Эналаприл или индапамид что сильнее

Обзор таблеток от повышенного давления нового поколения

Частое повышение показателей артериального давления (АД) – причина развития серьезных заболеваний (инсульт, инфаркт миокарда и пр.). Гипертоническая болезнь в России диагностируется у каждого третьего человека преклонного возраста. Для борьбы с гипертонией многим пациентам приходится принимать препараты на протяжении всей жизни, чтобы исключить осложнения.

Современные фармакологические компании предлагают большой выбор лекарственных средств, эффективных при гипертонии. Если не знаете, как выбрать таблетки от повышенного давления, ознакомьтесь с рейтингом, представленным ниже. В ТОП вошли лучшие медикаменты с учетом эффективности, стоимости и отзывов.

Классификация препаратов от повышенного давления

Причины гипертонии

Когда нужно вызвать врача на дом при повышении давления?

Общепринятые показатели АД – 120/80. Параметры могут незначительно варьировать в зависимости от времени суток, физической активности и возраста человека.

Таблица – Показатели артериального давления и рекомендации

Источник

Лекарства от высокого давления для пожилых

Артериальное давление считается одним из главных показателей состояния организма, так как оно отражает работу сердечно-сосудистой, эндокринной и нервной системы, почек, кроветворения. Повышение давления может быть эпизодическим или стойким. Универсальных лекарств от высокого давления у пожилых людей не бывает — препараты должны назначаться врачом, с учетом клинической картины и индивидуальных особенностей пациента.

первичной, когда она высокое давление является ведущим симптомом;

вторичной, когда она сопровождает заболевания почек, эндокринной и нервной системы. В этом случае повышенное давление — один из симптомов.

Гипертония относится к числу хронических заболеваний, которые могут прогрессировать, поэтому требует постоянной терапии. Чтобы поддерживать давление в пределах нормы, нужен хороший препарат. Выбрать его можно только после диагностики, по рекомендациям специалиста.

Причины повышенного давления у пожилых

почек и надпочечников;

стенозе (коарктации) аорты и атеросклерозе.

Факторами риска считаются также употребление большого количества соли, нервные перегрузки, наследственность, вредные привычки.

Пациентам старше 60 лет рекомендуется обращаться к врачу, если есть хотя бы один из следующих симптомов:

головная боль, локализованная в области затылка и сопровождающаяся головокружением;

чувствительность к перемене погоды;

повышенная утомляемость, общая слабость, нарушения памяти;

ощущение удушья, боли в груди;

повторяющиеся приступы тошноты.

Виды препаратов

Лекарства от повышенного давления для пожилых людей можно разделить на:

Антагонисты кальция

Артериальные сосуды сохраняют тонус в норме, благодаря ионам кальция. Средства с их содержанием способствуют расслаблению сосудистых стенок, из-за чего снижается артериальное давление. Из побочных действий отмечается учащенное сердцебиение, периодическое головокружение.

Дилтиазем

Препарат назначается при диагностировании серьезных патологий сердца, вызванных прогрессирующей гипертонией.

наличие артериальной гипертензии;

профилактические меры при загрудинных болях (приступы стенокардии);

предупреждение развития аритмии, представленной наджелудочковыми пароксизмами, экстрасистолией, трепетаниями и мерцаниями предсердий.

Источник

Эналаприл Плюс Индапамид в лечении стабильной артериальной Гипертонии: оценка эффективности и безопасности РАциональной комбинированной Фармакотерапии (ЭПИГРАФ). Первые результаты Российского многоцентрового исследования

Опубликовано в журнале:
«СЕРДЦЕ», 2005, ТОМ №2, № 4, с. 3-7

Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев – от имени рабочей группы исследования ЭПИГРАФ

Резюме

Актуальность – поиск рациональных комбинаций лекарственной терапии является одной из основных задач лечения артериальной гипертонии (АГ). Цель – оценка эффективности и безопасности применения комбинации диуретика индапамида и иАПФ эналаприла в комплексном лечении стабильной АГ II-III степени. Материалы и методы. Включено 550 больных с АГ. Все пациенты после периода отмывки получали 2,5 мг индапамида в день. В зависимости от уровня систолического артериального давления (АД_С) были сформированы три группы по приему эналаприла: группа 1 – артериальное давление (АД) 160-170 мм рт. ст. (124 пациента), группа 2 – АД 170-180 мм рт. ст. (328 пациентов) и группа 3 – АД свыше 180 мм рт. ст. (98 пациентов). Период активной терапии составил 12 недель. Доза эналаприла могла быть увеличена в любой из групп наблюдения для достижения целевого уровня АД. Результаты. Среднее значение достигнутого АД составило 137,8/83,1 мм рт. ст. Было доказано, что комбинация индапамида с эналаприлом высокоэффективна и безопасна в лечении АД. Кроме того, доказана эффективность комбинации препаратов вне зависимости от пола и возраста, причины АГ, однако эффективность приема была разной.

Summary

Urgency. Search for rational drug combinations is a major goal of therapy for arterial hypertension (AH). Aim. Evaluating the efficacy and safety of the combination treatment with the diuretic indapamide and the ACE inhibitor enalapril in the complex therapy for grade II-III stable AH. Materials and methods. 550 patients with arterial hypertension were enrolled. After the washout period, all patients received 2,5 mg indapamide per day. Based on the level of systolic blood pressure, 3 enalapril groups were formed: Group 1, BP 160-170 mm Hg (124 patients); Group 2, BP 170-180 mm Hg (328 patients); and Group 3, BP above 180 mm Hg (98 patients). Period of active treatment lasted for 12 weeks. The enalapril dose could be escalated to the target BP level in any treatment group. Results. Average BP achieved 137,8/83,1 mm Hg. It was demonstrated that the combination of indapamide with enalapril was highly efficient and safe in treatment of AH. In addition, the drug combination proved efficient irrespective of gender, age and cause of arterial hypertension; however the treatment efficacy was different.

Поиск оптимальных вариантов рациональной фармакотерапии АГ продолжает оставаться одной из актуальных проблем современной кардиологии. Результаты последних крупных контролируемых многоцентровых исследований по лечению АГ заставили пересмотреть многие традиционные точки зрения и во многом «ужесточить» взгляды на принципы лечения и эффективного контроля АД. Окончание крупнейшего исследования ALLHAT и некоторых других (ANBP-2) стимулировали пересмотр рекомендаций по диагностике и лечению АГ 3. Более радикальные рекомендации Седьмого Американского Объединенного Комитета – 7 АОК (май 2003) и более «мягкие» Европейские рекомендации (июнь 2003) едины в основных положениях [5, 6]:

Кроме того, различия в результатах исследований ALLHAT (в котором иАПФ лизиноприл уступил диуретику хлорталидону по влиянию на конечные точки исследования) и ANBP-2 (в котором иАПФ эналаприл превзошел другой диуретик – гипотиазид) подняли вопрос о том, все ли препараты из одного класса лекарств одинаковы для лечения АГ? Появились предположения, что тиазидоподобные диуретики, не обладающие мощным диуретическим эффектом и не усугубляющие метаболических расстройств (например, хлорталидон или индапамид), могут иметь преимущества перед традиционным гипотиазидом. Особенностью индапамида является и то, что он не уступал по эффективности и безопасности иАПФ эналаприлу даже при лечении больных с АГ и сахарным диабетом [7]. С другой стороны, невыразительные результаты применения лизиноприла и очередной успех эналаприла в Австралийско-Новозеландском исследовании заставили более внимательно подходить и к выбору иАПФ для лечения АГ.

Учитывая вышеизложенное, актуальным являлся вопрос оценки эффективности и безопасности применения комбинации диуретика индапамида и иАПФ эналаприла в комплексном лечении стабильной АГ II-III степени, что и явилось целью Российского многоцентрового исследования ЭПИГРАФ.

Организация и протокол исследования ЭПИГРАФ

Исходные цифры АД составили 174,1/100,6 мм рт. ст., при этом АГ II степени имела место у 452 больных (82%), а АГ III степени у 98 (18%) пациентов.

Набор пациентов осуществлялся в амбулаторных условиях, в исследовании принимали участие более 30 центров и 89 врачей.

После отбора пациента в исследование наступал двухнедельный контрольный период, когда не допускалось применение иАПФ и мочегонных. Возможные колебания АД контролировались БАБ или агонистами имидазолиновых рецепторов. За два дня до начала лечения эта терапия прекращалась. Как видно из рис. 1, затем начинался 12-недельный период активного контролируемого лечения. Сразу же, как это рекомендовано последними Американскими и Европейскими рекомендациями, пациентам назначалось комплексное лечение двумя препаратами. Всем больным в качестве первого препарата назначался тиазидоподобный диуретик индапамид в дозе 2,5 мг/сут (производства компании Hemofarm). Затем, в зависимости от уровня АД_С пациенты были разделены на три группы. В первой – (124 пациентов, АД_С 160-170 мм рт. ст.) назначался иАПФ эналаприл в начальной дозе 5 мг/сут. Во второй (328 больных, АД_С 170-180 мм рт. ст) назначался иАПФ эналаприл в начальной дозе 10 мг/сут. В третьей (98 больных, АД_СРисунок 1. Схема проведения исследования ЭПИГРАФ

После отбора пациента в исследование наступал двухнедельный контрольный период, когда не допускалось применение иАПФ и мочегонных. Возможные колебания АД контролировались БАБ или агонистами имидазолиновых рецепторов. За два дня до начала лечения эта терапия прекращалась. Как видно из рис. 1, затем начинался 12-недельный период активного контролируемого лечения. Сразу же, как это рекомендовано последними Американскими и Европейскими рекомендациями, пациентам назначалось комплексное лечение двумя препаратами. Всем больным в качестве первого препарата назначался тиазидоподобный диуретик индапамид в дозе 2,5 мг/сут (производства компании Hemofarm). Затем, в зависимости от уровня АД_С пациенты были разделены на три группы. В первой – (124 пациентов, АД_С 160-170 мм рт. ст.) назначался иАПФ эналаприл в начальной дозе 5 мг/сут. Во второй (328 больных, АД_С 170-180 мм рт. ст) назначался иАПФ эналаприл в начальной дозе 10 мг/сут. В третьей (98 больных, АД_СПри недостижении целевых уровней АД (контрольное исследование после четырех недель лечения) доза эналаприла в каждой из подгрупп могла быть увеличена. Как видно из рис. 1, 429 (78%) пациентов сохранили назначенные исходно дозы лекарств, а у 121 (22%) потребовалась коррекция доз эналаприла. В первой группе (5 мг эналаприл плюс 2,5 мг индапамида) повышение дозы (в среднем по группе на 3,2 мг/сут) имело место почти у каждого третьего (31%) пациента. Во второй (10 мг эналаприла плюс 2,5 мг индапамида) дозировка эналаприла повысилась в среднем по группе на 3,3 мг /сут у каждого пятого (21%). В третьей группе (20 мг эналаприла плюс 2,5 мг индапамида) повышение дозировки иАПФ (

на 10,8 мг) потребовалось только у каждого восьмого (13%) больного. Назначенная комбинированная терапия продолжалась в течение 12 недель.

В итоге средняя дозировка эналаприла к концу исследования составила 15,2 мг в комбинации с индапамидом 2,5 мг.

Обработка первичного материала, персональных карт больных и статистическая обработка результатов по эффективности (снижению уровней АД, достижению целевых уровней), а также безопасности (число и характер побочных эффектов) терапии комбинацией индапамида и эналаприла, проводилась в отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ (Н.А. Бакланова и Д.Н. Филатов)

Основные результаты исследования ЭПИГРАФ и их трактовка

А. По группе в целом

В итоге проводившегося лечения, как указано выше, комбинацией эналаприла 15,2 мг/сут и индапамида 2,5 мг/сут удалось достоверно снизить цифры АД и улучшить клиническое состояние пациентов.

АД_С достоверно снизилось со 174,1±19,6 до 137,3±14,5 мм рт. ст. Уровень снижения составил 38,8 мм рт. ст., что соответствует 20,4% от исходного (рДиастолическое АД (АД_Д) также достоверно снижалось со 100,6±11,6 до 83,1 ±7,4 мм рт. ст. Степень снижения составляла 17,5 мм рт. ст., или 14,7% от исходного (рКроме того, во время лечения зарегистрировано достоверное уменьшение ЧСС с 85,5 до 80,2 уд/мин, на 5,3 уд/мин, или на 6,2% (рОсновные суммарные показатели эффективности и безопасности лечения представлены на рисунке 2. Как видно, в результате проводимой терапии, достижение целевого уровня АД (С или АД_Д имеется существенная разница. Так, снижение АД_Д ниже 90 мм рт. ст. достигалось у 521 (94,7%) больного, в то время как нормализация АД_С (ниже 140 мм рт. ст.) зарегистрирована лишь у 372 из 550 пациентов (67,6%).

Рисунок 2. Основные результаты исследования ЭПИГРАФ. Эффективность и безопасность комбинации эналаприла с индапамидом у больных со стабильной АГ

Общее количество побочных реакций в процессе лечения составило 8,1%, что соответствует 45 больным. Причем у 30 из них (5,4%) преобладали симптомы, связанные с чрезмерным снижением АД (головокружение, слабость), и лишь у 15 (2,7%) отмечался сухой кашель, осложнивший применение иАПФ эналаприла.

Как оценить полученные результаты? Во-первых, можно констатировать высокую эффективность комбинации эналаприла с индапамидом, т. к. снижение уровня АД было весьма значительным. Да и результаты, если судить по средним величинам достигнутого АД (137,8/83,1 мм рт. ст.), выглядят вполне достойными. Конечно, разница с другими российскими исследованиями по снижению АД была впечатляющей, но это связано с тем, что в программах ФЛАГ, ФАГОТ, КВАДРИГА, исследованиях с квинаприлом и индапамидом применялась монотерапия и только при недостижении оптимального уровня АД пациенты переводились на комбинации 9. И все же успех можно считать достигнутым лишь при ориентировке на уровень АД_Д, а оно нормализовалось почти у 95% пациентов и достигло оптимальных величин, рекомендованных исследованием НОТ [13].

Однако рекомендации 7 АОК однозначно призывают обращать внимание именно на уровень АД_С, который гораздо более тесно связан с негативным прогнозом больных и развитием сердечно-сосудистых осложнений. Как следует из результатов исследования ЭПИГРАФ, нормализация именно этого показателя была примерно у 2/3 (лишь 67,6%) больных. К сожалению, аналогичные результаты характерны для большинства исследований (например, ALLHAT). Приходится констатировать, что нормализовать уровень АД_С труднее, чем АД_Д, и врачи недостаточно активны в достижении целевых уровней именно АД_С. К примеру, в исследовании ЭПИГРАФ нормализация АД и/или его снижение на 20/10 мм рт. ст. (соответственно) достигнуты у 424 пациентов. Это очень близко к количеству больных, у которых были сохранены начальные дозировки эналаприла (429 больных). Если представить, что увеличение доз было связано с попыткой дальнейшего, более строго контроля за АД, то нужно признать, что цель не была достигнута, т. к. в итоге лишь все те же 70% пациентов нормализовали уровень АД_С.

С другой стороны, применение комбинации индапамида с эналаприлом оказалось достаточно безопасным. Невелико было и общее число побочных реакций и их выраженность. Отдельно хочется отметить невысокую (2,7%) частоту кашля при применении эналаприла. Эти данные свидетельствуют о некоторой аггравации этой проблемы. Не так часто приходится отказываться от применения иАПФ с связи с тяжелым кашлем, затрудняющим жизнь и ухудшающим ее качество у пациентов с АГ.

Б. Анализ в зависимости от пола и возраста

Появившиеся в последнее время результаты применения иАПФ в лечении как АГ, так и ХСН породили сомнения в том, что их эффект одинаков у мужчин и женщин. Несмотря на то, что для тиазидоподобных диуретиков таких данных не имеется, можно было предположить, что при комбинированном лечении некоторые недостатки, возможно, свойственные иАПФ, могут быть преодолены. Поэтому по итогам исследования ЭПИГРАФ был произведен дополнительный специальный анализ.

В исследование было включено 319 женщин (58%) и 231 мужчина (42%). Группы не различались по возрасту, составившему 55,6 и 55,1 лет соответственно. Первичная АГ диагностирована у 151 (65,4%) мужчины и у 201 (61,3%) женщины. Различия оказались на грани достоверности (р=0,07). Женщины были распределены по степени повышения АД – 23% в первую группу, 58% во вторую и 19% в третью. Мужчины, соответственно, 22% в первую группу, 62% во вторую и 16% в третью.

Характеристика групп и результаты лечения показаны в таблице 1.

Табл. 1. Эффективность лечения мужчин и женщин с АГ комбинацией иАПФ эналаприла и тиазидоподобного диуретика индапамида

Как следует из таблицы, за исключением достоверной разницы по уровням АД_С и АД_Д, которые ступенчато нарастали от I группы ко II и затем к III группе, по условиям отбора, по остальным характеристикам отличия были невелики. Возраст пациентов II и III групп был достоверно выше, чем в I (на 4 и 5 лет, соответственно). Во всех группах преобладали женщины. Почти 2/3 пациентов в каждой группе имели эссенциальную гипертонию. Достоверных различий по половому составу и характеру АГ между группами не было. Пациенты III группы имели достоверно более высокую ЧСС в сравнении с больными I и II групп.

Как уже отмечалось, больные всех трех групп получали комбинированное лечение эналаприлом и индапамидом. Доза индапамида во всех случаях составляла 2,5 мг, в то время как дозы иАПФ отличались. В I группе средняя доза составила 8,2 мг/сут, во II – 13,3 мг/сут и в III – 30,8 мг/сут. Несмотря на различные дозировки эналаприла, попробуем сравнить результаты лечения в трех группах больных с разной степенью повышения АД.

В I группе АД достоверно снизилось со 164,5/96,9 до 130,7/79,8 мм рт. ст. Степень снижения АД_С составила 34,0 мм рт. ст. (на 20,7%). Снижение дистолического АД было равно 17,4 мм рт. ст. (-17,8%). Достоверно снизилась и ЧСС – с 76,2 до 71,7 уд/мин (5,9%). При этом у 111 из 124 больных была достигнута нормализация АД (89,5%). Число побочных эффектов – 8 (6,5%).

Во II группе АД снижалось со 175,4/100,6 до 139,6/86 мм рт. ст. Снижение АД_С составило 35,8 мм рт. ст. (20,4%), а понижение АД_Д 14,6 мм рт. ст. (14,5%). ЧСС также достоверно уменьшалась с 77,5 до 74 уд/мин (на 4,7%). При этом нормализация АД была зарегистрирована у 218 из 328 больных (66,5%). Число побочных эффектов – 29 (8,8%).

В III группе также происходило достоверное снижение АД со 181,7/105,4 до 142,8/87,1 мм рт. ст. При этом величина снижения АД_С была равна 38,7 мм рт. ст. (21,3%), а диастолического – 18,4 мм рт. ст (17,6%). ЧСС снижалась с 79,0 до 73,4 уд/мин (на 7,2%). В результате у 56 из 98 больных (57,1%) нормализовался уровень АД. Число побочных эффектов – 8 (8,2%).

Отдельно мы сравнили результаты лечения больных с АГ II и III степени. В исследование было включено 452 пациента с АГ II степени (82,2%) и 98 с АГ III степени (17,8%). Больные не различались по возрасту, полу и причинам повышения АД. Средние дозы эналаприла были равны 9,8 мг/сут и 30,8 мг/сут соответственно.

Основные результаты представлены на рисунке 3. Как видно, даже значительное повышение дозировок эналаприла не позволяет достигать одинаковой степени нормализации АД у больных с разными степенями исходного повышения давления. По эффективности лечение больных с III степенью АГ оказывается достоверно менее успешным, тогда как по безопасности и числу побочных реакций достоверной разницы не отмечается.

Рисунок 3. Основные результаты исследования ЭПИГРАФ. Эффективность и безопасность комбинации эналаприла с индапамидом у больных с различными степенями АГ

Таким образом, проведенный анализ позволяет сделать вывод, что увеличение дозы иАПФ в комбинации со стабильной дозировкой диуретика не позволяет достигать целевого уровня АД у больных с существенным увеличением исходного уровня АД. Так, при АД_С от 160 до 170 мм рт. ст. двойная комбинация эналаприл плюс индапамид может считаться оптимальной. Практически у 90% обследованных удается снизить АД ниже 140/90 мм рт. ст. При этом дозы препаратов невелики: 8,2 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида. Конечно, речь не идет о «низкодозовых комбинациях», эффект которых при современных жестких принципах достижения целевых уровней АД выглядит очень и очень сомнительным. Разумеется, комбинация даже низких доз иАПФ и диуретика может быть не хуже терапевтических дозировок одного препарата. Однако степень снижения АД при сочетании, например, очень низких (1/4 терапевтических) и низких (1/2 терапевтических) доз иАПФ с диуретиками (например, периндоприла 2-4 мг с индапамидом 0,625-1,25 мг) крайне невысока [14, 15]. А вот комбинации оптимальных терапевтических доз эналаприла и индапамида в исследовании ЭПИГРАФ достаточно эффективны даже у пациентов с АГ II степени. При этом число побочных явлений невелико и крайне редко заставляет отказываться от применения комбинации эналаприла с индапамидом.

Заключение и выводы

Проведение исследования ЭПИГРАФ позволило ответить на многие вопросы, связанные с возможностью рационального, эффективного и безопасного лечения пациентов со стабильной АГ II-III степени. На основании полученных результатов можно сформулировать некоторые выводы:

Источник

Эналаприл Плюс Индапамид в лечении АГ: оценка эффективности и безопасности РАциональной Фармакотерапии. Применение нефиксированной комбинации Эналаприла и Индапамида (Энзикс).

Опубликовано в журнале:
«СЕРДЦЕ», 2005, ТОМ №4, № 4, с. 3-10

Ю. Н. Беленков и рабочая группа исследования ЭПИГРАФ-2: Ф. Т. Агеев, С. А. Бойцов, Л. Б. Лазебник, В. Ю. Мареев, Р. Г. Оганов, Л. И. Ольбинская, Б. Обренович-Кирчански, М. Остоич, Ю. М. Поздняков, И. Е. Чазова, Е. В. Шляхто

Необходимость комбинированного лечения АГ

Рост сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдающийся во всех развитых странах, требует пристального внимания к вопросам эффективного лечения заболеваний сердца и сосудов. Так как АГ является наиболее частым сердечно-сосудистым заболеванием, встречающимся почти у 40% взрослого населения России, проблема успешной коррекции АД представляет собой одну из наиболее актуальных практических задач современной медицины. В Рекомендациях ВОЗ и Международного Общества по АГ 1991 года, Европейских Рекомендациях по лечению АГ 2003 года, Рекомендациях Объединенного Комитета по выявлению и лечению АГ США (JNC-7) 2003 года, Российских Рекомендациях по диагностике и лечению АГ 2001 и 2004 годов подробно рассмотрены вопросы и условия успешной терапии АГ. На сегодня нет сомнений, что снижение цифр АД по крайней мере ниже 140/90 мм рт. ст. является залогом достоверного уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений (смерти, ИМ и мозгового инсульта). Более того, как было убедительно продемонстрировано в исследовании VALUE, чем быстрее достигается нормализация цифр АД, тем более эффективно снижается риск сердечно-сосудистых осложнений. На сегодня очевидно, что нормализация цифр АД для большинства пациентов предполагает применение более чем одного лекарственного средства. Как было показано в исследовании НОТ, а затем подтверждено в Российской программе РОСА, агрессивная комбинированная терапия АГ, предполагающая назначение до четырех гипотензивных препаратов, позволяет нормализовать давление у более чем 90% гипертоников. Однако не менее остро стоит вопрос о комбинированной терапии пациентов с I и II степенью АГ, которые составляют до 80% от всех пациентов с повышенным АД. У этой категории больных очень часто врачами инициируется монотерапия, которая, к сожалению, остается неэффективной даже у лиц с незначительно повышенными цифрами АД. Результаты многоцентровых контролируемых исследований (в частности, протокола TOHMS) показали, что все рекомендованные к применению гипотензивные препараты примерно одинаково снижают уровень АД и в сравнении с плацебо это снижение составляет около 11/6 мм рт. ст. Таким образом, у пациентов с систолическим давлением, превышающим 150 мм рт. ст., рассчитывать на нормализацию АД в условиях монотерапии АГ невозможно. Если же обратиться к результатам многочисленных российских исследований по лечению АГ в амбулаторных исследованиях (АРГУС, КВАДРИГА, ФЛАГ, ФАГОТ, РОСА, ЭКО, ЭПИГРАФ и др.), то следует признать, что исходный уровень систолического давления даже у больных, готовых лечиться, колеблется в пределах 156-178мм рт. ст., т. е. существенно повышен. Это, безусловно, свидетельствует о необходимости назначения не менее двух гипотензивных препаратов. В официальных рекомендациях по лечению АГ указано, что терапия больных даже с умеренной АГ может начинаться с двух лекарственных препаратов или с применения комбинированных лекарственных средств. Сегодня любые комбинации препаратов, рекомендованных для лечения АГ, могут иметь право на существование, но все-таки предпочтение в очень многих случаях отдается сочетанию иАПФ и тиазидоподобных диуретиков. Целью настоящей работы не является сравнение подобной комбинации с другими, также широко распространенными в практике. Хочется лишь заметить, что для совместного применения этих двух классов лекарств имеется много теоретических предпосылок (рис. 1). Как известно, оба эти класса лекарственных препаратов хорошо снижают уровень АД, но применение тиазидоподобных диуретиков нередко осложняется появлением побочных реакций, связанных с чрезмерной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и электролитными нарушениями (прежде всего потерей калия). Сочетание же диуретиков с иАПФ, как видно из рисунка, способно предотвратить оба осложнения, свойственные тиазидоподобным диуретикам. Более того, активация РААС в ответ на применение мочегонных создает «субстрат» для более выраженного гипотензивного эффекта входящего в комбинацию иАПФ. Таким образом, подобная комбинация препаратов позволяет достичь синергизма действия и усиления эффектов (А+Б > АБ), продления эффектов по времени, преодоления толерантности, а также высокой безопасности в связи с малым числом побочных эффектов.

Рисунок 1. Механизм действия и особенности сочетания диуретиков с иАПФ

Комбинированные препараты иАПФ и тиазидоподобных диуретиков для лечения АГ

В практике используются комбинации различных иАПФ (в России зарегистрировано 11 препаратов этого класса) и трех тиазидоподобных диуретиков (гипотиазид, индапамид и хлорталидон). Комбинированные формы в подавляющем большинстве содержат диуретик гидрохлоротиазид (гипотиазид), имеющий максимальное диуретическое действие (не нужное при лечении АГ) и наибольшее число побочных реакций. С этой точки зрения индапамид, как препарат, имеющий гораздо более выраженную метаболическую нейтральность, а также продемонстрировавший способность оказывать органопротекторное действие и эффективно снижать массу миокарда ЛЖ, может иметь преимущества. Единственной комбинацией иАПФ и диуретика индапамида является препарат нолипрел. Однако изначальная концепция применения крайне малых доз обоих препаратов (и иАПФ, и диуретика) привела к тому, что гипотензивная эффективность нолипрела оказалась очень низкой, что сузило возможности этого препарата. При сравнении же его с любым видом монотерапии АГ возможные преимущества комбинации невозможно обосновать с точки зрения фармакоэкономики. Для эффективного лечения АГ потребовалось удвоение доз, а в последующих исследованиях и применения четырехкратных дозировок (две таблетки нолипрела форте в сутки). При этом достигается достаточная степень нормализации АД – от 56 до 57,2% случаев (исследования ДОМИНАНТА, ПРИЗ и STRATHE), но и стоимость лечения увеличивается.

Мы сфокусируем внимание на эффективности и безопасности комбинации наиболее исследованного иАПФ эналаприла и хорошо зарекомендовавшего себя диуретика индапамида. В исследовании ЭПИГРАФ, проводившемся в 38 поликлиниках 17 городов России, комбинации разных доз эналаприла с индапамидом применялись в течение 14 недель 550 больным с АГ II – III степени (исходное САД выше 160 мм рт. ст.). Средняя доза эналаприла в исследовании составила 15,2 мг, а индапамид назначался всем пациентам в фиксированной дозировке 2,5 мг/сут. При этом снижение АД было весьма значительным (со 174,1/100,6 мм рт. ст. до 137,3/83,1 мм рт. ст.) и 70% пациентов нормализовали АД, несмотря на его весьма высокие исходные цифры. Это выше, чем в исследованиях по изучению сочетания периндоприла и индапамида. Побочные реакции были отмечены лишь у 8,1% больных, причем у 5,4% в связи с чрезмерным снижением АД, чего можно избежать при более аккуратном подборе дозировок препарата. Дополнительными ключевыми выводами исследования ЭПИГРАФ были:

По результатам проекта ЭПИГРАФ было предположено, что создание комбинированного препарата, включающего иАПФ эналаприл и диуретик индапамид, может стать хорошим подспорьем в амбулаторном лечении АГ. Хорошо известно, что в практике уже имеется несколько подобных препаратов, однако все они имеют вид фиксированных комбинаций. Наряду с преимуществами (возможность приема одной таблетки, содержащей два лекарства) имеются и серьезные недостатки. Врач не может варьировать дозы каждого из входящих препаратов в комбинацию, что затрудняет лечение, особенно при появлении побочных реакций, четко связанных с одним из входящих в комбинацию препаратов. Во избежание подобных трудностей приходится создавать несколько разных форм, что может частично облегчить проблему (например формы энап-Н и энап – НL, содержащие разные дозы диуретика), но не решить ее полностью. Поэтому интерес представляет создание нефиксированных комбинаций, содержащих два препарата в одном блистере, что позволит при необходимости варьировать дозы каждого из препаратов.

Общая характеристика исследования ЭПИГРАФ-2

Целью настоящего исследования было: определение клинической эффективности и безопасности нового вида комбинированного лечения АГ, включающего применение нефиксированных комбинаций эналаприла с индапамидом (получивших название ЭНЗИКС).

10 мг Эналаприла + 2,5 мг Индапамида (однократный прием утром) [Энзикс] – для АГ I степени

При неэффективности, доза могла быть удвоена до 10 мг Эналаприла + 2,5 мг Индапамида (утром) плюс 10 мг Эналаприла (вечером) [Энзикс дуо] – для АГ II степени

При неэффективности, доза могла быть удвоена до 20 мг Эналаприла + 2,5 мг Индапамида (утром) плюс 20 мг Эналаприла (вечером) [Энзикс дуо форте].

Исследование было многоцентровым, включившем 9 центров в России и один в республике Сербия (координатор – член-корр. РАН Ю. Н. Беленков):

1-3. НИИ кардиологии имени А. Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва
– Руководитель: д. м. н. Ф. Т. Агеев
Исполнители: И. Ф. Патрушева, Е. И. Коробова
– Руководитель: проф. В. Ю. Мареев,
Исполнители: О. Ю. Нарусов, М. О. Даниелян, С. С. Бажан
– Руководитель: проф. И. Е. Чазова
Исполнители: Л. Г. Амбатьелло, Л. Г. Ратова

4. Московская медицинская академия имени И. М. Сеченова
– Руководитель: акад. РАМН Л. И. Ольбинская Исполнители: Т. Е. Морозова, О. С. Лебедева

5. ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ
– Руководитель: акад. РАМН Р. Г. Оганов Исполнитель: Д. В. Небиеридзе

6. Московский областной кардиоцентр
– Руководитель: проф. Ю. М. Поздняков Исполнители: А. М. Урийский, С. В. Белоносова

7. НИИ кардиологии имени В. А. Алмазова, С.-Петербург
– Руководитель: член-корр РАМН. Е. В. Шляхто Исполнители: А. О. Конради, Е. К. Шаварова

8. ЦНИИ гастроэнтерологии
– Руководитель: проф. Л. Б. Лазебник Исполнители: И. А. Комиссаренко, О.М. Михеева

9. Национальный медико-хирургический центр им. Пирогова МЗ РФ
– Руководитель: проф. С. А. Бойцов Исполнитель: В. П. Тюрин

10. Институт кардиоваскулярных болезней клинического центра Сербии при Медицинском университете в Белграде
– Руководители: акад. Миодраг Остоич и проф. Биляна Обренович-Кирчански

Исследование было рандомизированным (центральная рандомизация), сравнительным, контролируемым с длительностью лечения 14 недель.

Вначале (рис. 2) больные рандомизировались в группу активной терапии или контроля. Затем начиналась терапия. Для больных с АГ I степени назначалась терапия эналаприлом (10 мг/сут., однократно) плюс индапамидом (2,5 мг/сут), а для больных с АГ II степени эналаприл назначался в дозе 20 мг/сут (по 10 мг утром и вечером) плюс индапамид (2,5 мг/сут). В группе сравнения в качестве основных препаратов рекомендовались: 1) блокаторы β-адренергических рецепторов (БАБ); 2) тиазидные диуретики; 3) блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК); 4) антагонисты рецепторов к АII (АРА); 5) современные агонисты имидазолиновых рецепторов. При АГ II степени рекомендовались комбинации вышеперечисленных препаратов. Через 2, 4 и 6 недель лечения в случае не достижения целевого АД (Рисунок 2. Организация и схема проведения исследования ЭПИГРАФ-2

*В качестве препаратов сравнения рекомендуются: 1. БАБ, 2. Диуретик. 3. БМКК, АРА и их комбинации

В качестве доказательств эффективности нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида для лечения АГ использовались:

На каждом визите оценивалось наличие побочных эффектов проводимой терапии и анализировалось выбытие пациентов из протокола.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась в ГНИЦ профилактической медицины (А. Д. Деев).

Характеристика больных, включенных в исследование ЭПИГРАФ-2

На рис. 2 представлена схема проведения исследования. Всего в протокол было включено 313 больных, рандомизированных в две группы: активного лечения (комбинация эналаприла с индапамидом) – 211 пациентов и группу контроля – 102 больных. Сравнительная характеристика обследованных больных представлена в таблице 1.

Таблица 1. Общая характеристика больных, включенных в исследование ЭПИГРАФ-2 (по результатам центральной рандомизации)

Как видно из таблицы, по данным как ЭКГ (индекс Корнельского университета), так и ЭхоКГ наличие ГЛЖ выявлялось у 13-17% больных, и различий по группам выявлено не было. Это отражает истинное положение дел. По строгим критериям гипертрофия миокарда далеко не всегда сопровождает наличие АГ. Показатель гипертрофии по более мягким параметрам Соколова-Лайона был выше (25%), а изменения на ЭКГ, условно относящиеся к «ишемическим», чаще встречались в группе активной терапии, но также лишь у четверти обследованных. Таким образом, можно констатировать, что лишь часть больных с зарегистрированным поражением органов-мишеней имели выраженные изменения именно со стороны сердца. Оценка сердечно-сосудистого риска, к которой призывают нас большинство современных рекомендаций по диагностике и лечению АГ, основывающаяся в большой степени именно на поражении органов-мишеней, определила высокую и очень высокую степень риска у 69,7% больных в группе активного лечения и у 65,7% в группе контроля. Иными словами, между сердечно-сосудистым риском и выявляемой гипертрофией ЛЖ, особенно при I и II степени АГ параллелизм отсутствует. Необходимо отметить, что даже среди пациентов с не очень высокими исходными цифрами АД, включенными в исследование, 2/3 пациентов требовали агрессивной гипотензивной терапии. Как известно, для реального снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ высокого и очень высокого риска требуется снижение уровня АД на 20/10 мм рт. ст., что может быть достигнуто лишь с помощью комбинированной терапии.

Анализ уровня АД как по результатам офисного измерения АД, так и по данным СМАД представлены в таблице 3.

Таблица 3. Показатели артериального давления у больных с АГ, включенных в исследование ЭПИГРАФ-2

Как видно из таблицы, группа активного лечения имела несколько худшие показатели, характеризующие степень АГ. Уровень САД, как при офисном измерении, так и при СМАД был на 2,7 мм рт. ст. выше в группе активного лечения, хотя статистически достоверных различий с группой контроля не зафиксировано. По показателям ДАД разница была менее заметной. Пульсовое АД в группе активного лечения оказалось выше на 2,5 мм рт. ст при офисном измерении и на 2,1 мм рт. ст. при СМАД, хотя и в этом случае разница с группой контроля не достигла достоверности. Высокая достоверность отличий была отмечена в уровне вариабельности САД. Этот показатель в группе активной терапии был достоверно увеличен как на протяжении суток, так и в дневное время и достоверно превышал вариабельность САД в группе контроля. Достоверных различий в вариабельности САД в ночное время и вариабельности ДАД на протяжении всех суток отмечено не было. Кроме того, пациенты в группе активного лечения имели достоверно более высокую ЧСС. Таким образом, полученные данные совпадают с тем, что в группе активного лечения было меньше пациентов с АГ I степени (табл. 1). Можно констатировать, что в группе активной терапии были более тяжелые больные и эффективная гипотензивная терапия этой категории пациентов была более трудной задачей, чем нормализация АД в группе контроля. Другими словами, комбинация эналаприла с индапамидом в исследовании ЭПИГРАФ-2 была поставлена в заведомо невыгодные условия по сравнению с альтернативной гипотензивной терапией, использованной в контрольной группе.

Показатели исходной систолической и диастолической функции ЛЖ, а также результаты лабораторных исследований в группах активного лечения и контрольной представлены в таблице 4. Как видно из представленных данных, существенных различий между исследуемыми группами выявить не удалось. У пациентов отсутствовала дилатация полости ЛЖ и была полностью сохранена ФВ, отражающая сократительную функцию сердца. Толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ находились на верхней границе нормы и не отличались в двух обследованных группах больных с АГ. Индекс массы миокарда ЛЖ (129,6 г/м 2 и 126,6 г/м 2 в группах активного лечения и контроля, соответственно) также был близок к границе, характеризующей гипертрофию ЛЖ (ИММЛЖ>125 г/м 2 ). Характерным явилось нарушение степени диастолического расслабления ЛЖ, выявленное в обеих подгруппах пациентов, так как интегральный показатель Ve/Va, измеренный при анализе трансмитрального доплеровского потока и отражающий структуру диастолы, был меньше единицы. Такая величина соответствует первой степени нарушения диастолического расслабления и носит наименование «гипертрофического типа спектра», что полностью соответствует характеристике обследованных больных.

Таблица 4 Структурно-функциональные характеристики левого желудочка и результаты лабораторных исследований у больных с АГ, включенных в исследование ЭПИГРАФ-2

ЭхоКГ

Лабораторные показатели

Как видно из этой таблицы, существенных изменений основных биохимических показателей не было выявлено ни в одной из групп больных и по этим параметрам две группы достоверно не различались.

Естественно, кроме успешной рандомизации, позволившей сформировать вполне сравнимые группы больных с АГ, важнейшим был вопрос об адекватности гипотензивной терапии в группе контроля, т.к. только в этом случае сравнение комбинации эналаприла с индапамидом с альтернативной терапией было бы корректным.

Учитывая высокий уровень центров, участвовавших в программе ЭПИГРАФ-2, можно было ожидать, что гипотензивная терапия в контрольной группе окажется современной и эффективной, что и подтвердилось при тщательном анализе. Всего из 102 больных, рандомизированных в контрольную группу, до конца исследования дошло 88 пациентов (86,3%). Наблюдение за одним пациентом не было завершено, а 13 больных были переведены на комбинацию эналаприла с индапамидом (рис. 2). Оставшимся 88 пациентам назначались:

Таким образом, было осуществлено 188 назначений, что соответствует 2,14 препарата в расчете на одного больного, что даже больше двух назначений (эналаприл и индапамид), использованных в группе активного лечения. Можно отметить, что современные длительно действующие БАБ (бисопролол, беталок ЗОК и бетаксолол) были применены у 38,1% пациентов. А среди БМКК лидировал по числу назначений, безусловно, наиболее эффективный представитель этого класса – амлодипин (56%), причем почти у половины больных в виде оригинального препарата норваска. А среди диуретиков назначение индапамида было даже более частым, чем гипотиазида. Таким образом, лечение АГ в контрольной группе было вполне адекватным и комбинация эналаприла с индапамидом в исследовании ЭПИГРАФ-2 имела адекватную альтернативу.

Результаты исследования и обсуждение

1. Дозы препаратов и исходы лечения

Как видно из рисунка 2, все пациенты группы активного лечения были разделены на две подгруппы – в зависимости от исходного уровня АД. В первой подгруппе 118 пациентам с АГ I степени и исходным САД 140-160 мм рт. ст. была назначена комбинация 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (соответствует комбинации ЭНЗИКС). В процессе лечения 88 (74,6%) из них остались на этой дозе препаратов, еще 26 пациентам (22,1%) доза эналаприла была удвоена (10 мг утром плюс 10 мг вечером) при сохранной дозе индапамида (2,5 мг утром), что соответствует комбинации ЭНЗИКС ДУО. Только одному больному с АГ I степени потребовалось комбинация 40 мг эналаприла (20 мг утром плюс 20 мг вечером) и 2,5 мг индапамида, что соответствует форме ЭНЗИКС ДУО ФОРТЕ. Три пациента не завершили исследования.

Во второй подгруппе 93 пациентам с АГ II степени с САД 160-180 мм рт. ст. терапия начиналась с 20 мг эналаприла (по 10 мг утром и вечером) и 2,5 мг индапамида, что соответствует форме ЭНЗИКС ДУО. В процессе лечения около половины пациентов (n=46) сохранили эту дозировку, а другой половине (n=45) доза эналаприла была увеличена до 40 мг/сут (20 мг утром плюс 20 мг вечером) при сохранной дозе индапамида 2,5 мг, что соответствует форме ЭНЗИКС ДУО ФОРТЕ. Еще двум больным исходная доза эналаприла была уменьшена до 10 мг плюс 2,5 индапамида, что соответствует форме ЭНЗИКС.

2. Динамика АД при офисном измерении

Главным показателем эффективности лечения в исследовании ЭПИГРАФ-2 была динамика уровня АД, которая изучалась как по результатам офисного измерения давления, так и по результатам суточного мониторирования АД. Результаты офисного измерения АД до начала лечения и в конце (через 14 недель непрерывной терапии) представлены в таблице 5. Как видно, нами были выделены четыре группы: контрольная, получавшая альтернативную гипотензивную терапию (n=102), группа активного лечения, получавшая комбинацию эналаприла с индапамидом (n=211). Кроме того, группа активного лечения подразделялась на две подгруппы в зависимости от исходного уровня АД и степени АГ. Напомним, что больные с АГ I степени начинали и 3/4 из них окончили лечение на комбинации 10 мг эналаприла плюс 2,5 индапамида (ЭНЗИКС). Пациенты с АГ II степени начинали терапию с 20 мг эналаприла плюс 2,5 мг индапамида (ЭНЗИКС ДУО) и половина из них окончила лечение, получая 40 мг эналаприла плюс 2,5 мг индапамида (Энзикс ДУО ФОРТЕ). Результаты изменения систолического (САД), диастолического (ДАД) и пульсового (ПАД) давления сравнивались между группой контроля и каждой из трех групп активного лечения.

Таблица 5. Динамика АД (по данным офисного измерения) в процессе лечения больных с АГ в программе ЭПИГРАФ-2

Как быстро достигалась разница в АД и целесообразно ли начало лечения сразу с комбинации эналаприла с индапамидом? Для этого был проведен анализ динамики САД на 4-й неделе (стартовые дозы препаратов) и на 14-й неделе, после титрования и подбора доз. Эти данные представлены на рис. 3. Как видим, уже на 4-й неделе лечения пациенты, получавшие комбинацию эналаприла с индапамидом, имели преимущество в снижении САД. Пациенты с АГ I степени, начинавшие лечение с 10 мг эналаприла плюс 2,5 мг индапамида (Энзикс), снижали САД на 2,7 мм. рт. ст. больше, чем в контрольной группе. После изменения доз (1/4 пациентов была переведена на 20 мг эналаприла плюс 2,5 мг индапамида = энзикс дуо) эта разница составила 3,6 мм рт. ст. к концу лечения. В подгруппе больных с АГ II степени, начинавших лечение с 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (энзикс дуо) уже к 4-й неделе разница по снижению САД достигала 6,7 мм рт. ст., а после коррекции доз (половина больных была переведена на 40 мг эналаприла плюс 2,5 мг индапамида) она увеличилась до 9,8 мм рт. ст.

Рисунок 3. Изменение систолического АД (при офисном измерении) в процессе лечения больных с АГ в исследовании ЭПИГРАФ-2

Гораздо менее заметными были различия по динамике диастолического давления. Во многом это может быть связано с тем, что многие пациенты в группе контроля принимали БМКК дигидроперидинового ряда (в частности, амлодипин). Этот препарат в целом ряде крупных исследований продемонстрировал свое превосходство в снижении ДАД (TOHMS, ALLHAT, VALUE). Однако динамике ДАД в настоящее время придается несколько меньшее значение, т.к. нормализация этого показателя достигается легче, чем оптимальное снижение САД и уровень диастолического давления менее тесно связан с риском сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ.

При анализе числа больных, нормализовавших уровень АД после лечения, некоторые преимущества также имела группа больных, получавших комбинированную терапию эналаприлом плюс индапамид (72,5%) в сравнении с группой контроля (66,7%). Однако различия не достигали статистически значимой разницы (р=0,058). Во многом это может быть связано с различным исходным уровнем САД, которое в группе активного лечения было исходно на 2,7 мм рт. ст. выше, чем в группе контроля. Поэтому для истинной оценки эффективности проведенного лечения правильнее использовать второй из наиболее употребимых показателей – число больных, нормализовавших АД или снизивших САД более чем на 20 мм рт. ст. от исходного уровня. Эти результаты представлены на рисунке 4. Как видим, к 4-й неделе лечения лишь группа больных с АГ I степени, находившаяся на лечении комбинацией эналаприла с индапамидом, имела достоверно больший процент больных, нормализовавших или серьезно снизивших АД. К концу лечения достоверные преимущества имели все подгруппы, лечившиеся комбинацией иАПФ и диуретика. Обращает на себя внимание крайне высокий уровень нормализации АД, достигающий 82,4% в среднем по группе, принимавшей комбинацию эналаприла с индапамидом, причем среди больных с АГ I степени этот показатель достигает 89,8%, у больных с АГ II степени он равен 77,2%.

Рисунок 4. Эффективность лечения (процент больных нормализовавших АД или снизивших систолическое АД>20 мм рт. ст.)

3. Динамика АД при суточном мониторировании АД (СМАД)

Конечно, в рамках одной статьи невозможно проанализировать все данные, полученные при двукратном суточном мониторировании 313 больных, включенных в исследование ЭПИГРАФ-2, поэтому мы коснемся лишь главных результатов, представленных в таблице 6.

Таблица 6. Динамика АД (по данным суточного мониторирования) в процессе лечения больных с АГ в программе ЭПИГРАФ-2

Как видим, средний уровень АД за сутки при СМАД существенно отличался от показателей офисного измерения АД. Так, уровень САД при СМАД был на 12,7 мм рт. ст. и 12,3 мм рт. ст. ниже офисных измерений, а диастолического на 4,1 мм рт. ст. и 3,9 мм рт. ст., в группе активной терапии и контроля соответственно. Это хорошо известный факт. Можно констатировать лишь, что разница в обеих группах обследованных была примерно одинаковой. Как видно из таблицы, достоверный гипотензивный эффект лечения был отмечен в обеих группах и по данным СМАД, хотя по абсолютной величине изменения оказались гораздо менее выраженными, чем при офисном измерении. Однако преимущества лечения комбинацией эналаприла с индапамидом прослеживались и в этом случае. Причем, как и при офисном измерении давления, достоверные различия были выявлены в плане снижения систолического и пульсового давления, дающих основной «вклад» в увеличение сердечно-сосудистого риска при АГ. Различия по степени снижения ДАД не достигали статистически значимой разницы. Интересно, что вариабельность систолического давления не менялась достоверно в контрольной группе и снижалась почти на 20% при применении комбинации иАПФ эналаприла с тиазидоподобным диуретиком индапамидом. Это важное преимущество комбинированной терапии, позволяющей уменьшать нагрузку на органы-мишени. Таким образом, и по результатам суточного мониторирования АД выявлены очевидные преимущества комбинации эналаприла с индапамидом перед альтернативной гипотензивной терапией.

4. Динамика гемодинамических показателей и степени гипертрофии ЛЖ

Как уже говорилось выше, оценка степени гипертрофии ЛЖ и внутрисердечной гемодинамики не была основной задачей настоящей работы, и прежде всего – из-за отсутствия достаточно чувствительного инструмента контроля этих параметров. Конечно, проведение ЭхоКГ в каждом из участвующих центров при отсутствии стандартизации методики не позволяет уловить изменения, которые, к слову сказать, могут развиваться достаточно быстро. Во всяком случае, экспериментальные исследования на молекулярном уровне позволили выявлять первые изменения уже на 3-7 день эффективной гипотензивной терапии. В клинике признаки достоверного регресса гипертрофии ЛЖ при контроле с помощью магнитно-резонансной томографии были обнаружены через месяц гипотензивной терапии. Более того, и иАПФ, и диуретики многократно продемонстрировали свою способность снижать массу миокарда ЛЖ. Более того, в исследованиях и с эналаприлом, и с индапамидом (исследование LIVE) была доказана способность этих лекарств влиять как на размеры кардиомиоцитов, так и на синтез белков внеклеточного матрикса. Поэтому ожидание положительного влияния комбинации эналаприла и индапамида на степень гипертрофии ЛЖ были оправданными.

Как мы и предполагали, средние показатели динамики индекса массы миокарда ЛЖ, как и толщины стенок ЛЖ и структуры диастолы, достоверно не менялись ни в одной из групп лечения. Не изменилась достоверно и ФВ ЛЖ. ЧСС снизилась на 5 ударов в минуту в группе контроля, что можно связать с использованием в лечении этих пациентов блокаторов бета-адренергических рецепторов и БМКК, замедляющих ЧСС.

Однако анализ частоты встречаемости гипертрофии миокарда ЛЖ (по данным ЭКГ) продемонстрировал преимущества назначения комбинации эналаприла с индапамидом против альтернативной гипотензивной терапии (рис. 5). Как видно по критериям Соколова-Лайона, имело место достоверное уменьшение числа больных с гипертрофией ЛЖ во всех группах. И хотя по абсолютной величине уменьшение количества пациентов с гипертрофией миокарда было более значительным в группе активного лечения, особенно у пациентов с АГ II степени, получавших комбинацию высоких доз эналаприла (20-40 мг) с индапамидом 2,5 мг, различия не достигали статистически значимой разницы (р=0,09). Однако по второму критерию – индексу Корнельского университета преимущества комбинированного назначения эналаприла и индапамида были достоверными, причем как в группе в целом, так и у наиболее тяжелых больных с АГ II степени, где разница с альтернативной гипотензивной терапией была максимальной. Это четко коррелирует и со степенью снижения систолического и пульсового АД, которое также было максимальным у наиболее тяжелой подгруппы пациентов с АГ II степени, получавших высокие дозы эналаприла и индапамида. Полученные результаты подтверждают факт, что только полнодозовые комбинации иАПФ с диуретиками могут эффективно снижать уровень АД и степень гипертрофии ЛЖ. В настоящем исследовании это прежде всего комбинация 20 мг эналаприла (Энзикс дуо) и 2,5 мг индапамида, а у более тяжелых больных и 40 мг эналаприла с 2,5 мг индапамида (Энзикс дуо форте). Меньшие дозировки препаратов (10 мг эналаприла плюс 2,5 мг индапамида = энзикс) показаны пациентам с начальной АГ. К сожалению, рассчитывать, что «гомеопатические» дозы иАПФ и диуретиков будут достаточно эффективны, нет никакого резона. Поэтому практически во всех современных эффективных комбинированных препаратах, сочетающих иАПФ и диуретики, использованы полнодозовые комбинации (Капозид, Коренитек, Энап-Н и Энап-НL, Фозид, Нолипрел форте и др.).

Рисунок 5. Уменьшение ГЛЖ в процессе лечения (процент больных, нормализовавших параметры, характеризующие наличие гипертрофии левого желудочка)

5. Динамика лабораторных показателей в процессе лечения

Динамика тех немногих лабораторных показателей, которые подробно анализировались в процессе лечения пациентов с АГ (прежде всего с целью подтвердить безопасность активной гипотензивной терапии), представлена в таблице 7.

Таблица 7. Динамика АД (по данным суточного мониторирования) в процессе лечения больных с АГ в программе ЭПИГРАФ-2

Как видно из таблицы, в целом все исследованные параметры находились в пределах нормальных величин в обеих группах, что подтверждает безопасность проводимого лечения. Главное, что даже при применении высоких дозировок эналаприла с индапамидом сохранялась метаболическая нейтральность и по данным исследованных параметров не было ухудшения функции почек. Заострить внимание необходимо лишь на двух моментах – динамике уровня креатинина плазмы, которое было достоверным лишь в группе, леченой комбинацией эналаприла с индапамидом. Параллельно в группе активного лечения достоверно снижалось и число больных с протеинурией (на 4,6%), что было достоверно больше по сравнению с альтернативной терапией комбинацией БАБ, БМКК и диуретиков. Особенно выраженный положительный эффект отмечался в подгруппе больных с АГ II степени, получавших высокие дозы эналаприла (половина 20 мг/сут плюс индапамид 2,5 мг/сут = Энзикс форте, другая половина 40 мг/сут плюс индапамид 2,5 мг/сут = Энзикс дуо форте). В этой подгруппе частота выявляемости протеинурии достоверно снизилась на 10,5%. Подобные возможности положительного действия комбинированного лечения были продемонстрированы и при применении высоких доз нолипрела. При использовании полнодозовой комбинации (2 таблетки нолипрела форте в сутки) этот препарат в сравнении с эналаприлом более значимо снижал уровень альбуминурии и сердечно-сосудистых осложнений. Многообещающие результаты, как видим, получены и в отношении комбинации эналаприла с индапамидом в исследовании ЭПИГРАФ-2.

6. Конечные точки исследования, оценка эффективности терапии

Выбор конечных точек в относительно не длительных исследованиях всегда затруднителен, т.к. число осложнений и летальных исходов в таких протоколах невелико и обработка полученных данных статистически представляет известные трудности. В настоящей программе мы выбрали в качестве суммарных результатов лечения общую оценку результатов, отдельно, по мнению врачей и больных, оценку качества жизни с использованием общепринятого опросника SF-36, а также динамику обращений к врачу за период исследования. Основные результаты представлены в таблице 8.

Таблица 8. Оценка врачом и пациентом результатов лечения и влияние терапии на повторные госпитализации, дополнительные визиты к врачу и дни нетрудоспособности у больных с АГ в исследовании ЭПИГРАФ-2

Как видно из таблицы, в подавляющем большинстве пациенты высоко оценили результаты лечения АГ. Оценка «хорошо» и «отлично» была дана 84,6% пациентов контрольной группы и 88,4% больных, получавших лечение комбинацией эналаприла и индапамида. По этому показателю достоверных отличий между группами не было, что отчасти можно объяснить недостаточной чувствительностью суммарной оценки клинического состояния. Подробный анализ качества жизни, более точно отражающего восприятие больными эффектов проводимой терапии, выходит за рамки настоящей статьи. Тем не менее необходимо отметить, что из 9 шкал оценки качества жизни, используемых по результатам оценки ответов больного на вопросы анкеты SF-36, по трем были отмечены достоверные отличия в пользу терапии комбинацией эналаприла с индапамидом. Это касалось физического функционирования и в большей степени ролевого функционирования и эмоционального восприятия. Таким образом, раннее применение не фиксированной комбинации ингибитора АПФ эналаприла и тиазидоподобного диуретика индапамида позволяет улучшать качество жизни больных с АГ, в сравнении с альтернативным гипотензивным лечением. Характерно, что максимальное улучшение качества жизни было отмечено у больных с АГ II степени, находившихся на лечении высокими дозами энзикса (энзикс дуо и энзикс дуо форте).

По мнению врачей, также более успешной была терапия комбинацией эналаприла и индапамида, хотя и в контрольной группе большинство врачей оценили результаты лечения, как хорошие и отличные. Это еще раз подтверждает важность тезиса, что не только применяемые препараты, но и тщательное наблюдение за состоянием пациента обеспечивает хорошие результаты лечения.

Наконец, успешная терапия сопровождалась и снижением необходимости дополнительного обращения к врачу в обеих обследованных группах. Как видно из таблицы 8, снижение числа дней нетрудоспособности достоверно не отличалось в контрольной и основной группах. Однако по количеству дополнительных визитов к врачу пациенты, получавшие комбинацию эналаприла с индапамидом, имели достоверное преимущество. Особенно отчетливой эта разница становилась при суммарной оценке дополнительных визитов к врачу и госпитализаций. Для всей группы, получавшей комбинацию эналаприла с индапамидом, эта разница составила 0,43 (1,10-0,67) на одного больного за три месяца. Это значит, что в течение года больной с АГ, который начнет лечение энзиксом, будет иметь на 1,6 визита к врачу или госпитализации меньше, чем при применении альтернативного гипотензивного лечения. Для больных с АГ-II, находившихся на лечении высокими дозами энзикса эта разница, в расчете на год, составит 2,6 в сравнении с другой регулярной терапией АГ и 5,0 в сравнении с нерегулярным лечением, что, к сожалению, все еще встречается очень часто. Таким образом, раннее начало лечения АГ комбинацией эналаприла и индапамида позволяет более существенно снижать потребность в дополнительных визитах к врачу и госпитализациях, по сравнению с альтернативными методами гипотензивной терапии.

В заключение необходимо представить еще один немаловажный аспект лечения больных с АГ – это стоимость лечения. На рис. 6 представлены затраты на лечение больных с гипертонией в основной и контрольной группах (по ценам в московских аптеках на момент проведения исследования). Как видно, «общепринятое» лечение АГ, по крайней мере, в Москве и Московской области, с применением современных БАБ, диуретиков, БМКК и, в меньшей степени, агонистов имидазолиновых рецепторов и антагонистов рецепторов к ангиотензину II обходилось (по результатам исследования ЭПИГРАФ-2) в 372 рубля в расчете на одного пациента в месяц. При альтернативной терапии Энзиксом (комбинацией эналаприла в 3/4 случаев 10 мг/сут и индапамида 2,5 мг/сут = Энзикс) стоимость лечения больных с АГ I степени снижается более чем вдвое – до 182 рублей в расчете на одного больного в месяц. Затраты на лечение одного пациента с более тяжелой АГ II степени составляют лишь 215 рублей в месяц в расчете на одного пациента, что соответствует 57% от стоимости общепринятого лечения АГ. Эти цифры получаются, несмотря на использование более высоких дозировок Энзикса (в половине случаев 20 мг/сут эналаприла плюс 2,5 мг/сут индапамида = Энзикс дуо и в другой половине случаев эналаприл 40 мг/сут плюс индапамид 2,5 мг = Энзикс дуо форте) при лечении больных с более тяжелой АГ II степени. Может быть, это – основной довод к практическому использованию препарата Энзикс (комбинации эналаприла с индапамидом) в лечении больных с АГ.

Рисунок 6. Затраты на лечение больных с АГ (в расчете на одного пациента в месяц) в группах активного лечения (Энзикс) и контроля

Переносимость терапии в обеих группах была хорошей. Всего лечение не закончили 11 больных основной (5,2%) и 5 пациентов контрольной группы (4,9%). Однако если прибавить к этому, что 13 пациентов из контрольной группы были в процессе наблюдения переведены на комбинацию эналаприла с индапамидом, то переносимость лечения в основной группе окажется гораздо выше. Из 11 больных у 3 (1,4%) развился кашель, у 2 (0,9 %) давление снижалось плохо и у 1 (0,5%) больного причиной отмены лечения была головная боль. В остальных пяти случаях прекращение лечения было произведено не по медицинским причинам.

Заключение

Таким образом, раннее начало лечения больных с АГ I-II степени нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида (Энзикс) в сравнении с рутинной терапией гипертонии позволяет:

Источник