Эндогенные эстрогены что это
Эндогенные эстрогены что это
(499) 242 83 65
(499) 242 83 68
(916) 566 96 41
г. Москва, улица 3-я Фрунзенская, дом 10
пн, ср, чт,пт: с 8.00 до 20.00
вт: с 8.00 до 19.00
сб: с 9.00 до 20.00
вс: с 9.00 до 15.00
+7 (499) 242-83-65; +7 (499) 242-83-68; +7 (916) 566-96-41
     |
Разделы
Клиника предлагает
1. Диагностика и лечение
2. Лабораторная диагностика
3. Репродуктивное здоровье
Метаболизм эстрогенов у женщин
(общие представления и клиническая практика)
В последние годы существенно возросла заболеваемость эндометриозом, фиброзно-кистозной мастопатией, фибро-миомой матки и т.д. Причины развития этих заболеваний лежат в высоком уровне эстрогенов, который является не только их основой, но и может существенно ускорять процессы старения, снижать качество и сокращать продолжительность жизни женщины.
Для того чтобы понять, что вызывает появление этих заболеваний, необходимо рассмотреть, как происходит процесс метаболизма женских половых гормонов в организме женщины. Как известно, женские половые гормоны синтезируются в яичниках и жировой ткани и поступают в системный кровоток. В системном кровотоке большая часть эстрогенов связывается с белком, который переносит половые гормоны (SHBG). Лишь небольшая часть эстрогенов находится в свободном состоянии. Биологической активностью обладает только свободная форма, гормона. Связанные гормоны являются «оперативным» запасом организма и в случае возрастания потребности в них мобилизуются из связанного состояния, переходя в свободную форму.
Свободная фракция эстрогенов, благодаря своей липофильности, может легко проникать в ядро клетки. Именно в ядре локализованы рецепторы к эстрогенам и прогестерону. Связываясь со своим ядерным рецептором, гормон образует гормон-рецепторный комплекс, который инициирует активацию или ингибирование определенных генов, что в свою очередь вызывает ускорение или ослабление синтеза белков, кодируемых этими генами. Изменение концентрации определенных белков внутри клетки вызывает изменение и функции этой клетки.
После воздействия на клетку молекула эстрогена разрушается и выводится из организма. Но стероидные гормоны — это липофильные соединения, молекулы которых выводятся из организма только после перевода их в водорастворимую форму. Для этого в организме имеется арсенал ферментов. Они же используются для детоксикации ксенобиотиков (ксенобиотики — чужеродные организмы, соединения, которые поступают в организм из внешней среды).
1 ПУТИ МЕТАБОЛИЗМА ЭСТРОГЕНОВ
А. Этапы превращения гормонов
Процесс превращения гормонов проходит в 2 этапа.
1). На первом этапе эстрогены под действием ферментов группы цитохрома Р450 подвергаются трансформации с образованием промежуточных продуктов (2-гидрокси-, 16-гидрокси-, 4-гидроксиэстрогенов (схема 1).
А. Наиболее предпочтительными для женщины в период пременопаузы являются 2-гидроксиэстрогены. Они образуются в результате воздействия на эстрадиол или эстрон цитохрома Р450 1А2. Эти метаболиты обладают слабым Эстрогеновым действием (примерно 48% активности эстрадиола) и поэтому не оказывают пролиферативного действия на клетки.
Если эстрогены подвергаются воздействию цитохрома Р450 ЗА4, образуются 16-гидроксиэстрон или 16-гидроксиэстрадиол (эстриол). В отличие от 2-гидроксиэстрогенов 16-гидрокси-эстрон более активен, чем эстрон. Его активность в 8 раз превышает активность эстрадиола. Высокая скорость образования этого метаболита в организме женщины вызывает состояние гиперэстрогенемии, несмотря на нормальную концентрацию эстрадиола в крови. Снижение соотношения 2-гидроксиэстрона к 16-гидроксиэстрону, то есть доминирование 16-гидрокси-эстрона над 2-гидроксиэстрогенами, является свидетельством высокого риска развития рака матки и молочной железы [1].
Б. Но существует еще один путь превращения эстрогенов. Если на эстрогены действует цитохром Р450 1В1, то в результате образуются 4-гидроксиэстрогены и, несмотря на их относительно низкую активность (примерно 79 ес активности эстрадиола), они могут повреждать ДНК клетки и вызывать ее раковое перерождение. Именно эти метаболиты являются виновниками доброкачественных и злокачественных новообразований матки, молочной железы и яичников. Это подтверждают исследования биоптатов молочной железы, выполненные вне зоны поражения у женщин с раком молочной железы. Так было установлено, что концентрация 4-гидроксиэстрогенов у таких пациентов в 3 раза превышает концентрацию этого метаболита в ткани молочной железы в контрольной группе. Авторы работ предполагают, что 4-гидроксиэстрогены инициируют процессы раковой трансформации ткани молочной железы и могут быть предвестниками развития рака [2, 3].
2). После прохождения 1 этапа превращений 2-гидрокси- и 4-гидрокси-метаболиты женских половых гормонов могут превратиться или в семиквиноны, соединения, которые обладают генотоксическим действием, или, с помощью метилирования, в 2- и 4-метоксиэстрогены, соединения, абсолютно безвредные для организма.
Б. Факторы, определяющие путь метаболизма эстрогенов
Путь метаболизма эстрогенов зависит от следующих факторов.
1. Если в организме женщины образуется большое количество свободных радикалов (в результате курения, чрезмерных физических нагрузок, воздействия токсических соединений и т.д.). у нее накапливаются агрессивные семиквиноны. Из семиквинонов образуются 2.3- и 3.4-квиноны. Квиноны представляют собой в высокой степени реакционные молекулы, способные ковалентно связываться с ДНК, и таким образом нарушать ее структуру.
2. Если у женщины отсутствует оксидативный стресс при достаточно высоком уровне защитных реакций, например, метилирования, то образуются безвредные метоксиэстрогены.
Метилирование — биохимическая реакция, в результате которой к какому-либо субстрату (например, к эстрогенам) с помощью фермента катехол-О-метил-трансферазы присоединяется метальная группа (-СНЗ). Универсальным донором метальных групп в организме является s-аде-нозинметионин, образующийся в результате взаимодействия аминокислоты метионина с молекулой АТФ (аденозинтрифосфат). После того как s-аденозилметионин отдает метильную группу какому-либо субстрату, он превращается в s-аденозилгомоцистеин, а в последующем — в гомоцистеин (схема 2). Гомоцистеин в дальнейшем может обратно превратиться в метионин с помощью фермента метионинсинтетазы. Но для такого превращения необходимы следующие кофакторы: витамины В2, В12 и фолиевая кислота.
После превращения в метоксиэстрогены женские половые гормоны связываются с сульфатами или глюкуроновой кислотой в печени и с желчью выводятся из организма. Нарушение этих процессов может существенно мешать превращениям эстрогенов и увеличивать риск заболеваний женской репродуктивной сферы. Так, по литературным данным, снижение активности сульфотрансферазы в ткани эндометрия увеличивает риск злокачественных новообразований. Сульфотрансфераза — это фермент, переносящий неорганические сульфаты к соединениям, подлежащим детоксикации, в частности эстрогенам. И наоборот, при повышении активности сульфатазы — фермента, который отщепляет сульфаты от детоксицированных эстрогенов, происходит существенное увеличение риска образования карцином эндометрия, что связано с повышением тканевой концентрации свободных эстрогенов [4]. Другие исследователи показали, что процесс глюкуронизации в ткани молочной железы играет ключевую роль в канцерогенезе в этом органе [5].
Итак, после того как эстрогены связались с сульфатами или глюкуроновой кислотой, они секретируются печенью в желчные протоки, с желчью попадают в кишечник и затем выводятся из организма. Очевидно, что заболевания желудочно-кишечного тракта существенно влияют на метаболизм женских половых гормонов. В своей практике мы ни разу не наблюдали женщин с нарушенным метаболизмом эстрогенов и здоровым кишечником.
2 МЕТАБОЛИЗМ ЭСТРОГЕНОВ И СОСТОЯНИЕ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
Попадая в кишечник, модифицированные в печени гормоны должны выводиться из организма. Однако не у всех женщин этот процесс протекает нормально. Если у женщины дисбиоз и (или) она потребляет недостаточное количество клетчатки, то кишечная флора образует фермент бета-глюкуронидазу, которая отщепляет глюкуроновую кислоту от детоксицированных эстрогенов. Эстрогены, оставшись без глюкуроновой кислоты, приобретают возможность снова проникнуть в организм через кишечную стенку и, таким образом, увеличивают общее количество эстрогенов в организме.
Потребляемая клетчатка также оказывает положительный эффект на метаболизм эстрогенов: она обладает способностью сорбировать на своей поверхности эстрогены и препятствует их обратному всасыванию из просвета кишечника. Этот факт подтверждают исследования, показавшие, что у женщин, придерживающихся вегетарианской диеты, отмечена более высокая экскреция гормонов и поэтому более низкий уровень эстрогенов в системном кровотоке [6].
3 ФАКТОРЫ, НАРУШАЮЩИЕ МЕТАБОЛИЗМ ЭСТРОГЕНОВ
В связи с тем, что обмен женских половых гормонов представляет собой тонкий, сложный и весьма уязвимый процесс, существует большое количество факторов, которые, несмотря на их кажущуюся безобидность, могут вызывать достаточно серьезные нарушения в обмене женских половых гормонов.
Вообще, метаболизм эстрогенов нарушается при сочетании неблагоприятных факторов внешней среды и генетической предрасположенности к ним.
Среди генетических факторов, которые приводят к высокой восприимчивости к нарушению метаболизма эстрогенов, можно выделить полиморфизмы генов, кодирующих ферменты первой и второй фаз детоксикации (CYP 1А1, CYP 1В1, CYP 3A4, COMT, MTHFR, GST и т.д.).
Среди неблагоприятных факторов внешней среды можно отметить следующие:
1. Курение приводит к снижению активности цитохрома Р-450 1А2, ответственного за превращение эстрогенов в 2-гидроксиэстрогены, наиболее дружественные метаболиты для организма женщины в период пременопаузы. Кроме того, курение провоцирует оксидативный стресс, что способствует превращению 2-гидрокси- и 4-гидроксиэстрогенов в 2- и 4-семиквиноны и квиноны, обладающие канцерогенным действием на ткани матки, молочной железы и яичников.
2. Прием гормональных контрацептивов или женских половых гормонов с лечебной целью.
К сожалению, большинство гормональных препаратов на нашем рынке имеет синтетическую природу, а синтетические гормоны превращаются в организме в соединения с потенциальным канцерогенным действием. Кроме того, эти гормоны ограничивают детоксикационные возможности организма и поэтому, накапливаясь, могут приводить к развитию заболеваний женской репродуктивной сферы и увеличивают риск рака молочной железы [7].
3. Инсектициды (средства от насекомых) — это токсические соединения, которые могут поступать в организм с пищей или ингаляционно при их использовании в быту. Попадая в организм, они блокируют активность фермента цитохрома Р-450 1А2, который, как говорилось ранее, превращает эстрогены в 2-гидроксиэстрогены. В случае, если этот путь заблокирован, эстрогены начинают идти по пути превращения в 16-гидрокси- и 4-гидроксиэстрогены. Накопление таких метаболитов в тканях приводит к развитию предраковых заболеваний матки и молочной железы [8].
4. Гормоны в продуктах питания.
К сожалению, сельскохозяйственные предприятия для увеличения производства мяса все чаще используют гормоны, которые, накапливаясь в организме животных, попадают к нам на стол с мясными изделиями. Так в США в 70-е годы ежегодно для производства мяса использовалось 16 тонн гормонов. Поступая в организм женщины, они всасываются из желудочно-кишечного тракта и конкурентно взаимодействуют с гормональными рецепторами матки, молочной железы, яичников.
5. Ожирение способствует накоплению женских половых гормонов в организме.
Причина этого заключается в том, что жировая клетчатка содержит большое количество фермента ароматазы — CYP19, который превращает мужские половые гормоны, образующиеся в надпочечниках, в эстрогены.
6. Фталаты — это токсические соединения, которые обнаруживаются во всех пластмассовых изделиях и полимерных средствах для домашнего обихода (целлофан, пленка для упаковки продуктов, полиэтиленовые пакеты, освежители воздуха, полироли, краски, лаки и т.д.). Фталаты способны взаимодействовать с рецепторами эстрогенов и активизировать их, маскируя таким образом действие самих эстрогенов.
7. Заболевания желудочно-кишечного тракта.
9. Дефицит нутриентов также нарушает метаболизм эстрогенов.
Это связано с тем, что многие витамины и минералы являются кофакторами ферментов, которые принимают участие в процессах превращения женских половых гормонов в организме. Без кофакторов ферментативные системы дают сбои, что в свою очередь приводит к накоплению эстрогенов. Так, низкие уровни бета-каротина (провитамина А), фолиевой кислоты, ликопена, селена увеличивает риск развития дисплазий шейки матки 11.
10. Малоподвижный образ жизни.
Оказывается, что физические нагрузки, стимулируют 2-гидроксилирование и детоксика-цию эстрогенов.
4 КЛИНИКА И ПАТОГЕНЕЗ НАРУШЕНИЙ МЕТАБОЛИЗМА ЭСТРОГЕНОВ
5 ДИАГНОСТИКА ГИПЕРЭСТРОГЕНЕМИИ
Диагностика гиперэстрогенемии, с одной стороны, проста, с другой стороны — не всегда точно выявляет нарушенный метаболизм женских половых гормонов. Для начала необходимо провести следующие гормональные исследования в фолликулярную и лютеальную фазы менструального цикла: определить уровни эстрадиола, эстрона, эстриола, прогестерона, тестостерона, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, пролактина в сыворотке крови. Если в одном из этих исследований уровни эстрадиола и эстрона окажутся выше нормальных значений, можно говорить об избыточном уровне эстрогенов. Однако в лучшем случае исследования проводятся два раза во время всего менструального цикла и, таким образом, реальная ситуация в остальное время неизвестна. Для того чтобы решить эту проблему, необходимо исследовать уровни гормонов в течение всего цикла.
Современные неинвазивные методы гормональных исследований позволяют определять уровни гормонов по пробам слюны. Этот метод исследования дает возможность точно определить концентрацию свободных эстрадиола и прогестерона в течение всего менструального цикла.
Кроме того, дополнительную информацию о гормональном статусе можно получить с помощью измерения уровней фибриногена и белка, связывающего половые гормоны. Повышение концентрации в крови этих белков говорит о высоком уровне эстрадиола в организме, так как последний является стимулятором продукции этих протеинов в печени. Однако в некоторых случаях клинически проявляемое состояние гиперэстрогенемии не подтверждается биохимическими показателями, которые остаются в пределах нормальных значений. Разобраться в ситуации можно, только исследовав метаболизм эстрогенов.
Исследование метаболизма эстрогенов проводится в период с 19 по 25 день менструального цикла. Если у пациентки высокий уровень 16-гидроксиэстрона и (или) отношение 2-гидрок-сиэстрогенов к 16-гидроксиэстрогенам меньше нормы (0,40) то это будет свидетельствовать о гиперэстрогенемии.
Помимо исследования концентрации гормонов и их метаболитов, необходимо также оценить ряд биохимических процессов в организме, которые принимают участие в деток-сикации эстрогенов и, в частности, процессы метилирования. Общепринятым маркером процессов метилирования в организме является гомоцистеин, уровень которого при нарушениях повышается [15].
На конечном этапе детоксикации эстрогены подвергаются сульфатации и глюкуронизации. Поэтому точный анализ этих процессов позволяет проследить завершающий этап превращения женских половых гормонов. Объективно оценить их можно с помощью теста, предложенного в лаборатории GSDL (Great Smokies Diagnostic Laboratory, США) — (www.anti-aging.kiev.ua, www.gsdl.com.) Обычное биохимическое исследование крови позволяет косвенно оценить процессы глюкуронизации. Повышение уровня непрямого билирубина, при нормальной концентрации трансаминаз и прямого билирубина-глюкуронида, позволяет выявить нарушение процессов глюкуронизации в организме: непрямой билирубин, продукт распада гемоглобина, детоксицируется, как и эстрогены, с помощью глюкуронизации. Присоединение глюкуроновой кислоты к билирубину превращает его из непрямого в прямой.
Метаболизм эстрогенов весьма тонкий, сложный и уязвимый процесс, который может нарушать множество неблагоприятных факторов внешней среды. Для того чтобы восстановить баланс женских половых гормонов, необходимо точно представлять, какое звено или звенья этой метаболической цепи нарушены. И только понимание этого позволит целенаправленно и эффективно восстановить нарушенный баланс и избавить женщину от заболеваний, которые могут существенно ухудшить качество и снизить продолжительность ее жизни.
Вопросы лечения этих дисфункций будут рассмотрены во второй части статьи.
Влияние нутриентов на метаболизм эстрогенов.
Автор: Douglas C. Hall, M.D.
Источник: MET-451 1/01 APPLIED NUTRITIONAL SCIENCE REPORTS
MET-451 1/01
APPLIED NUTRITIONAL SCIENCE REPORTS
Влияние нутриентов на метаболизм эстрогенов.
Сейчас хорошо известно, что одной из наиболее вероятных причин рака молочной железы и других гормон-зависимых нарушений здоровья у мужчин и женщин является чрезмерное воздействие эстрогенов из экзогенных и эндогенных источников. Улучшение метаболизма эстрогенов может оказывать положительное влияние на женщин с различными состояниями и семейной историей заболеваний, включая рак молочных желез, матки или яичников; эндометриоз, ПМС, миомы матки, фиброкистоз или боль в молочных железах, дисплазия шейки матки, системная красная волчанка. Благотворное модулирование метаболизма эстрогенов можно осуществить через модифицирование диеты и образа жизни, например посредством повышения потребления клетчатки и снижение потребления жиров, повышение потребления фитоэстрогенов, уменьшение массы тела и увеличение физической нагрузки. Кроме того, множество нутриентов эффективно снижают уровень эстрогенов путем поддержания предпочтительных путей метаболизма и детоксикации эстрогенов. К таким нутриентам относятся изофлавоны, индол-3-карбинол, витамины группы В, магний, лимонен, кальций Д-глюкарат и антиоксиданты. Влияние этих нутриентов на метаболизм эстрогенов может иметь огромное значение при заболеваниях и состояниях, в клинической экспрессии которых играют роль эстрогены.
Термин «эстрогены» применяется для общего обозначения женских половых гормонов, наиболее сильным из которых является эстрадиол. Другими важными, но менее сильными эстрогенами являются эстрон и эстриол. Эстрогены оказывают воздействие на рост, дифференцировку и функцию различных тканей организма, участвующих не только в репродуктивных процессах. Эстрогены играют важную роль в формировании и поддержании целостности костной ткани, оказывают кардиопротективное действие и влияют на поведение и настроение. Эстрогены также оказывают значимое воздействие на ткани мужского организма, такие как простата и яички.1,2
У женщин эстрогены синтезируются из холестерина в яичниках в ответ на секрецию гормонов гипофиза. В организме взрослой женщины с нормальным циклом фолликул в яичниках секретирует от 70 до 500 μg
эстрадиола в день в зависимости от фазы менструального цикла. Эстрадиол может преобразовываться в эстрон и наоборот, и оба гормона могут преобразовываться в эстриол – основной метаболит, обнаруживаемый в моче. Эстрогены также синтезируются путем ароматизации андрогенов в жировых клетках, коже, костной и других тканях.
После менопаузы большая часть эндогенных эстрогенов вырабатывается в периферических тканях путем преобразования андростендиона, который синтезируется в коре надпочечников, в эстрон.
Кроме того, некоторое количество эстрогенов продолжает синтезироваться под воздействием ароматазы в жировой ткани организма. Яичники также продолжают синтезировать небольшое количество тестостерона, который преобразуется в эстрадиол. Однако, общая выработка эстрогенов после менопаузы намного ниже, чем в репродуктивном периоде.1,2
В организме эстрогены в основном связаны глобулинами, связующими половые гормоны (ГСПГ), однако только свободные эстрогены могут проникать в клетки тканей и индуцировать биологическую активность.1,2 Это очень важно, так как любое изменение концентрации ГСПГ будет нарушать метаболизм эстрогенов путем воздействия на клеточную доступность эстрогенов.
Метаболизм и детоксикация эстрогенов.
Метаболизм эстрогенов в организме является комплексным процессом (схема 1). Эстрон и эстрадиол – биохимически взаимопреобразуемы и относятся к общему семейству метаболитов эстрогенов, как показано для эстрона на схеме 1.
Так как биологическая активность этих метаболитов сильно варьирует, биологический эффект эстрогенов зависит от пути их метаболизма. Метаболизм эстрогенов в основном происходит в печени путем метаболической трансформации в Фазе 1 (гидроксилирование) и Фазе 2 (метилирование, глюкуронидация и сульфатирование) детоксикации с финальной экскрецией с мочой или калом.1
Ферменты цитохрома Р450 участвуют в гидроксилировании эстрадиола и эстрона, которое является основным путем метаболизма эндогенных эстрогенов в Фазе 1. Процесс происходит двумя основными путями в молекуле эстрогена – через присоединение углерода во 2-й позиции (С-2) с образованием 2-гидроксиэстрона (2-ОН) или в позиции 16ά углерода (С-16ά) с образованием 16ά-ОН. Менее значительное влияние оказывается при гидроксилировании 4-углерода (С-4) с образованием 4-ОН.3 Метаболит 2-ОН обладает очень слабой эстрогенной активностью и в основном обозначается как «хороший» эстроген. В противовес ему метаболиты 16ά-ОН и 4-ОН обладают высокой эстрогенной активностью и провоцируют тканевую пролиферацию.3-6
Считается, что при метаболизме большого кол-ва эндогенных эстрогенов через С-16ά гидроксилирование может значительно увеличиваться риск рака молочных желез по сравнению с метаболизмом по пути С-2.3-5,7-9 Более того, существует теория о том, что смещение баланса эстрогенов в сторону меньшей эстрогенной активности через активацию пути С-2 может быть полезным при множестве состояний, связанных с дисбалансом или высоким уровнем эстрогенов.
Метаболиты 2-ОН и 4-ОН (катехол эстрогены) быстро окисляются в квиноны, которые являются высоко реактивными, могут повреждать ДНК и прямо или косвенно провоцировать канцерогенез через образование реактивных частиц кислорода (ROS). Этот разрушительный путь можно минимизировать путем улучшения детоксикации и выведения катехолэстрогенов через реакцию метилирования Фазы 2 катализируемую ферментом катехол-О-метилтранс-феразой (СОМТ).5,10,11 Для такого метилирования требуются S-аденозилметионин (SAM) и магний в качестве кофакторов.11 СОМТ присутствует в большинстве тканей и преобразует катехолы в соответствующие метаболиты метиловых эфиров, которые являются более водораствиримыми.5,7
Недавние исследования показали, что метилирование 4-ОН значительно уменьшает их отрицательную активность, в то время как 2-метоксиэстрон может проявлять полезные свойства, ингибируя канцерогенез рака молочных желез.10,12 Поэтому поддержание метилирования способствует поддержанию детоксикации эстрогенов и образованию большего количества «хороших» метаболитов.
Глюкуронидация – один из ключевых путей Фазы 2 детоксикации как эстрогенов, так и других токсинов в печени. Глюкуроновая кислота конъюгируется с эстрогенами, после чего осуществляется их выведение из организма.1
К сожалению, некоторые кишечные бактерии (в основном патогенные) выделяют фермент β-глюкуронидаза, который разрушает связь между экскретируемым эстрогеном и глюкуроновой кислотой в толстой кишке, что позволяет эстрогенам вновь попасть в систему кровообращения (энтерогепатическая рециркуляция).13
Не удивительно, что избыточная активность β-глюкуронидазы связана с повышением риска рака, включая рак молочных желез.14 Активность β-глюкуронидазы повышается, если диета содержит большое количество жиров и низкое клетчатки, и может быть снижена путем восстановления нормальной бактериальной флоры при потреблении большого количества растительных продуктов и введение в рацион «дружелюбных бактерий» Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium infantis.15
Подобно другим стероидным гормонам эстрогены имеют широкий спектр действия и влияют почти на все системы организма, в зависимости от специфики тканей. Эстрогены действуют через связывание с рецепторами эстрогена (РЭ) в клетках.
После сцепления с эстрогеном рецептор активирует транскрипцию эстрогенчувствительных генов.16,17 Так как РЭ обладают уникальной способностью связывания с множеством веществ близких по структуре с эстрогенами, многие токсины из внешней среды (ксеноэстрогены) и растительные вещества (фитоэстрогены) могут крепиться к РЭ с различным аффинитетом и модулировать активность эстрогенов.17
Два типа рецепторов эстрогенов ά и β различаются по распространению в тканях, аффинитету и биологической функции.16,17 Поэтому различные клетки могут по-разному отвечать на одни и те же эстрогенные стимулы в зависимости от соотношения и экспрессии двух подтипов рецепторов в клетке.16,17
Это может объяснять, как фитоэстрогены и новые препараты типа тамоксифена и ралоксифена, которые называются селективными модуляторами рецепторов эстрогена (SERM), действуют подобно эстрогенам в одних тканях, но блокируют их действие в других. Определение подробной физиологической роли каждого подтипа эстрогеновых рецепторов необходимо для дальнейшего понимания комплексных механизмов действия эстрогенов.
Эстрогены и риск рака.
Эпидемиологические исследования и опыты с животными показали, что воздействие эстрогенов является фактором риска некоторых форм рака, а именно рака молочных желез, матки, яичников, простаты, яичек и щитовидной железы.
Как показывают наблюдения, риск рака повышается при увеличении воздействия эндогенных и экзогенных эстрогенов, кроме того, существует прямая взаимосвязь между уровнем эстрогенов в крови и риском рака.7,18-22
Длительное воздействие эстрогенов может обладать прямым генотоксическим действием, индуцируя пролиферацию клеток в эстрогенчувствительных тканях (увеличивается возможность накопления случайных генетических ошибок), влияя на дифференцировку клеток и нарушая генную экспрессию.
Кроме того, существуют доказательства косвенного генотоксического действия эстрогенов. Относительно важен каждый механизм специфической функции эстрогена, а также тип клетки или ткани, на которые он воздействует, и его метаболический статус.5,7
Прямое генотоксичное действие.
Как показывают результаты исследований, некоторые метаболиты эстрогенов могут непосредственно провоцировать генетические повреждения, которые приводят к развитию опухоли. 16ά-ОНЕ1 и 4-ОНЕ1 – основные метаболиты эстрогенов, связанные с прямым генотоксичным действием и канцерогенезом.5,7
Некоторые ученые считают, что высокие уровни 16ά-ОНЕ1 могут увеличивать риск рака молочных желез благодаря усилению клеточной пролиферации и прямого повреждения ДНК, однако пока не было достигнуто единое мнение по данному вопросу.5,7-9,23 И наоборот, 2-ОНЕ1 может индуцировать апоптоз, тем самым ингибируя пролиферацию клеток, что является важным механизмом предотвращения рака.12
Недавно было проведено 5-летнее наблюдение за 10786 женщинами для изучения роли метаболизма эстрогенов в качестве маркера прогноза рака молочной железы, особенно соотношения 2-ОНЕ1 и 16ά-ОНЕ1.4
Ученые обнаружили, что у женщин до менопаузы с раком молочных желез было снижено соотношение 2-ОН/16ά-ОН и отмечался более высокий уровень 16ά-ОН по сравнению с 2-ОН. У женщин с высоким уровнем 2-ОН вероятность развития рака груди в течение 5 лет была на 40% меньше.
Другое исследование, начатое в 1977, выявило, что у женщин в постменопаузе с раком молочной железы соотношение 2-ОН/16ά-ОН было на 15% ниже, чем у женщин из контрольной группы.8 Более того, для женщин с максимальным соотношением 2-ОН/16ά-ОН риск рака молочной железы был на 30% ниже, чем для женщин с более низкими значениями этого соотношения.
Различные факторы могут усугублять гормональный риск путем снижения соотношения 2-ОН/16ά-ОН, включая воздействие различных пестицидов и канцерогенов, прием некоторых препаратов типа циклоспорина и циметидина (Тагамет), ожирение и генетическая предрасположенность.24-27
Изменения в диете, такие как увеличение потребления крестоцветных овощей (брокколи и белокачанной капусты) и продуктов богатых фитоэстрогенами, например типа сои и льняного семени, могут значительно усиливать С-2 гидроксилирование и повышать соотношение 2-ОН/16ά-ОН.
Косвенное генотоксичное действие.
У хомяков после введения эстрадиола отмечалась избыточная выработка реактивных молекул супероксида (ROS) в тканях молочных желез, интоксикация свободными радикалами, которая вызывает разрывы единичных связей ДНК, перекисное окисление липидов и аномалии в хромосомах.7 Окисление катехол эстрогенов (2-ОН и 4-ОН) приводит к образованию реактивных молекул под названием квиноны.
Квиноны играют определенную роль в канцерогенезе за счет индуцирования прямого повреждения ДНК или за счет окисления квинонов в семиквиноны.5,7,10
Прием антиоксидантов может способствовать уменьшению окисления катехолов, а также увеличению их метилирования и экскреции.
Факторы риска, увеличивающие воздействие эстрогенов.
Множество факторов образа жизни могут влиять на выработку эстрогенов организмом.
При ожирении усиливается эндогенный синтез эстрогенов жировой тканью, благодаря ферменту ароматаза, который преобразует андрогены в эстрогены.18,28 Избыток инсулина в крови стимулирует яичники к секреции избыточного количества тестостерона и снижению уровней ГСПГ, тем самым повышая уровень свободных эстрогенов.28
Употребление алкоголя повышает уровень эстрогенов и, как показывают эпидемиологические исследования, даже умеренное потребление алкоголя повышает риск рака молочных желез. Данный фактор риска усугубляется при эстроген-заместительной терапии.29,30
Два основных источника экзогенных эстрогенов – это оральные контрацептивы и гормонозаместительная терапия. Другой источник – токсины окружающей среды из пестицидов, гербицидов, пластика (фтолаты), хладагентов и промышленных растворителей, которые по структуре схожи с эстрогенами и обладают способностью симулировать рецепторы эстрогена.17,31
Более того, гормоны, которые применяются для откорма скота и увеличения выработки молока, содержатся в мясных и молочных продуктах, тем самым увеличивая воздействие эстрогенов окружающей среды на организм человека.31
В то время как эти факторы образа жизни и окружающей среды усиливают гормональную нагрузку на организм в течение всей жизни, уровень эндогенных гормонов также генетически обусловлен, что является важным фактором риска гормонзависимых форм рака.
Поэтому семейная история может быть ценным индикатором потенциальных проблем в этой области. Все источники эстрогенов – из внешней среды, пищи или эндогенного синтеза – могут влиять на функцию РЭ (таблица 1). Эти вещества могут крепиться к ά или β рецепторам эстрогена с различным аффинитетом и на различные периоды времени, приводя к развитию различных эстрогенопосредованных эффектов.17
_______________________________________________
Таблица 1. Источники эстрогена
Эстрогены из окружающей среды 31
Эстрогены из пищи 32-35 («фитоэстрогены»)
Эндогенные эстрогены
— Органохлориновые химикаты типа винил хлоридов, диоксинов, РСВ и перхлоро-этилен (почти полови-на веществ, разру-шающих эндокрин-ную систему, относятся к этому классу)
— Ароматические углеводороды, фталаты и фенолы, некоторые сурфактанты
— Медикаменты, ГЗТ, оральные контрацептивы, тамоксифен и циметидин
— Гормоны в животных продуктах, потребляемых людьми
— Изофлавоны (т.е. генистеин, даидзеин, эквуол, пуерарни, коуместрол, глицитеин, биоханины) из сои, бобов, горошка, клевера, люцерны и кудзу
— Лигнаны (т.е. матаиресинол, пиноресинол, секоизоларициресинол) особенно из льняного семени, ржи, пшеницы и морских овощей
-Метаболиты гидроксилирован-ных эстрогенов
-Метаболиты
метоксилированных эстрогенов
-Другие метаболиты эстрогенов
_______________________________________________
Проявления избыточного воздействия эстрогенов и симптомы доминирования эстрогенов.
Существует множество подтверждений того, что чрезмерное воздействие эстрогенов из эндогенных и экзогенных источников является фактором развития рака гормончувствительных тканей, таких как молочная железа, матка, яичники, эндометрий и простата.
Более того, гормональный дисбаланс прогестерона, тестостерона и эстрогенов может спровоцировать развитие симптомов и состояний доминирования эстрогенов. К ним относятся: ПМС, эндометриоз, фибромиомы матки, фиброкистоз молочных желез, дисплазия шейки матки и системная красная волчанка.
Нутритивное модулирование метаболизма эстрогенов.
Множество пищевых и нутритивных факторов могут влиять на синтез эстрогенов и активность их рецепторов, так же как и на пути их детоксикации, через которые метаболизируются эстрогены (таблица 2, схема 1). Изменения рациона и прием нутриентов могут благотворно влиять на баланс эстрогенов, тем самым предотвращая развитие эстрогензависимых состояний и заболеваний.
Программа контроля за массой тела также может быть очень полезна для уменьшения активности ароматазы в жировой ткани и поддержания желаемого метаболизма и экскреции эстрогенов.
Пищевая клетчатка и лигнаны.
Нерастворимая пищевая клетчатка типа лигнанов (из семени льна и отрубей злаков, бобов и семян) может влиять на энтерогепатическую рециркуляцию эстрогенов двумя путями, способствуя их выведению и затрудняя их повторную абсорбцию и дальнейший метаболизм.36
Во-первых, пищевая клетчатка, особенно лигнаны, может связывать неконъюгированные эстрогены в кишечнике, которые в последствии экскретируются с калом.
Во-вторых, пищевая клетчатка может благотворно воздействовать на состав кишечной флоры и снижать активность кишечной β-глюкуронидазы, что приводит к уменьшению деконъюгирования эстрогенов и их реабсорбции.37
Потребление пищевой клетчатки также способствует повышению концентрации ГСПГ в крови, тем самым приводя к снижению уровня свободного эстрадиола.38
Комплексные углеводы, содержащиеся в овощах и цельных злаках, предпочтительнее простых углеводов, так как способствуют оптимизации метаболизма эстрогенов.
Потребление чрезмерного количества простых углеводов провоцирует повышение уровней глюкозы и инсулина в крови, что приводит к нарушению баланса половых гормонов. И наоборот, комплексные углеводы ослабляют гликемический и инсулиновый ответ.28
Тип и количество пищевых жиров могут играть роль в установлении баланса эстрогенов в организме. Например, диета с высоким содержанием жиров может способствовать преобладанию С-16ά гидроксилирования над С-2 гидроксилированием39, а жирные кислоты Омега-3, такие как эйкозапентаеновая (ЕРА), усиливают С-2 гидроксилирование и уменьшают С-16ά гидроксилирование эстрадиола в раковых клетках молочных желез.24
Фитоэстрогены – это растительные вещества, способные крепиться к РЭ и обладающие эстрогенным и противоэстрогенным действием, в зависимости от экспрессии подтипов РЭ в клетках и уровня эндогенных эстрогенов.16,17,42
В данное время они широко изучаются в качестве потенциальной альтернативной терапии при множестве состояний, связанных с дисбалансом эстрогенов, включая климактерические симптомы, ПМС, эндометриоз, в качестве средства профилактики рака простаты и молочных желез, а также в качестве защиты от сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза.17,42-44
Двумя основными классами фитоэстрогенов являются изофлавоны и лигнаны. Фитоэстрогены благотворно действуют на синтез и метаболизм эстрогенов посредством множества факторов:
1. Имеют структуру, сходную с эстрадиолом, и могут крепиться к РЭ 16,17,43.
2. Способствуют повышению уровней ГСПГ в крови 45.
3. Снижают активность ароматазы46 и смещают метаболизм эстрогенов с С-16ά пути к С-2 пути.47,48
Таким образом, представляется возможным продемонстрировать значительные гормональные эффекты путем применения пищевых модификаций.
Например, два недавних исследования показали, что повышение потребления изофлавонов приводит к уменьшению экскреции с мочой генотоксичных метаболитов эстрогенов 16ά-ОН и 4-ОН, что свидетельствует о снижении их образования и значительном повышении соотношения 2-ОН/16ά-ОН у женщин до и после менопаузы.47,48
_______________________________________________
Таблица 2.
Механизмы, при помощи которых пищевые и нутритивные факторы могут влиять на метаболизм эстрогенов
Механизм действия Нутриент
Поддержание С-2 гидроксилирования эстрогенов, его преобладание над С-4 и С-16ά гидроксилированием
Крестоцветные овощи, индол-3-карбинол, розмарин, изофлавоны (соя, кудзу, клевер)
Уменьшение окисления катехол эстрогенов (2-ОН и 4-ОН)
Витамины А, Е, С, N-ацетилцистеин, куркума, зеленый чай, ликопен, альфа-липоевая кислота, флавоноиды
Поддержание метилирования катехол эстрогенов (2-ОН и 4-ОН)
Фолиевая кислота, витамины В2, В6, В12, триметилглицин, магний
Повышение концентрации в крови ГСПГ, и снижение уровеня свободных активных эстрогенов.
Клетчатка, лигнаны (льняное семя), изофлавоны (кудзу, соя, клевер)
Ингибирование активности ароматазы, которая преобразует андрогены в эстрогены
Лигнаны (льняное семя), флавоноиды (кризин)
Поддержание детоксикации эстрогенов через повышение активности ферментов Фазы 1 и 2Куркума (куркумин), Д-лимонен, магний, витамины В2, В6, В12, флавоноиды
Ингибирование активности β-глюкуронидазы, которая деконъюгирует эстрогены в толстой кишке, позволяя им реабсорбироваться и повторно метаболизироваться Клетчатка, пробиотики (лактобактерии, бифидобактерии), кальций Д-глюкарат
Модифицирование активности рецепторов эстрогенов
Изофлавоны (соя, кудзу), лигнаны (льняное семя), индол-3-карбинол, резвератрол
_______________________________________________
Изофлавоны – вероятно, соя является наиболее распространенным пищевым источником изофлавонов. К другим источникам относятся бобовые, люцерна, клевер, корень солодки и корень кудзу.
Существует несколько биологически активных изофлавонов, таких как генистеин, даидзеин и пуерарин, каждый из которых является источником растительного происхождения с отличным профилем.
Потребление большого количества соевых продуктов и изофлавонов, как например в традиционном японском рационе, связано со снижением частоты развития гормонозависимых форм рака.49 Средний объем потребления изофлавонов японками составляет от 20 до 80 мг в день, в то время как американки потребляют от 1 до 3 мг.50
В двух испытаниях на людях, у женщин при потреблении добавок изофлавонов и соевого молока в течение 1 месяца отмечалось удлинение менструального цикла и снижение уровня эстрадиола в крови.51,52
Более длинный менструальный цикл благотворно влияет на организм, так как он приводит к уменьшению воздействия эстрогенов и снижению риска рака молочных желез в течение жизни. Более того, для женщин с низкими уровнями ГСПГ потребление порошка соевого молока с содержанием 69 мг изофлавонов в день способствовало значительному повышению уровней ГСПГ, которое не отмечалось у женщин с изначально более высокими уровнями ГСПГ.45
Лигнаны – эти вещества содержатся в продуктах с высоким содержанием клетчатки, типа льняного семени или других масляных семян, цельных зерен, бобовых и овощей.53,54
Лигнаны стимулируют выработку ГСПГ в печени, тем самым снижая уровень свободных эстрогенов в крови. Они также ингибируют активность ароматазы, уменьшая преобразование тестостерона и андростенедиона в эстрогены в жировой ткани и клетках молочных желез.38,46,55
Лигнаны также ингибируют пролиферацию эстроген-чувствительных раковых клеток молочных желез.56 У женщин при потреблении 10 г льняного семени в день отмечается удлинение менструального цикла, повышается соотношение прогестерон/эстроген и уменьшается количество ановуляторных циклов, что свидетельствует об улучшении функции яичников.57
Резвератрол – это биофлавоноид, который содержится в винограде и красном вине и ингибирует рост раковых клеток в молочных железах in vitro.58 Он классифицируется как фитоэстроген из-за своей способности крепиться к РЭ и активировать их.
Недавние исследования in vitro показали, что он обладает эстрогенным и противоэстрогенным действием и крепится к рецепторам эстрогена ά и β с соизмеримым аффинитетом.60,61 Эти эффекты по модулированию эстрогенов могут объяснять хорошо известные противораковые и кардиопротективные свойства резвератрола.
Низкий уровень витамина Е в крови связан с повышением уровня эстрогенов, прием витамина может уменьшать симптомы ПМС.62
Витамин Е ингибирует рост раковых клеток молочных желез, возможно, через ингибирование экспрессии фактора роста васкулярного эндотелия, который поддерживает ангиогенез.63
Кроме того, дефицит витамина Е может оказывать негативное воздействие на функцию цитохрома Р450, тем самым воздействуя на детоксикацию эстрогенов.
Магний – это необходимый кофактор фермента СОМТ, поэтому он оптимизирует метилирование и экскрецию катехолэстрогенов.7
Магний также способствует детоксикации эстрогенов через прямое повышение активности глюкуронилтрансферазы – фермента, вовлеченного в процесс глюкуронидации в печени.
Гормоны яичников влияют на уровень магния, приводя к его снижению в некоторые периоды менструального цикла и к нарушению соотношения кальция и магния.
Эти циклические изменения могут провоцировать развитие множества хорошо известных симптомов ПМС у женщин с дефицитом магния и/или кальция в организме.64
И3К – натуральное вещество, которое содержится в крестоцветных овощах типа брокколи, брюссельской и белокочанной капусты. Оно активно поддерживает метаболизм эстрогенов в полезный метаболит 2-ОН. Поэтому И3К является защитным для эстроген-чувствительных тканей и может быть полезен при нарушениях, связанных с доминированием эстрогенов.
Механизм, посредством которого И3К поддерживает формирование 2-ОН, включает избирательную индукцию ферментов цитохрома Р450 Фазы 1, что способствует 2-гидроксилированию эстрогенов.65,66
Благодаря своей метаболической роли И3К способствует повышению соотношения 2-ОН к 16ά-ОН и может улучшать метаболизм эстрогенов у женщин при скудном рационе или нарушении детоксикации.3,65,67 И3К также может уменьшать активность фермента, который катализирует 4-гидроксилирование эстрогенов, тем самым снижая канцерогенное образование 4-ОН.68
На основании недавно проведенного обследования мужчин и женщин, прием 500 мг и 400 мг И3К соответственно приводил к значительному повышению экскреции 2-ОН с мочой при снижении уровня всех других метаболитов включая эстрадиол и 16ά-ОН, что свидетельствует об уменьшении их образования.65
В другом двойном плацебо-контролируемом исследовании с участием 57 женщин с повышенным риском рака молочных желез было выявлено, что прием И3К (300-400 мг/день в течение 4 недель) было эффективным химопротективным средством, как показало значение соотношения 2-ОН/16ά-ОН.69
И3К не только способствует поддержанию нормального метаболизма эстрогенов, обладает антиэстрогенным действием и действует как «слабый» эстроген. И3К ингибирует прикрепление к рецепторам «сильных» эстрогенов.70
Другие механизмы воздействия И3К на здоровье тканей включают модулирование активности РЭ, детоксикацию ксеноэстрогенов, модулирование регуляции клеточного цикла, предотвращение адгезии, миграции и инвазии раковых клеток.68,71,72
Витамины группы В, такие как В6, В12 и фолиевая кислота действуют в качестве важных кофакторов для ферментов, участвующих в конъюгировании и метилировании эстрогенов.
Поэтому снижение уровня витаминов группы В может нарушать детоксикацию эстрогенов и приводить к повышению уровня эстрогенов в крови.
Например, фолат (как прекурсор SAM) – необходимый кофактор метилирования катехолэстрогенов 2-ОН и 4-ОН, которое уменьшает их превращение в канцерогенные квиноны.11
К сожалению, многие люди имеют генетические полиморфизмы, которые нарушают способность организма метаболизировать фолиевую кислоту в активную форму, утилизуемую организмом.
Прием метаболически активной формы фолата, для которой не требуется ферментативное преобразование, такой как L-5-метилтетрагидрофолат, поможет таким пациентам поддерживать достаточный уровень фолатов в организме.73
Другой путь влияния некоторых витаминов группы В на активность эстрогенов – потенциальное модулирование клеточного ответа на активацию рецепторов эстрогена.
Было продемонстрировано, что повышение внутриклеточной концентрации активной формы витамина В6 (Р-5Р) может привести к значительному снижению ответа на генную транскрипцию при связывании эстрогенов с РЭ.74 Модулируя эстроген-индуцируемую генную экспрессию подобным образом, витамин В6 может смягчать биологическое действие эстрогенов.
Витамины группы В также играют роль в профилактике рака, так как они критичны для синтеза и восстановления ДНК, а так же процесса метилирования ДНК, который необходим для стабильности и целостности ДНК и важен для регуляции генной экспрессии.
Это натуральное вещество, которое снижает риск рака молочных желез, участвуя в детоксикации и регуляции уровня эстрогенов.75 Оно не только ингибирует β-глюкуронидазу, но также повышает активность реакции глюкуронидации Фазы 2, повышая элиминацию эстрогенов и токсинов из организма.76
Кальций Д-глюкарат, как показали испытания на животных, снижает уровень эстрадиола и ингибирует возникновение, развитие и прогрессирование рака.75
Другие полезные фитонутриенты.
Существует множество других натуральных веществ из различных растительных источников, способствующих поддержанию нормального метаболизма эстрогенов.
Куркумин также повышает уровень глютатиона в печени и индуцирует глютатион-S-трансферазу (GST) и глюкуронил трансферазу, которые важны для Фазы 2 детоксикации квинонов, образующихся при окислении катехолэстрогенов.78,79
Кризин – это биофлавоноид, способный ингибировать активность ароматазы, тем самым уменьшая преобразование андрогенов в эстрогены.80 Ароматаза обнаруживается также в тканях молочных желез и ее ингибирование приводит к антипролиферативному эффекту.
Розмарин. Предварительные исследования свидетель-ствуют о том, что растение розмарин повышает 2-гидроксилирование эстрогенов тем же образом, что и И3К, и может ингибировать 16ά гидроксилирование. Розмарин может также улучшать детоксикацию эстрогенов.81
Кроме того, многие антиоксиданты и фитонутриенты могут уменьшать окисление метаболитов катехол эстрогенов в квиноны. В эту группу входят такие нутриенты, как витамины Е и С, ά-липоевая кислота, N-ацетилцистеин, минерал селен, куркумин и зеленый чай.
Д-лимонен – натуральный монотерпен из масла цитрусовых фруктов – способствует поддержанию детоксикации эстрогенов путем индуцирования ферментов Фазы 1 и 2 в печени, включая GST.82 Это вещество также оказалось эффективным для профилактики и лечения рака молочных желез и других тканей.83
Существует множество растений, способных модулировать активность гормонов, которые издавна применяются для лечения различных нарушений у женщин. К ним относятся черный стеблелист, авраамовы ягоды, женьшень, донгуай и солодка. Хотя механизмы действия этих трав различны, многие из них содержат фитоэстрогены.
Детальное описание применения нутритивных добавок и растений для лечения ПМС, менопаузы и других состояний у женщин можно найти в статьях:
«Предменструальный синдром: натуральный подход к лечению»;
«Нормализация менструального цикла»;
«Натуральный подход к лечению менопаузы»;
«Черный стеблелист и авраамовы ягоды: ценные травы для женщин».
Влияние нутриентов на метаболизм эстрогенов.
Эстрогены оказывают влияние на рост, дифференцировку и функцию всех тканей организма, а не только участвующих в репродукции. Они играют важную роль в здоровье костной ткани, защищают сердечно-сосудистую систему и влияют на поведение и настроение.
Хотя адекватные уровни эстрогенов необходимы для поддержания здоровья, некоторые исследования показывают, что при увеличении воздействия эстрогенов, повышается риск некоторых форм рака, включая рак молочных желез, яичников, простаты и щитовидной железы. 7,18-22
Более того, чрезмерное воздействие эстрогенов может привести к развитию других проблем со здоровьем, таких как ПМС, эндометриоз, фиброкистоз или боль в молочных железах.
Различные факторы образа жизни и внешней среды могут негативно влиять на выработку, метаболизм и баланс эстрогенов. К ним относятся скудный рацион, ожирение, злоупотребление алкоголем, высокие уровни инсулина, медикаменты, например гормон-заместительная терапия и контрацептивы, воздействие химикатов из пестицидов и других промышленных составов, гормоны в животных продуктах, потребляемых людьми. 17,18,28-31 Генетика может также играть важную роль в установлении уровня эстрогенов.
Основы метаболизма эстрогенов.
Поэтому любое изменение концентрации ГСПГ будет влиять на активность эстрогенов благодаря изменению доступности эстрогенов для клеток.
Биологическое действие эстрогенов в организме зависит от пути их метаболизма. Метаболизм эстрогенов в основном происходит в печени в Фазе 1 (гидроксилирование) и Фазе 2 (метилирование, глюкуронидация) детоксикации, что позволяет детоксицировать эстрогены и экскретировать их из организма.
В процессе гидроксилирования образуются 3 метаболита, биологическая активность которых сильно варьирует: 2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1), 16ά-ОНЕ1 или 4-ОНЕ1.3 Метаболит 2-ОНЕ1 обладает очень слабой (соответственно менее потенциально вредной) эстрогенной активностью и в основном считается «хорошим» эстрогеном. В противовес ему метаболиты 16ά-ОН и 4-ОН обладают высокой эстрогенной активностью и могут провоцировать канцерогенез тканей.3-6
Считается, что при метаболизме большого объема эндогенных эстрогенов через С-16ά гидроксилирование может значительно увеличиваться риск рака молочных желез.3-5,7-9 Поэтому смещение баланса эстрогенов в сторону меньшей эстрогенной активности через активацию пути С-2 может быть полезным при множестве состояний, связанных с дисбалансом или высоким уровнем эстрогенов.
Метаболиты 2-ОН и 4-ОН далее детоксицируются путем метилирования. Это важный процесс, так как он значительно снижает активность вредных метаболитов 4-ОН. Кроме того, эстрогены 2-ОН и 4-ОН могут быть преобразованы в высокореактивные молекулы, способные повреждать ДНК, если они не подверглись метилированию.5,10,11
Глюкуронидация – один из ключевых путей Фазы 2 детоксикации эстрогенов, приводящая к их выведению из организма.1
Нутритивная поддержка оптимального метаболизма эстрогенов.
Множество пищевых и нутритивных факторов могут влиять на метаболизм и детоксикацию эстрогенов. Изменение рациона и введение в него полезных нутриентов и трав может благотворно влиять на баланс эстрогенов и потенциально снижать риск эстрогензависимых форм рака и других гормонзависимых состояний.
Диета – было установлено, что изменения в рационе, такие как повышение потребления крестоцветных овощей (капуста и брокколи) и продуктов типа сои могут значительно усиливать С-2 гидроксилирование эстрогенов.
Пищевая клетчатка может способствовать выведению эстрогенов из организма путем связывания их с эстрогенами в пищеварительном тракте и повышения концентрации ГСПГ в крови, тем самым приводя к снижению уровня свободного эстрадиола.38
Комплексные углеводы, которые содержатся в овощах и цельных злаках, эффективнее для оптимизации метаболизма эстрогенов по сравнению с простыми углеводами, которые могут провоцировать повышение уровней глюкозы и инсулина в крови, приводя к вторичному нарушению баланса половых гормонов.28
Фитоэстрогены – это растительные вещества, молекулы которых схожи с молекулами эстрогенов и способны крепиться к рецепторам эстрогена (РЭ). Они более слабые, чем эндогенные эстрогены и путем конкурентного ингибирования могут предотвращать связывание с рецепторами более «сильных», стимулирующих эстрогенов.16,17,42
В настоящее время фитоэстрогены подвергаются пристальному изучению в качестве альтернативной терапии при множестве состояний, связанных с дисбалансом эстрогенов, включая климактерические симптомы, ПМС и эндометироз, а также в качестве средства профилактики рака простаты и молочных желез и защиты от сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза.17,42-44
Двумя основными классами фитоэстрогенов являются изофлавоны и лигнаны. Вероятно, соя является наиболее распространенным пищевым источником изофлавонов, к другим источникам относятся бобовые, люцерна, клевер, корень солодки и корень кудзу.
Потребление большого количества соевых продуктов и изофлавонов, как в традиционном японском рационе, связано со снижением частоты развития гормон-зависимых форм рака.49
Лигнаны – это вещества, в составе продуктов с высоким содержанием клетчатки, типа льняного семени или других масляных семян, цельных зерен, бобовых и овощей.53,54
Лигнаны стимулируют выработку ГСПГ в печени, тем самым, снижая уровни свободных эстрогенов в крови. Они также ингибируют активность ароматазы, которая конвертирует эндогены в эстрогены.
Прием витамина Е может уменьшать симптомы ПМС.62
Магний способствует детоксикации эстрогенов через поддержание метилирования и глюкуронизации, которые являются основными путями детоксикации эстрогенов в печени. Гормоны яичников влияют на уровень магния, приводя к его снижению в некоторые периоды менструального цикла и к нарушению соотношения кальция и магния.
Эти циклические изменения могут провоцировать развитие множества хорошо известных симптомов ПМС у женщин с дефицитом магния и/или кальция в организме.64
И3К не только способствует поддержанию нормального метаболизма эстрогенов, но также может действовать как «слабый» или антиэстроген, механизм его действия в этом случае сходен с механизмом действия изофлавонов.70
Поэтому снижение уровня витаминов группы В может приводить к повышению уровня эстрогенов в крови.
Некоторые витамины группы В также обладают способностью к модулированию биологических эффектов эстрогена через снижение реакции клеток при связывании эстрогенов с рецепторами.74
Витамины группы В также играют роль в профилактике рака, так как они критичны для синтеза и восстановления ДНК.
Кальций Д-глюкарат – это натуральное вещество, которое содержится в продуктах и оказывает некоторое влияние на рак молочных желез благодаря поддержанию детоксикации и регуляции эстрогенов.75,76
Кальций Д-глюкарат, как показали испытания на животных, снижает уровень эстрадиола и ингибирует возникновение, развитие и прогрессирование рака.75
Другие полезные фитонутриенты и травы.
Существует множество других натуральных веществ из различных растительных источников, способствующих поддержанию нормального метаболизма эстрогенов. К ним относятся:
Куркумин – вещество из растения куркума, улучшающее детоксикацию эстрогенов в Фазе 2 78,79;
Кризин – биофлавоноид, способный ингибировать активность ароматазы, тем самым уменьшая синтез эстрогенов из андрогенов80;
Розмарин способствует 2-гидроксилированию эстрогенов 81;
Д-лимонен – из масла цитрусовых фруктов, способствует поддержанию детоксикации эстрогенов и является эффективным для профилактики и лечения рака молочных желез и других тканей.82,83
Кроме того, многие антиоксиданты и фитонутриенты могут уменьшать оксиление 2-ОН и 4-ОН метаболитов эстрогена. Нутриенты этой группы включают витамин С, N-ацетилцистеин, минерал селен и катехины зеленого чая.
В дополнение существует множество растений, способных модулировать активность гормонов и издавна применяемых для лечения нарушений у женщин. К ним относятся черный стеблелист, авраамовы ягоды, женьшень, дон гуай и солодка. Хотя механизмы действия этих трав различны, многие из них содержат фитоэстрогены.