять механизмы метаболизма ГК и определить преимущества использования препаратов ГК в зависимости от особенностей производства, молекулярной массы и других фармакологических и фармакодинамических свойств.
Ключевые слова: гиалуроновая кислота, синовиальная жидкость, остеоартрит коленного сустава, внутрисуставные инъекции, синвиск.

MODERN TENDENCIES OF SYNOVIAL FLUID SUBSTITUTING DRUGS BASED ON BOUND HYALURONIC ACID USE IN TREATMENT OF PATIENTS WITH LOCO-MOTOR SYSTEM PATHOLOGY AND INJURIES

M.A. Strakhov, A.V. Skoroglyadov

Analysis of literature on hyaluronic acid role and properties as well as on the use of synovial fluid substituting drugs based on bound hyaluronic acid (HA) shows the significance of this type of therapy for the arrest of articular and periarticular pain syndrome, and high efficacy in complex treatment of osteoarthritis. Recent data enabled to understand better the mechanisms of HA metabolism and to determine the advantages HA drugs use depending on the production technology, molecular weight and other pharmacodynamics properties.
Key words: hyaluronic acid, synovial fluid, knee joint osteoarthritis, intra-articular injections, synvisk.

Болевой синдром суставной локализации является одним из самых частых проявлений остеоартрита (ОА), в том числе у пациентов молодого возраста, испытывающих повышенные физические нагрузки и занимающихся профессиональным спортом. Хронические травмы, воспалительный процесс с болевым синдромом часто являются причиной нарушения работоспособности и снижения качества жизни пациентов [1, 2].

При лечении болевого синдрома при ОА используют как оперативные, так и консервативные методы. Хирургические методы включают в себя полное и неполное эндопротезирование сустава, корригирующие остеотомии, атроскопию и лаваж сустава. Консервативные методы представлены пероральной терапией, внутрисуставными инъекциями лекарственных средств, физио- и бальнеотерапией.

Наиболее часто у пациентов с ОА используют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), блокирующие передачу болевого импульса за счет действия на синтез простагландинов или интерлейкинов [3]. Также широкое применение нашли хондропротективные препараты, парацетамол, в редких случаях опиоиды. Для внутрисуставного введения традиционно используют кортикостероиды и препараты гиалуроновой кислоты (ГК). Первые, помимо обезболивающего и выраженного противовоспалительного эффекта, способны обусловливать прогрессирование дегенеративно-дистрофического процесса в суставе, поэтому все более востребованными становятся препараты ГК, которые, помимо противовоспалительного и обезболивающего действия, обладают структурно-модифицирующим эффектом и позволяют отодвигать сроки эндопротезирования.

Гиалуроновая кислота определяет вязко-эластические свойства синовиальной жидкости, которая выполняет функции любриканта и «амортизатора». При этом поддержание оптимальных концентраций ГК в синовиальной жидкости предотвращает потерю протеогликанов суставным матриксом, а также инвазию активированных макрофагов в полость сустава. Установлено, что при острых и хронических воспалительных процессах в суставе размер молекул ГК уменьшается. Так, согласно данным [4, 5], в синовиальной жидкости больных гонартрозом концентрация ГК, гликозаминогликанов и кератансульфата ниже, чем у здоровых людей. Кроме того, в экспериментах на животных было продемонстрировано, что провоспалительные цитокины, в частности ИЛ-1 и ФНОа, стимулируют экспрессию гиалуронатсинтетазы, приводящей к фрагментации ГК и прогрессированию деструктивных изменений хряща.

Молекула ГК — это линейный гетерополисахарид, состоящий из регулярно чередующихся остатков D-глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамина. Гиалуроновая кислота может существовать в тканях в самых различных трехмерных вариантах — вытянутые цепи, расслабленные спирали, конденсированные стержневидные структуры, спирали типа «ожерелье перламутра», «скрепки». Эти цепочки связываются еще и в фибриллы, сети или стопки. Стабилизация таких цепей идет за счет термодинамических сил, растворителей и различных солей. Макромолекула ГК в растворе с большим разведением ведет себя как независимое тело, а в растворах с высокой концентрацией образует сетчатую структуру. Учитывая большую длину молекулы, в растворах она существует в свернутом состоянии, в виде клубков, и за счет своих химических свойств и ячеистой структуры удерживает воду.

Гиалуроновая кислота синтезируется гиалуронатсинтетазой, связанной с цитоплазматической мембраной клетки, и по мере увеличения цепи выводится через мембрану за пределы клетки в межклеточный матрикс. Гиалуронатсинтетаза представлена тремя формами, синтезирующими ГК различной молекулярной массы — от 100 000 до 10 000 000 Да. В результате в межклеточном матриксе формируется гелевая среда, удерживающая воду внутри клубков молекул ГК, что определяет физическое свойство этого компонента матрикса как сопротивление сжатию, тогда как другой компонент матрикса — коллагеновые волокна, наоборот, препятствуют расширению. При увеличении молекулярной массы ГК в синовиальной жидкости и в гиалиновом хряще продолжительность катаболизма ГК увеличивается [6].

При производстве средств, замещающих синовиальную жидкость, используют две основные технологии. Первая — путем получения ГК из животных тканей, имеющих большие концентрации полисахарида. С этой целью используют гребни половозрелых петухов и кур и пуповину. Второй путь получения ГК — бактериальная ферментация. Некоторые штаммы Streptococcus и Pasteurella при культивировании образуют оболочку, состоящую из ГК [1].

Доля бактериальных препаратов на рынке выше, так как при переработке 1 л бактериального сырья выход ГК составляет 5-6 г, а при переработке 1 кг животного сырья выход колеблется от 0,5 до 6 г.

Поперечные сшивки молекул ГК обеспечиваются двумя механизмами: физическим, за счет электростатического взаимодействия, и химическим, за счет образования ковалентных связей. Так как химическая стабилизация более устойчива к перепадам температуры, она является предпочтительной [6].

Существует несколько методов стабилизации ГК [6]: с использование карбодиамидов, альдегидов (этот метод сшивания обеспечивает создание объемной сетки, которая может выступать как объемный тканевой каркас), дивинилсульфона, ионов поливалентных металлов; фотосшивание ультрафиолетовым излучением [7] (используется в костно-хрящевых замещающих биоимплантатах); твердофазное сшивание (высокое давление и сдвиговое напряжение, изученное Нобелевским лауреатом P. Bridgmen [7]).

Примеси белков в средствах, замещающих синовиальную жидкость, —основные аллергены. Степень иммуногенности примесных белков может быть выше в ГК бактериального происхождения, несмотря на то, что их содержание (концентрация) может быть ниже. Это напрямую связано с патогенностью для человека микроорганизмов, участвующих в процессе бактериальной ферментации [6].

Аллергеном также могут выступать примеси нуклеиновых кислот ДНК и РНК. Особенно если учесть, что для синтеза ГК все чаще используются генмодифицированные бактерии. В животной ГК могут сохраняться примеси (около 0,07%) сульфатированных мукополисахаридов, однако это естественные для человека вещества, которые также в свою очередь способствуют регрессу воспаления [6].

Большинство микроорганизмов, синтезирующих ГК, являются патогенными для человека. В связи с этим с позиции токсикологии препараты из животных тканей более предпочтительны для медицинского использования [6].

В настоящее время считается, что ГК оказывает противовоспалительное, дезинфицирующее и ранозаживляющее действие [1]. Кроме того, принимает участие в регенерации эпителия, предотвращает образование грануляций, спаек, рубцов, снижает отечность, уменьшает кожный зуд, нормализует кровообращение, способствует рубцеванию трофических язв, в синовиальной жидкости обеспечивает смазочный эффект и поглощение ударных импульсов [8]. Так как ГК является основным компонентом межклеточного матрикса, она замедляет или ускоряет деление клеток, отвечает за их миграцию, участвует в переключении генов; принимает участие в оплодотворении, эмбриогенезе, ангиогенезе, воспалении, регенерации, опухолевом росте, процессах клеточной и тканевой адаптации.

Введение в пораженный сустав экзогенного гиалуроната может способствовать повышению синтеза эндогенной ГК, что было установлено в опытах по культивированию синовиальных фибробластов, полученных от больных остеоартрозом коленных суставов. Вновь синтезируемая ГК в синовиальной жидкости связывается с хондроцитами посредством CD44-подобных рецепторов. При подавлении экспрессии CD44 наблюдается снижение концентрации протеогликанов в хряще, в то время как стимуляция этого процесса вызывает увеличение пролиферативной активности хондроцитов.

Клиническая эффективность внутрисуставного введения ГК при гонартрозе продемонстрирована в многоцентровых контролируемых исследованиях. В частности, было показано, что при внутрисуставном введении ГК с молекулярной массой 6 млн Да больные гонартрозом отмечали значительное уменьшение болей в коленном суставе, при этом положительный эффект сохранялся более 6 мес. По данным [9], клиническая эффективность внутрисуставных инъекций ГК коррелировала с тяжестью структурных изменений при ОА коленных суставов: более высокая наблюдалась у больных с меньшей тяжестью поражения, низкая — у пациентов с наличием суставного выпота на момент включения в исследование.

Ряд авторов [10], оценивавших артроскопическую картину коленного сустава до и через 1 год после начала терапии препаратами ГК, отмечали более низкую степень структурных повреждений суставного хряща по сравнению с контрольной группой; в ходе лечения у пациентов отмечено повышение качества жизни и снижение потребности в НПВП. На фоне применения ГК было продемонстрировано снижение потребности во внутрисуставных инъекциях кортикостероидов в течение одного года наблюдения [11]. С учетом того что даже высокомолекулярный экзогенный гиалуронат определяется в синовиальной жидкости не более 10 сут, вероятно, существуют какие-то физиологические механизмы, обеспечивающие длительный эффект после инъекций препаратов ГК. При этом именно продолжительность достигнутого клинического эффекта предполагает более глубокое, структурное, а не только любрикантное воздействие ГК на суставной хрящ. Установлена прямая зависимость действия от молекулярной массы ГК: чем она выше, тем дольше и лучше выражен клинический эффект [6].

Механизмы, обеспечивающие уменьшение боли в пораженном суставе после введения ГК, также окончательно не установлены. Согласно мнению [12], это может быть связано с воздействием ГК на чувствительные нервные окончания — антиноцицептивным эффектом, обусловленным подавлением синтеза простагландина E2 и брадикинина. Одним из возможных механизмов обезболивающего эффекта ГК является прямое или опосредованное воздействие ГК на субстанцию P (семейство нейрокининовых пептидов), с которой связывают развитие боли [10].

Побочные явления при внутрисуставном введении препаратов ГК развиваются редко — в среднем у 1-13% пациентов и носят, как правило, локальный характер. Чаще всего отмечают возникновение боли в месте инъекции. Любые внутрисуставные инъекции могут сопровождаться воспалительным ответом, однако в литературе описаны случаи развития клинически обособленной реакции, известной под названием спонтанной острой воспалительной реакции (Spontaneous Acute Inflammatory Reaction — SAIR), на фоне внутрисуставного введения препаратов ГК пациентам с ОА. Пока, впрочем, непонятно, связаны ли эти псевдосептические реакции напрямую с ГК 14.

Важным [9] является техника внутрисуставного введения препарата: при использовании переднего доступа в коленный сустав частота побочных явлений, как правило, выше, чем при введении ГК в сустав боковым доступом. Это можно объяснить тем, что в первом случае препарат иногда вводится не в полость сустава, а параартикулярно [8, 17].

Эффективность применения средств, замещающих синовиальную жидкость, показана в отношении коленного, плечевого, голеностопного, ключично-акромиального, тазобедренного, височно-нижнечелюстного суставов и мелких суставов кисти и запястья. Однако нужно отметить, что, по данным производителей препаратов ГК, имеются ограничения на использование препаратов ГК в том или ином суставе, связанные в основном с небольшим количеством клинических испытаний и соответственно с низким уровнем доказательности исследований. Большинство клинических исследований ограничивается коленным суставом, и хороший лекарственный эффект, полученный для этой локализации, по умолчанию предполагает возможность использования препарата ГК и при поражении других суставов [8, 18].

Разделение препаратов ГК по молекулярной массе (см. таблицу) позволяет более четко формулировать показания к использованию того или иного препарата. На наш взгляд, целесообразным является следующий подход.

Основные препараты ГК в зависимости от молекулярной массы, структуры молекул и сопутствующих добавок

Препараты ГК с низкой молекулярной массой довольно хорошо переносятся пациентами при внутрисуставном введении. Низкая молекулярная масса обусловливает быстрое расщепление молекул ГК в суставе и тканях. Данные литературы и собственный опыт авторов [19] дают основания намеренно использовать низкомолекулярные препараты ГК (500-750 кДа) животного происхождения для внесуставных инъекций. Речь идет о таких локализациях, где имеется синовиальная ткань и ГК природно вырабатывается для осуществления метаболических процессов, в частности о синовиальных влагалищах и синовиальных оболочках сухожилий при хроническом воспалении в этой зоне (тендиниты, теносиновиты, бурситы) [2, 11, 17].

Препараты ГК со средней молекулярной массой представляют самую большую группу. Все они являются продуктами бактериальной ферментации и в большинстве случаев неплохо переносятся пациентами, но так же, как и препараты с низкой молекулярной массой требуют от 3 до 5 инъекций на курс. Отличительной чертой некоторых препаратов из этой группы является возможность их использования для введения в полость сустава сразу после артроскопического вмешательства для скорейшего восстановления внутрисуставного метаболизма.

Препараты ГК с активными сопутствующими добавками составляют отдельную группу, так как наряду с описанными свойствами получают новые качества. Так, маннитол обусловливает дегидратирующий эффект, что может быть полезно у пациентов с внутрисуставным воспалением.

Препараты с высокой молекулярной массой демонстрируют наиболее длительный обезболивающий эффект [11, 20]; одним из объяснений этого является увеличение периода выведения препарата из сустава [21].

Особую группу составляют препараты ГК с наличием перекрестных молекул (cross-linked). Наличие значительного количества межмолекулярных поперечных связей позволяет добиться более выраженного обезболивающего эффекта за счет улучшения амортизационных свойств синовиальной жидкости. Инновационные технологии, используемые при производстве этой группы препаратов, обеспечили появление уникальных свойств. Большое количество поперечных связей и структура молекул позволяют осуществлять одну инъекцию в сустав. Период полураспада может приближаться к 4-м неделям, что создает предпосылки для длительного катаболизма. Переход от 3-5 инъекций к однократному введению — значимое клиническое преимущество.

Сочетание высокой молекулярной массы и поперечных связей между молекулами ГК определяет выраженную клиническую эффективность. Особенности этой группы препаратов рассмотрим на примере средства, замещающего синовиальную жидкости, Hylan G-F 20 (Синвиск).

Hylan G-F 20 является продуктом животного происхождения и состоит из двух фракций. Их молекулярная масса составляет 6 млн Да, что очень близко к здоровой синовиальной жидкости. Это позволяет в большей степени восстановить вязко эластичные свойства синовиальной жидкости, улучшить функциональное состояние сустава. Клинический эффект препарата продемонстрирован в многочисленных клинических исследованиях: обезболивающий эффект от применения hylan G-F 20 был более длительным по сравнению со стандартной терапией НПВП [21] — сохранялся у 28% пациентов против 6% пациентов, которые принимали только НПВП и по сравнению с внутрисуставным введением кортикостероидов [22] — 56% пациентов против 37% пациентов; это действие сохранялось достоверно дольше, а также позволяло отсрочить эндопротезирование пораженного сустава на 3,8 года [23]. Изучение влияния четырех курсов hylan G-F 20 на состояние хряща в коленном суставе выявило благотворное влияние как на объем хряща, так и на количество его дефектов [24]. Ретроспективный анализ применения данного препарата у пациентов с ОА тазобедренного сустава показал, что 92% пациентов избежали операции к первому году терапии, 79,5% пациентов не были прооперированы ко второму году лечения, 30,8% пациентов — к пятому [25]. Использование hylan G-F 20 для лечения ОА позволило пациентам снизить потребность в других лекарственных средствах 28. Дизайн исследований, проводимых с hylan G-F 20, подчеркивает высокую степень их достоверности [24, 30]. Клиническая эффективность препарата подтверждена динамикой лабораторных показателей как in vitro, так и in vivo. In vitro на модели остеоартрита у кроликов было показано не только хондропротективное действие hylan G-F 20, но и уменьшение формирования остеофитов. Также было установлено, что hylan G-F 20 может стимулировать восстановление хряща за счет увеличения Col II и ингибирует IL-1p-опосредованную деградацию матрицы хряща за счет уменьшения активности металлопротеиназы [31]. Хондропротективный эффект hylan G-F 20 подтвержден и динамикой сывороточных уровней Coll2-1 и Coll2-1 NO₂, являющихся биомаркерами ОА. Трехкратное внутрисуставное введение синвиска по 2 мл приводило к статистически значимому снижению их уровней, при этом их динамика была более выражена у пациентов с III-IV стадией ОА по Келлгрену, а сывороточный уровень Coll2-1 был прогностическим фактором выраженного ответа на лечение [32].

Доступность препарата в двух инъекционных формах предоставляет свободу выбора как врачу, так и пациенту. Возможно как многократное (до 3 раз) введение препарата в сустав (классический синвиск) — по 2 мл с промежутком в одну неделю, так и однократное — 6 мл в одну инъекцию (новая форма синвиск-I) [33]. Однократное введение позволяет уменьшить количество визитов к врачу и снизить риск побочных эффектов внутрисуставного вмешательства.

Проведенный анализ литературы по роли и свойствам ГК, использованию средств, замещающих синовиальную жидкость, на ее основе, свидетельствует о высокой значимости этого сегмента терапии в купировании суставного и околосуставного болевого синдрома, высокой эффективности в комплексном лечении ОА. Препараты с высокой молекулярной массой демонстрируют наиболее длительный обезболивающий эффект до 8-12 мес и более выраженное улучшение функциональной активности. Полученные в последнее время данные и наблюдения позволили лучше понять механизмы метаболизма ГК и определить особенности использования препаратов ГК в зависимости от особенностей производства, молекулярной массы и других фармакологических и фармакодинамических свойств.

Сведения об авторах:
Страхов М.А. — канд. мед. наук, доцент кафедры травматологии, ортопедии и военно-полевой хирургии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, зав. отделением спортивной травмы ФГБУЗ КБ № 86; Скороглядов А.В. — профессор, доктор мед. наук, зав. кафедрой травматологии, ортопедии и военно-полевой хирургии РНИМУ.

Источник

Кафедра травматологии и ортопедии

Site Navigation[Skip]

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЕОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ВНУТРИСУСТАВНЫХ ПРОТЕЗОВ НА ОСНОВЕ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ

DOI: 10.17238/issn2226-2016.2018.1.18-22 УДК 617.3 © Кавалерский Г. М., Кавалерский М. Г., Дугина Ю. Л., Рукин Я. А., 2018

1 Кафедра травматологии, ортопедии и хирургии катастроф, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, 119991, Россия 2 ООО «Ингал», Москва 127051, Россия 3 AG Oncon, LLC, 1209 Orange Street Wilmington, DE 19801

Введение: остеоартроз различной этиологии является наиболее распространенным заболеванием суставов, поражающим более 80% людей старше 55 лет. Приоритетным методом лечения остеоартроза считается использование «заместительных» внутрисуставных инъекций гиалуроновой кислоты. В мировой практике используют протезы суставной жидкости, содержащие гиалуроновую кислоту различной молекулярной массы, структуры и концентрации.

Цель исследования: изучить и сравнить вязко-эластичные свойства различных препаратов гиалуроновой кислоты, доступных к коммерческому использованию. Материалы и методы: исследование препаратов гиалуроновой кислоты включало измерение показателей динамической вязкости и вязко-эластических свойств (модуля упругости G’, и модуля потерь G»). Динамическую вязкость измеряли методом ротационной вискозиметрии с использованием циркуляционного термостата.

Результаты и их обсуждение: результаты оценки реологических свойств исследуемых образцов показали, что ряд имплантов имеет неоднородные вязкоупругие характеристики. Оптимальным набором характеристик, позволяющим их эффективно использовать для внутрисуставного введения в качестве средств лечения воспалительно-дегенеративных заболеваний суставов обладают препараты Рипарт, Рипарт Лонг (Ингал, Россия) и Гиалурон Гексал (Lifecor Biomedical, США).

ключевые слова: остеоартроз, гиалуроновая кислота, реологические свойства, внутрисуставные инъекции.

COMPARATIVE CHARACTERISTICS OF THE RHEOLOGICAL PROPERTIES OF INTRA-ARTICULAR PROSTHESES BASED ON HYALURONIC ACID.

1 Department of Trauma, Orthopaedics and Disaster Surgery, Sechenov University, Moscow, 119991, Russia 2 OOO “Ingal”, 28-1, Cvetnoy Bulvar, 127051, Moscow, Russia 3 AG Oncon, LLC, 1209 Orange Street Wilmington, DE 19801

summary:

Introduction: Osteoarthritis is the most common joint disease a ecting more than 80 % people older than 55 years. e priority treatment method of osteoarthritis is the use of intraarticular injections of the hyaluronic acid. Many hyaluronic acid preparations with di erent molecular weight, structure and concentration are used in the world practice e purpose of the study was to study and compare the visco-elastic properties of various hyaluronic acid preparations available for commercial use. Materials and methods: the study of hyaluronic acid preparations included the measurement of dynamic viscosity and visco-elastic properties (elastic modulus G ‘and loss modulus G). e dynamic viscosity was measured by rotational viscosimetry using a circulation thermostat.

Results and discussion: e results of evaluating the rheological properties of the test samples showed that some implants have inhomogeneous viscoelastic characteristics. Ripart, Ripart Long (Ingal, Russia) and Hyaluron Hexal (USA) possess the optimal set of characteristics that allow them to be used e ectively in the form of intra-articulatory injections for the treatment of in ammatory-degenerative joint diseases.

key words: osteoarthritis, hyaluronic acid, rheological properties, intraarticular injections.

Введение

Более чем у 80% населения земного шара в возрасте старше 55 лет в суставах наблюдаются признаки тех или иных дегенеративных, воспалительных и/или дистрофических изменений. Ведущей патологией при дегенеративно-дистрофическом поражении сустава является остеоартроз, который объединяет группу разнородных заболеваний различной этиологии. Патологический процесс при остеоартрозе затрагивает не только суставной хрящ, но и весь сустав, в том числе субхондральную кость, связки, капсулу, синовиальную оболочку и периартикулярные мышцы с последующим развитием дегенеративных изменений суставного хряща [1]. Заболевание носит возрасто-зависимый характер у лиц старше 50 лет процент распространения заболевания составляет 27%, у лиц старше 60 лет – 97% [2], а после 75 лет – остеоартроз диагностируется практически у всего населения [3]. Согласно прогнозам, к 2020 году общая распространенность заболевания среди населения составит 57% [2].

Клиническая картина остеоартроза формируется следующими комплексами взаимозависимых симптомов: болевой синдром, скованность, крепитация, изменение внешнего вида сустава и вовлечение периартикулярных структур. Боль обычно обусловлена механическим воздействием – усиливается при нагрузке и уменьшается при устранении причины перегрузки. При вовлечении в воспалительно-дегенеративный процесс капсулы сустава наблюдается усиление болевой симптоматики вследствие ее растяжения. Также происходит нарушение конгруентности суставных поверхностей, что ведет к превращению артикулярной крепитации в грубый хруст, сопровождающийся усилением боли, тугой подвижности сустава. В результате непрерывного прогрессирования процесса может развиваться деформация суставов с последующим анкилозом, что приводит к значительному снижению качества жизни и инвалидизации [2].

Основные цели лечения остеоартроза сводятся к предотвращению прогрессирования дегенеративного процесса в суставе, уменьшению болевого синдрома и проявлений синовита и восстановлению функций сустава [2]. Различные суставы в течение жизни испытывают разную нагрузку, по этой причине наиболее часто встречаются поражения коленного и тазобедренного суставов. Поскольку поражение носит локальный характер, лечение данного заболевания требует применения средств местной терапии [4].

В качестве лечения остеартроза распространено внутрисуставное введение различных препаратов [5, 6]. Приоритетным методом лечения воспалительно-дегенеративных заболеваний суставов считается использование «заместительных» внутрисуставных инъекций гиалуроновой кислоты и ее производных. Гиалуроновая кислота является заменителем (протезом) суставной жидкости. Очевидно, что особую важность при таком использовании имеют вязко-эластичные характеристики гиалуроновой кислоты. Кроме того, гиалуроновая кислота влияет на функциональное состояние суставов посредством регуляции баланса анаболических и катаболических процессов в хряще [2]. Препараты гиалуроновой кислоты являются по сути хондропротекторами, которые снижают износ суставной поверхности и препятствуют повреждению хрящевого матрикса. К сожалению, часто существует необходимость повторного использования протезов синовиальной жидкости через определенные периоды времени, поэтому особое внимание ревматологи и хирурги уделяют препаратам пролонгированного действия.

Внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты с целью лечения остеоартроза применяют с 60-70-х годов прошлого века, и в настоящее время данный метод входит в руководства по лечению заболеваний суставов разных стран [7]. Имеются положительные результаты применения внутрисуставных инъекций гиалуроновой кислоты при остеоартрозе различных суставов, в том числе коленных, бедренных, плечевых [8;9]. Синовиальная жидкость при остеоартрозе и других воспалительно-дегенеративных заболеваниях суставов характеризуется снижением концентрации и средней молекулярной массы гиалуроновой кислоты, что влияет на ее реологические, а, следовательно, и защитные свойства [10]. В 1 мл синовиальной жидкости здоровых добровольцев содержится 3-4 мг гиалуроновой кислоты [11]. Помимо гиалуроновой кислоты в синовиальной жидкости содержатся и другие вещества, например, гликопротеины, фосфолипиды, однако они не оказывают значимого влияния на ее реологические характеристики [12]. Поскольку именно гиалуроновая кислота определяет трибологические свойства синовиальной жидкости и обуславливает эффективную работу сустава, предотвращая стирание суставной поверхности, снижая силу трения и обеспечивая плавное движение всех элементов сустава, то ее использование в лечении воспалительных, дегенеративно-дистрофических и травматических заболеваний суставов является патогенетически оправданным.

Для наиболее эффективного и безопасного применения препаратов гиалуроновой кислоты в виде внутрисуставных инъекций при заболеваниях суставов предпочтительно использование препаратов с определенными физико-химическими характеристиками. С этой целью в мировой практике используют протезы суставной жидкости, содержащие гиалуроновую кислоту различной молекулярной массы, структуры и концентрации. Как следствие, количество инъекций на курс лечения также может варьировать [13].

Механические свойства водных растворов гиалуроновой кислоты связаны с ее молекулярной структурой. Чем ниже молекулярная масса при определенной концентрации и ниже концентрация при определенной молекулярной массе, тем ниже вязкость раствора. И, напротив, вязкость увеличивается при увеличении молекулярной длины гиалуроновой кислоты и отношения длины к диаметру. Более длинные и запутанные цепи усиливают упругие эффекты [14].

О вязко-эластичных свойствах препаратов гиалуроновой кислоты судят по двум основным параметрам: модулю упругости и модулю вязкости. Способность раствора гиалуроновой кислоты противостоять деформирующим силам и принимать первоначальную форму после прекращения их действия, количественно выражается как модуль упругости или модуль накопления (G’), а показатель устойчивости жидкости, подвергшейся деформации за счет натяжения или механического раздражения, характеристика текучести препарата, количественно выражается как модуль вязкости или модуль потерь (G’’). Важной характеристикой препаратов гиалуроновой кислоты является значения модулей упругости G’ и вязкости G» в точке пересечения, перехода от вязкого поведения жидкости к упругому, по данному показателю судят об однородности состава и прогнозируют клинический эффект протеза. При патологии сустава снижаются эластические свойства синовиальной жидкости (снижается модуль упругости), поэтому пациенты могут хорошо переносить только небольшие нагрузки. Отмечается также повышение частоты при которой происходит пересечение кривых модуля упругости и модуля вязкости, то есть момента, когда свойства синовиальной жидкости изменяются с преимущественно вязких на преимущественно упругие.

В Российской Федерации в настоящий момент можно приобрести протезы синовиальной жидкости более 10 российских и зарубежных производителей. Самыми популярными медицинскими изделиями являются Ферматрон (Healtech, Великобритания) и Гиалуром (Rompharma, Румыния). Также хорошо известны препараты Синокром (Австрия) и Остенил (Швейцария).

Материалы и методы

В эксперименте изучали вязко-эластичные свойства доступных к коммерческому приобретению медицинских изделий: Гиаларт (BiofarmItalia, Италия) 10 мг/мл, Остенил Мини (TRB Chemica, Германия) 10 мг/мл, Гиалурон Гексал (Lifecore Biomedical, США) 10 мг/мл, Гиалган Фидия (Fidia Farmaceutici S.p.A., Италия) 10 мг/мл, Дьюролан (Bioventus, США) 20 мг/мл, Синокром Мини (Croma-Pharma, Австрия/Сотэкс, Россия), 10 мг/мл, Ферматрон (Hyaltech Ltd., Великобритания), 10 мг/мл, Рипарт 10 мг/мл и Рипарт Лонг 20 мг/мл. (Ингал, Россия).

Изучение реологических характеристик образцов гиалуроновой кислоты разных производителей включало измерение показателей динамической вязкости и вязко-эластических свойств (модуля упругости G’, и модуля потерь G»).

Динамическую вязкость измеряли методом ротационной вискозиметрии (Реометр Haake Mars 40, ermo Fisher Scienti c, США). Регистрацию динамической вязкости вели с использованием циркуляционного термостата Huber СС-202С (Huber, Германия) при температуре 20,0°C ± 0,1°С; измерительной ячейки «конус-плоскость» (угол 1°, фактические значения диаметра конуса и плоскости – 35 мм); высоте зазора – 0,052 мм; градиенте скоростей сдвига – от 0,01 до 10 с-1; логарифмической прогрессии градиента скоростей сдвига; количестве измерений на декаду – 5; времени ожидания равновесия в точке измерения – 10 с.

Также определяли вязко-упругие характеристики образцов в следующих условиях: режим измерения – контролируемое напряжение сдвига (метод частотного сканирования с определением точки пересечения G’G’’); измерительная ячейка «конус-плоскость» (угол 1°, фактические значения диаметра конуса и плоскости 35 мм); температура термостата – 25,0°C ± 0,1°С; высота зазора – 0,052 мм; градиент угловых скоростей – от 0,1 до 500 рад/с; логарифмическая прогрессия градиента угловых скоростей; количество измерений на декаду – 6; время ожидания равновесия в точке измерения – 10 с.

За значение динамической вязкости (η, Па ∙ с) принимали величину, рассчитанную по формуле:

Результаты и обсуждение

Известно, что синовиальная жидкость здоровых добровольцев характеризуется высоким модулем вязкости при малой нагрузке (

0,5 Hz) и высоким модулем упругости при большой нагрузке (

2,3-2,5 Hz) [12]. В модельных системах данные частоты отражают нагрузку на сустав при ходьбе и при беге. Оптимально, когда вязко-эластичные характеристики препаратов максимально приближены к вязкоупругим свойствам синовиальной жидкости. Необходимые характеристики для обеспечения такого рода свойств препаратов гиалуроновой кислоты – перекрест кривых модуля вязкости (G’) и модуля упругости (G”) в диапазоне частоты нагрузки 0,5-2,5 Гц. При небольшой нагрузке (например, при ходьбе) или в покое важно, чтобы преобладала вязкость и происходило эффективное смазывание суставных поверхностей. При прыжках и беге введение таких протезов должно обеспечивать амортизацию и защиту сустава от повреждения (упругость преобладает над вязкостью).

Результаты оценки реологических свойств исследуемых образцов показали, что ряд имплантов имеет неоднородные вязкоупругие характеристики, что, вероятнее всего, обусловлено неоднородностью их состава (Таблица 1).

Так у медицинских изделий Гиаларт и Синокром Мини переход G’G» наблюдался практически при 10 Гц, а у препарата Гиалган Фидия даже превышал порог в 10 Гц. Дьюролан, при производстве которого была использована кросс-сшивка молекул гиалуроновой кислоты с целью улучшения его вязко-эластических свойств, напротив, продемонстрировал резкую потерю вязкости, что выражалось в отсутствии пересечения кривых модуля вязкости и модуля упругости. У препаратов Остенил Мини и Ферматрон точки пересечения G’G» были зарегистрированы при частоте нагрузки 3,4 и 3,96 Гц соответственно, что выходит за пределы оптимального диапазона частот (0,5-2,5 Гц). У остальных исследуемых образцов переход от вязкости к упругости был отмечен в диапазоне частот от 0,5-2,5 Гц, что полностью соответствует требованиям, предъявляемым к заменителям суставной жидкости.

При сравнении образцов по параметру динамическая вязкость выявлено наличие первоначального плато на диаграмме зависимости динамической вязкости от скорости сдвига, при этом значения динамической вязкости на плато превышают 5 Па ∙ с, а переход от вязкого к упругому течению (переход плато-склон) происходит при значениях скорости сдвига от 0,5 до 2,5 с-1 (Рисунок 1).

Анализ зависимости динамической вязкости от скорости сдвига выявил отклонения в данного параметра у медицинских изделий Гиаларт, Дьюролан, Гиалган Фидия и Синокром мини. Графики зависимостей динамической вязкости от скорости сдвига остальных образцов имели характерный вид, что свидетельствует о наличии у данных препаратов гиалуроновой кислоты необходимых характеристик для их эффективного использования в качестве протезов синовиальной жидкости.

Изучение реологических свойств представленных образцов гиалуроновой кислоты показало, что медицинские изделия Рипарт, Рипапт Лонг (Ингал, Россия) и Гиалурон Гексал (Lifecor Biomedical, США) обладают оптимальным набором характеристик, позволяющим их эффективно использовать для внутрисуставного введения в качестве средств лечения воспалительно-дегенеративных заболеваний суставов. Необходимо отметить, что Остенил Мини (TRB Chemica, Германия) и Ферматрон (Hyaltech Ltd., Великобритания) также продемонстрировали неплохие результаты, хотя и несколько уступающие таковым вышеперечисленных медицинских изделий.

Таким образом, из представленных на рынке в России протезов гиалуроновой кислоты можно выделить Рипарт и его пролонгированную форму Рипарт Лонг, производимые Российской компанией Ингал, а также Гиалурон Гексал компании Lifecor Biomedical (США) как наиболее соответствующие требованиям, предъявляемым к реологическим характеристикам препаратов-заменителей синовиальной жидкости.

1. Ревматология: национальное руководство / Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.С. 573-588. [Revmatologija: nacional’noe rukovodstvo / Pod red. E.L. Nasonova, V.A. Nasonovoj. M.: GJeOTAR-Media, 2008.P. 573-588. In Russ]

2. Мартусевич Н.А. Остеоартроз. Вопросы эпидемиологии, этиопатогенеза, клиники, диагностики и лечения: Метод. рекомендации / Н.А. Мартусевич. Мн.: БГМУ, 2003. 28 с. [Martusevich N.A. Osteoartroz. Voprosy epidemiologii, etiopatogeneza, kliniki, diagnostiki i lecheniya: Metod, rekomendatsii / N.A. Martusevich. – Mn.: BGMU, 2003. 28 p. In Russ]

3. Huskisson EC. Nimesulide, a balanced drug for treatment for treatment of osteoarthrosis. Clin Exp Rheumatol. 2001; 19: Suppl 22: 21-5.

4. Загородний Н.В. Внутрисуставная и периартикулярная терапия заболеваний опорно-двигательного аппарата: Учебно-метод. пособие. М.. 2002. 48 с. [Zagorodnii N.V. Vnutrisustavnaya i periartikulyarnaya terapiya zabolevanii oporno-dvigatel’nogo apparata: Uchebnometod. posobie. M.. 2002. 48 p. In Russ]

5. Третьяков В.Б. Применение препарата алфлутоп в комплексе лечения посттравматического остеоартроза коленного сустава. // Кафедра травматологии и ортопедии, 2017. No 3. С. 11 – 13. [Tret’jakov V.B. Primenenie preparata al utop v komplekse lechenija posttravmaticheskogo osteoartroza kolennogo sustava. Kafedra travmatologii i ortopedii, 2017. No 3. S. 11 – 13. In Russ]

6. Лазишвили Г.Д., Егиазарян К.А., Данилов М.А. Исследование клинической эффективности применения обогащенной тромбоцитами плазмы в лечении остеоартроза коленного суставa // Кафедра травматологии и ортопедии, 2016. No 1. С. 10 – 15. [Lazishvili G.D., Egiazarjan K.A., Danilov M.A. Issledovanie klinicheskoj je ektivnosti primenenija obogashhennoj trombocitami plazmy V lechenii osteoartroza kolennogo sustava Kafedra travmatologii i ortopedii, 2016. No 1. S. 10 – 15. In Russ]

7. Страхов М.А., Загородний Н.В., Скороглядов А.В. и др. Особенности лечения и профилактики остеоартрита в молодом возрасте // РМЖ. 2016. No 8. С. 498–504. [Strakhov M.A., Zagorodnii N.V., Skoroglyadov A.V. i dr. Osobennosti lecheniya i pro laktiki osteoartrita v molodom vozraste RMZh. 2016. No 8. P. 498–504. In Russ]

8. Blaine T, Moskowitz R, Udell J, Skyhar M, Levin R, Friedlander J, Daley M, Altman R. J Bone Joint Surg Am. 2008 May;90(5):970-9.

9. Witteveen AG, Giannini S, Guido G, Jerosch J, Lohrer H, Vannini F, Donati L, Schulz A, Scholl J, Sierevelt IN, van Dijk CN. A prospective multi-centre, open study of the safety and e cacy of hylan G-F 20 (Synvisc) in patients with symptomatic ankle (talo-crural) osteoarthritis. Foot Ankle Surg. 2008;14(3):145-52. https://doi.org/10.1016/j. fas.2008.01.001

10. Balazs e.A. e Physical Properties of Synovial Fluid and the Special Role of Hyaluronic Acid. 1974. Disoders of the Knee (ed. Helfet A.) T.B. Lippincott Company. Philadelphia. pp. 63-75.

11. Johnsson H1, eriksson L, Jonzon A, Laurent TC, Sedin G. Lung hyaluronan and water content in preterm and term rabbit pups exposed to oxygen or air. Pediatr Res. 1998 Nov;44(5):716-22.

12. Швайчак Э. Зависимость вязкости водного раствора гиалуроновой кислоты от ее микроструктуры. часть I Российский журнал биомеханики, том 7, No 3: 87-98, 2003. [Shvaichak E. Zavisimost’ vyazkosti vodnogo rastvora gialuronovoi kisloty ot ee mikrostruktury. chast’ I Rossiiskii zhurnal biomekhaniki, tom 7, No 3: 87-98, 2003. In Russ]

13. Хабаров В.Н., Бойков П.Я., Селянин М.А. «Гиалуроновая кислота». Москва.: Практическая медицина. 2012. 224с. [Khabarov V.N., Boikov P.Ya., Selyanin M.A. «Gialuronovaya kislota». Moskva.: Prakticheskaya meditsina. 2012. 224p. In Russ]

14. Madkhali A, Chernos M, Grecov D, Kwok E. Osteoarthritic synovial uid rheology and correlations with protein concentration. Biorheology. 2016 Nov 9;53(3-4):111-122. DOI: 10.3233/BIR-15078

Сведения об авторах

Кавалерский Геннадий Михайлович – профессор, д. м. н., профессор кафедры травматологии, ортопедии и хирургии катастроф Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет), 119991, Москва, ул. Б. Пироговская, д.2, стр. 4. e-mail gkavalerskiy@mail.ru

Кавалерский Михаил Геннадьевич – к. м. н., руководитель проекта ООО Ингал, 127051, Россия, г. Москва, Цветной бульвар, дом 28, строение 1, помещение 3. e-mail kavalerskiy@ingal-med.ru

Дугина Юлия Леонидовна – к. м. н., директор по исследованиям и развитию Oncon LLC, 1209 Orange Street Wilmington, De 19801. e-mail dugina@nativa.pro

Рукин Ярослав Алексеевич – к. м. н., доцент кафедры травматологии, ортопедии и хирургии катастроф Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет), 119991, Москва, ул. Б. Пироговская, д.2, стр. 4. e-mail yar.rukin@gmail.com

Information about the authors

Kavalerskiy Gennadiy Mychaylovich – Professor, Doctor of Medicine, Department of Trauma, Orthopaedics and Disaster Surgery, Federal State Autonomous educational Institution of Higher education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 2-4 Bolshaya Pirogovskaya st., 119991 Moscow, Russia.

Kavalerskiy Mychail Gennadyevich – PhD in Medicine, Cheaf of the Project OOO «Ingal», 28-1, Cvetnoy Bulvar, 127051, Moscow, Russia. e-mail kavalerskiy@ingal-med.ru

Dugina Yuliya Leonidovna – PhD in Medicine, Director for Researches and Development, Oncon LLC, 1209 Orange Street Wilmington, De 19801. e-mail dugina@nativa.pro

Rukin Yaroslav Alekseevich – PhD in Medicine, Associate Professor of the Department of Trauma, Orthopaedics and Disaster Surgery, Federal State Autonomous educational Institution of Higher education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 2-4 Bolshaya Pirogovskaya st., 119991 Moscow, Russia. e-mail yar.rukin@gmail.com

Финансирование: Исследование не имело спонсорской поддержки.

Funding: e study had no sponsorship.

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Con ict of interests: e authors declare no con ict of interest.

Источник