Эпидемиологическая эффективность средства что это
Критерии оценки эффективности вакцинации
Что такое иммунологическая и эпидемиологическая эффективность вакцинации? Какие показатели используются при оценке эпидемиологической эффективности вакцинации? В каких случаях при оценке эффективности вакцинации используют когортный метод и метод «с
Что такое иммунологическая и эпидемиологическая эффективность вакцинации?
Какие показатели используются при оценке эпидемиологической эффективности вакцинации?
В каких случаях при оценке эффективности вакцинации используют когортный метод и метод «случай-контроль»?
Эффективность иммунопрофилактики многих инфекционных болезней доказана многолетней мировой практикой. Сегодня представляется бесспорным тот факт, что вакцинопрофилактика является наиболее мощным методом борьбы с инфекционной патологией. Накопленные данные убедительно свидетельствуют о том, что риск неблагоприятных реакций на введение современных вакцин несоизмеримо ниже, чем при возникновении соответствующей инфекции. Триумфом вакцинации явилась эрадикация оспы во всем мире. После определенного периода «благополучия» наблюдается увеличение заболеваемости многими хорошо и давно известными инфекционными болезнями (чума, холера, дифтерия, туберкулез, малярия и др.); за последние 20 лет открыто около 30 новых возбудителей и болезней человека. Причиной «возвращения» многих болезней следует считать неблагоприятное влияние комплекса социально-экономических и экологических факторов, среди которых не последнее место занимает и свертывание программ иммунизации населения. В частности, применительно к России можно говорить о наличии неоправданно большого числа противопоказаний для вакцинации детей, необоснованных отказов и отводов от прививок, широкой кампании в прессе против вакцинации, массовом использовании препаратов с уменьшенным содержанием антигенов, несоблюдении «холодовой цепи». Все это привело к формированию низкой иммунной прослойки населения и росту заболеваемости рядом инфекционных болезней, управляемыми средствами иммунопрофилактики. Страна пережила эпидемию дифтерии, крупную вспышку полиомиелита, повысилась заболеваемость корью, коклюшем, эпидемическим паротитом. Такое неблагополучие нельзя объяснить только социальными переменами последних лет — «прослойка» невакцинированных детей формировалась в течение последних двух десятилетий.
Вакцинация относится к числу мероприятий, требующих значительных материальных затрат, поскольку предусматривает охват прививками широких слоев населения. В связи с этим важно иметь правильное представление об эффективности иммунизации. Эффективность иммунизации оценивается по трем группам критериев:
Показатели охвата прививками позволяют косвенно оценить возможное состояние популяционного иммунитета. Объективными критериями качества вакцинного препарата, а также состояния защищенности коллектива против того или иного инфекционного заболевания являются показатели иммунологической (клинической) и эпидемиологической (полевой) эффективности. По степени иммунологической эффективности можно судить о том, «работает» ли вакцина, в то время как эпидемиологическая эффективность позволяла сделать вывод, «помогает ли прививка людям» [5, 7]. Иными словами, иммунологическая эффективность вакцины и эффективность иммунизации как профилактического мероприятия — разные понятия. Если под иммунологической эффективностью вакцины принято понимать способность препарата вызывать выработку иммунитета у привитого человека, то эффективность иммунизации оценивается на основании различия в заболеваемости в группе привитых и непривитых лиц [3, 4].
Сбор сведений о вакцинированности осуществляется на уровне педиатрического участка по данным журналов профилактических прививок (ф. 064-у), карт профилактических прививок (ф. 063-у), истории развития ребенка (ф. 112-у), сертификата о профилактических прививках (ф. 156-у). Эта информация передается в территориальные центры Госсанэпиднадзора, последние анализируют ее по территориям и переадресуют вышестоящим учреждениям. Оценка привитости проводится на основании изучения величины охвата прививками лиц декретированного возраста в соответствии с действующим календарем профилактических прививок, утвержденным приказом МЗ РФ № 375 от 18.12.1997 г. Нормативными показателями охвата прививками в возрастных группах детей до трех лет следует считать 95%, в старших возрастных группах — 97-98%. Опыт борьбы с оспой показал, что 80-90%-ный охват прививками недостаточен для ликвидации инфекции. Оспу удалось ликвидировать лишь тогда, когда было привито 99% населения. Это обстоятельство важно учитывать при решении задачи ликвидации других инфекций.
Среди болезней, с которыми реально можно бороться средствами активной иммунизации, видное место занимают корь, краснуха и паротит. Вакцинопрофилактика привела к существенному снижению показателей заболеваемости этими инфекциями; среди заболевших уменьшился удельный вес детей прививаемых возрастов, снизились очаговость и пораженность детских дошкольных учреждений. Особенно заметные успехи в этом плане достигнуты в ряде стран за последние два-три десятилетия, что позволило прогнозировать ликвидацию данных заболеваний. В России в последние годы отмечается рост заболеваемости этими инфекциями.
В 1995-1998 гг. охват своевременной первичной прививкой против кори составил 78-93%, ревакцинировалось же всего около 74-84% детей [2]. Для ликвидации кори процент иммунных лиц должен составлять, по мнению авторов, не менее 90-95%.
Охват первичной прививкой против паротита в 1998 г. составил около 72%. К сожалению, ревакцинация против эпидемического паротита в нашей стране долгое время не проводилась и внесена в национальный календарь прививок только в декабре 1997 г. приказом МЗ РФ № 375. Чрезвычайно актуален в настоящее время вопрос ассоциированного применения коревой и паротитной, а возможно, и краснушной вакцин. Практически во всех развитых странах применяются ди- и тривакцины, что позволяет не только значительно снизить экономические затраты, связанные с вакцинацией, но и существенно повысить процент охвата прививками детского населения. Вакцины такого плана зарегистрированы у нас в стране. Это хорошо известная M-M-R II, вакцина фирмы Merck Sharp & Dohme, содержащая антигены кори (штамм Enders Edmonston), паротита (штамм Jeryl Lynn) и краснухи (штамм Wistar RA 27/3), и недавно зарегистрированная вакцина Priorix фирмы SmithKline Beecham, содержащая антигены кори (штамм Schwarz), краснухи (Wistar RA 27/3 штамм) и паротита (штамм RIT 4385, более аттенуированный, или ослабленный, штамм вируса паротита, являющийся потомком изолированной порции штамма Jeryl Lynn).
В настоящее время вакцинация против краснухи проводится практически во всех развитых странах. Для решения этой задачи используются различные подходы, однако наиболее эффективной следует признать стратегию, направленную на использование ассоциированных вакцин (тривакцин) против кори, краснухи и паротита. В США прививки вакциной M-M-R II проводятся с 1969 г., в результате заболеваемость корью снизилась на 99,9% по сравнению с пиковой; паротитом — на 99,5%; краснухой — на 99,9%, и почти полностью исчезли случаи врожденной краснухи. В Швеции после десяти лет применения вакцины M-M-R II не зарегистрировано ни одного случая заболевания краснухой беременных женщин и возникновения синдрома врожденной краснухи. Безопасность и эффективность вакцины подтверждаются более 25-летним опытом использования 300 млн. доз.
Оценка иммунологической эффективности осуществляется выборочно среди различных групп населения и прицельно в индикаторных группах населения (получающих в соответствии с возрастом прививки), а также в группах риска (детские интернаты, дома ребенка и др.). Основные требования, предъявляемые к иммунологическим исследованиям, сводятся к следующему:
Изучение иммунологической эффективности вакцин проводится путем сопоставления титров специфических антител в сыворотке крови привитых до и в разные сроки после иммунизации, а также путем сравнения этих результатов с данными уровня антител, полученными в те же сроки при обследовании лиц, которым вводили плацебо или препарат сравнения. Плацебо помещают в точно такие же ампулы или флаконы, как и изучаемую вакцину. В ряде случаев целесообразно, исходя из этических соображений, использовать вместо плацебо вакцины, предназначенные для профилактики других инфекционных заболеваний. При этом схема иммунизации, дозировка и место введения препарата должны быть такими же, как и в группе испытуемых.
Необходимость проведения подобных исследований определена неоднозначностью понятий «привит» и «защищен». Имеющийся опыт свидетельствует о том, что эти понятия далеко не всегда совпадают. Это было отмечено рядом авторов, когда речь шла о дифтерии, кори и эпидемическом паротите. Как показали исследования, проведенные сотрудниками НИИ вирусных препаратов РАМН [2] в ряде детских коллективов Москвы и в других районах страны, около 40% детей дошкольного и младшего школьного возраста не имели антител к вирусу эпидемического паротита и, таким образом, были подвержены значительному риску развития этого заболевания.
То, что у большой части детей после иммунизации определенными вакцинами не развивается иммунитет против паротита, может объясняться излишней аттенуацией штамма вируса паротита в вакцине. Так, степень аттенуации штамма Jeryl Lynn, используемого в вакцине M-M-R II, обеспечивает уникальное сочетание безопасности применения и высокой иммунологической и эпидемиологической эффективности. Дальнейшая аттенуация (ослабление) вируса сказывается на способности вызывать длительный и напряженный поствакцинальный иммунитет. В литературе имеются сообщения о возникновении заболеваний паротитом 11 среди привитых вакциной, содержащей аттенуированный штамм вируса паротита.
Иммунологическая активность вакцины может отражать ее профилактическую эффективность в том случае, если известен защитный уровень иммунологических показателей при данной инфекции. Защитный уровень антител устанавливается заранее в опытах с однонаправленным препаратом. Для каждой инфекции определяется свой защитный титр антител: для кори, паротита и гриппа он равен 1:10; для столбняка 1:20; для дифтерии 1:40 по РПГА; для коклюша 0,03 МЕ/мл; гепатита В 0,01 МЕ/мл по иммуноферментному анализу и т. д. При инфекциях, в отношении которых не установлен защитный уровень антител, приходится проводить испытания профилактической эффективности вакцин по показателям заболеваемости данной инфекцией.
Наиболее объективную оценку иммунологической эффективности вакцин можно получить при вакцинации серонегативных к специфическим антигенам людей. Из таких лиц формируют опытную и контрольную группы. Оценку иммуногенности вакцинного препарата осуществляют на основе определения разницы в числе лиц, имеющих антитела в этих двух группах. Коэффициент иммунологической эффективности определяют по следующей формуле:
, где
КЭ — коэффициент иммунологической эффективности;
А — число привитых испытуемым препаратом, у которых исследовали парные сыворотки крови;
Б — то же в контрольной группе лиц;
α — число привитых с возникшим иммунологическим сдвигом;
β — то же в контрольной группе.
Сформировать группы лиц, у которых не определялись бы антитела к широко распространенным возбудителям (грипп, гепатит А и др.), подчас бывает довольно сложно. В таких случаях нередко эффективность препаратов оценивают по нарастанию титров специфических антител до и после вакцинации как в основной, так и в контрольной группе. Иммунологические сдвиги, возникающие при вакцинации, оцениваются также по проценту сероконверсии. Вакцина считается высокоэффективной, если процент сероконверсии составляет 90% и выше. Кроме того, важное значение имеет продолжительность сохранения поствакцинального протективного иммунитета. После введения вакцины против желтой лихорадки она составляет 10-15 лет, брюшнотифозной (вакцины вианвак и Vi тифин) — 3 года, гепатита В — не менее 7-10 лет. Опубликованы результаты исследований о сохранении антител к вирусу краснухи от 9 до 21 года после прививки, причем серонегативность обнаруживалась только у 1% привитых вакциной рудивакс [9].
Для оценки и наблюдения за уровнем популяционного иммунитета проводится плановый серологический (иммунологический) контроль. Он позволяет выявить группы людей, наиболее подверженных риску заболевания, оценить степень защищенности лиц, привитых с нарушением схемы иммунизации или не имеющих документов о вакцинации, дать оценку и составить прогноз изменения эпидемиологической ситуации на конкретной территории. Отбор лиц для обследования в целях изучения иммуноструктуры осуществляется на основе кластерной выборки, рекомендованной ВОЗ. Экстренный серологический контроль проводится в очагах инфекционных заболеваний с целью выявления неиммунных лиц, которые контактировали с источником инфекции и подлежат срочной активной или пассивной иммунизации. Он также показан среди лиц с неясным прививочным анамнезом, при оценке вакцинального процесса у детей из групп риска развития поствакцинальных осложнений и привитых щадящими методами. Исследования иммунологической (клинической) эффективности вакцин могут определять, является ли вакцина иммуногенной и защищает ли она тех, кто привит. В то же время исследования относительной иммуногенности не могут определять, какая из схем вакцинации обеспечивает лучшую защиту, и результаты испытаний клинической эффективности трудно экстраполировать на условия рутинного применения вакцины в общей популяции. Таким образом, хотя исследования иммунологической эффективности вакцин необходимы, они часто не в состоянии помочь правильно оценить преимущества вакцинации.
При создании новых вакцин их эффективность определяют с помощью контролируемых испытаний. Они позволяют избежать ошибок и субъективизма в оценке благодаря использованию метода случайной выборки субъектов исследования и контрольной группы, а также применению двойного слепого метода, когда ни субъектов, ни исследователей в ходе испытания не знакомят с конкретными результатами. Для определения эпидемиологической эффективности могут использоваться как когортные исследования, так и метод «случай-контроль». В первом случае методом случайной выборки (рандомизацией) выделяют две группы: опытную и контрольную. Обе группы строго идентичны по всем характеристикам, за исключением одной: подверженности воздействию вакцины. В дальнейшем эффективность вакцинации можно оценивать путем наблюдения за возникающими на протяжении выбранного отрезка времени случаями заболеваний в опытной и контрольной группах (прогностический подход). С этой целью организуется постоянное медицинское наблюдение за контингентом привитых, позволяющее своевременно выявить и диагностировать все случаи болезни вплоть до бессимптомных форм. Когда речь идет о контролируемом эпидемиологическом опыте, срок наблюдения должен быть достаточным для определения длительности иммунитета, формирующегося у привитых изучаемой вакциной. При наличии соответствующей документации защитный эффект вакцинации может быть оценен и ретроспективно, т. е. на основе уже имеющейся информации о заболеваемости привитых и непривитых лиц. Метод «случай-контроль» используется при оценке эффективности вакцинации в группах лиц (на определенных территориях), где зарегистрированы случаи соответствующих заболеваний. Каждый случай (или выборка) заболевания сопоставляется индивидуально по признаку вакцинации с соответствующими случаями, когда лица, идентичные по возрасту, полу, условиям проживания и т. д., не заболевают. Кроме того, в случае заболевания привитого необходимо провести сбор следующих данных [1]: сроки проведения вакцинации; схема вакцинации (полная или частичная); серия вакцины, которая была использована при иммунизации, и срок ее годности; где проводилась иммунизация (в том числе выделить условия хранения и доставки препарата); данные эпидобследования очага заболевания. Сбор и обобщение этих данных позволят установить причины заболеваемости среди привитых, т. е. оценить возможность реализации защитных свойств вакцины при массовом ее применении.
В условиях плановой вакцинации контролируемые испытания представляются как непрактичными, так и неэтичными. Поэтому применяются обычные эпидемиологические исследования, детально описанные Оренштейном и соавт. [8]. Исследования эпидемиологической (полевой) эффективности прививки прямо отвечают на вопрос, помогает ли прививка людям. Оценка эпидемиологической эффективности предусматривает сбор информации об уровне заболеваемости, проявлениях эпидемического процесса во времени, в пространстве и среди различных групп населения. Кроме того, сопоставляются данные о заболеваемости на территории, где иммунизацию проводили, и там, где ее не проводили, при условии одинакового уровня заболеваемости на этих территориях в течение нескольких предыдущих лет.
В качестве примера можно привести программу всеобъемлющей иммунизации вакциной M-M-R II в Финляндии. Через несколько лет после начала реализации программы заболеваемость корью, краснухой и паротитом уменьшилась более чем на 90%, а к концу 12-летней программы местные случаи кори, паротита и краснухи были ликвидированы. Кроме того, заболеваемость энцефалитами у детей снизилась на треть, и прекратился рост заболеваемости диабетом I типа среди детей 5–9 лет, что также может являться результатом кампании иммунизации [14].
Основными критериями оценки эффекта массовой иммунизации служат показатели не только заболеваемости, но и смертности; изменения в характере очаговости, сезонности и цикличности, возрастной структуре болеющих, а также клиническом течении соответствующей вакцине инфекционной болезни, которые учтены за достаточно длительный период времени до и после проведения прививок. Предусматривается определение индекса эффективности, коэффициента (показателя) защищенности, коэффициента тяжести клинического течения болезни.
Коэффициент защищенности (Е) определяется по формуле:
, где
α — заболеваемость среди лиц, получивших препарат;
β — заболеваемость среди лиц, не получивших препарат.
По показателю защищенности можно определить, какой процент людей из числа получающих вакцинный препарат защищен от заболевания. Показатель защищенности может с известной долей достоверности выводиться из показателя непосредственного риска, определяемого в ходе когортного эпидемиологического исследования.
Индекс эффективности показывает, во сколько раз заболеваемость среди лиц, получивших препарат, ниже заболеваемости среди лиц, его не получивших. Он определяется по формуле.
Индекс эффективности вакцинации равен показателю относительного риска.
После вычисления коэффициентов эпидемиологической эффективности того или иного вакцинного препарата следует убедиться, что разница в числе заболевших является закономерной. Для этого следует провести соответствующую статистическую обработку полученного материала. Принято считать, что разница в показателях не является случайной, если уровень значимости p
Прививки
Александр Ястребов (Санкт-Петербург)
Разберемся с эффективностью
Из пропрививочной литературы известно, что существует два различных понятия эффективности вакцин: клиническая и эпидемиологическая. Клиническая эффективность (efficiency) вычисляется как процент лиц из числа привитых, у которых выработался так называемый защитный уровень антител. Эпидемиологическая эффективность (effectiveness) показывает, на сколько процентов снижается вероятность заболевания в результате вакцинации (т. е. для вычисления ее коэффициента берется разница заболеваемости непривитых и привитых, делится на заболеваемость непривитых и умножается на 100%).
В популярной пропаганде прививок часто утверждается, что эффективность той или иной вакцины составляет 95% или 99%, а то и 100%. При этом почти никогда не уточняется, какая эффективность имеется в виду — клиническая или эпидемиологическая, и не сообщается, откуда взялась названная цифра.
Данный материал является попыткой разобраться, в каком смысле следует понимать такие утверждения в какой мере им можно доверять.
1. Клиническая эффективность: почему она носит демагогический характер
Типичный вакцинаторский эксперимент по измерению клинической эффективности вакцины выглядит так: группа подопытных людей в количестве нескольких десятков или сотен получает прививки, после чего через некоторое время делаются анализы с измерением концентрации антител (которая оказывается сильно различной у разных людей, причем разница может достигать нескольких десятичных порядков, из-за чего гистограммы и графики приходится строить в логарифмическом масштабе). Подсчитывается количество людей, у которых концентрация антител превосходит так называемый «защитный уровень», делится на общее количество испытуемых и умножается на 100%.
На первый взгляд может показаться, что тут все правильно и хорошо, так как клиническая эффективность показывает вероятность того, что после получения прививки человек оказывается невосприимчивым к болезни. Однако после некоторых раздумий становится ясно, что этот показатель по своей природе имеет по крайней мере два принципиальных изъяна, которые сводят его ценность к нулю и превращают его в инструмент очковтирательства.
Первое. Чтобы вычислять клиническую эффективность вышеописанным способом, необходимо знать конкретную величину «защитного уровня» антител. Возникает совершенно естественный вопрос состоит в том, что откуда известен «защитный уровень» и каково его точное определение. Вакцинаторы на этот вопрос отвечают невразумительно — например, так: «Защитный уровень антител устанавливается заранее на основании результатов опытов с однонаправленным препаратом».
Казалось бы, все просто: защитный уровень — это такой уровень, при котором вероятность заболевания соответствующей болезнью равна нулю, то есть заболевание совершенно невозможно. Но как проверить, равна ли вероятность заболевания при данном уровне антител в точности нулю или все-таки слегка от него отличается? К сожалению, доказать экспериментально, что вероятность равна идеальному нулю, в принципе невозможно. Вы можете проследить за тысячей людей с предполагаемыми «защитными уровнями» и не обнаружить ни одного случая заболевания, но при этом истинная вероятность заболевания при данных уровнях может быть равной не нулю, а, например, одной миллионной, но вы об этом не узнаете. Взяв миллион людей, вы не сможете обнаружить вероятность, равную одной миллиардной, а ваши дальнейшие эксперименты упрутся в ограниченность населения планеты. Отсюда ясно, что требовать точного равенства нулю вероятности заболевания было бы глупо. Значит, определение «защитного уровня» придется пересмотреть, допустив, что для человека, имеющего этот уровень, вероятность заболевания может немного отличаться от нуля (тогда ее можно будет оценить экспериментально на достаточно большом множестве людей, деля число заболевших на число всех наблюдаемых). Но что значит «немного»? «Немного» — это одна сотая, тысячная, миллионная?
Ясно, что «правильного» ответа на этот вопрос не существует, а значит, допустимая вероятность заболевания человека с «защитным уровнем антител» должна быть назначена волевым решением. Таким образом, здесь имеет место произвол. Произвол в выборе этой вероятности означает произвол в величине «защитного уровня». Следовательно, и величина клинической эффективности, посчитанная на основании выбранного «защитного уровня», тоже подвержена влиянию произвола исследователей (чем выше будет выбран «защитный уровень», тем ниже получится эффективность). Более того, это обстоятельство позволяет применять при измерении клинической эффективности банальную подгонку под требуемый результат — для этого можно просто назначить такой «защитный уровень», при котором вычисленная по экспериментальным данным эффективность примет заранее заданное «нужное» значение (например, 95%).
Таким образом, первая проблема с понятием клинической эффективности состоит в том, что она зависит от значения «защитного уровня», который выбирается произвольно.
Второе. Для чего, собственно говоря, делаются прививки? Ответ известен: для предотвращения болезней (если, конечно, пренебречь корыстными интересами некоторых лиц и организаций). Зададимся вопросом: дает ли клиническая эффективность какую-либо информацию о количестве случаев болезни, предотвращенных вакциной (то есть тех, которые реально случились бы, не будь прививки сделаны)?
На первый взгляд кажется, что дает. Допустим, что клиническая эффективность оказалась равной, скажем, 95%. Считая для простоты, что «защитный уровень антител» означает абсолютно «непробиваемую» защиту от возбудителя (или хотя бы от симптомов болезни), получаем, что количество лиц из числа привитых, способных заболеть соответствующей болезнью, составляет всего 5% после прививок вместо 100% при отсутствии прививок, и, стало быть, количество случаев заболевания должно упасть в 20 раз.
Это рассуждение, однако, глубоко ошибочно по той простой причине, что те 95% подопытных, кто получил «защитный уровень» после прививки, и те 5%, что его не получили, изначально заведомо неравноценны. Неравноценность заключается в том, что одни хорошо вырабатывают антитела, а другие плохо. Считая, что антитела уменьшают вероятность заболевания, приходим к выводу, что первые могли иметь более низкий шанс заболеть по сравнению со вторыми даже без прививок, поскольку они по своей природе способны хорошо вырабатывать антитела. Насколько шансы тех и других заболеть изменились в результате прививок (и, стало быть, сколько случаев болезни было предотвращено), остается неизвестным. Таким образом, клиническая эффективность не отвечает на вопрос о том, в какой мере вакцина способна снижать заболеваемость.
Популярная прививочная пропаганда любит употреблять термин «эффективность вакцинации» и часто приводит саму эффективность в виде чисел наподобие 95% или 99%, но она практически никогда не указывает, какая эффективность имеется в виду — клиническая или эпидемиологическая. В большинстве известных мне опытов полученная эффективность является именно клинической, то есть ничего не выражающей. Это надо иметь в виду, читая и слушая вакцинаторское хвастовство.
2. Эпидемиологическая эффективность и проблемы с ней
Эпидемиологическая эффективность вакцин представляется понятием намного более разумным и полезным, чем клиническая, но значительно более трудным для измерения. Как правило, она выражается коэффициентом эффективности (показывающим, на сколько процентов привитые болеют реже равноценных им непривитых при прочих равных условиях). Используется также индекс эффективности, который показывает, во сколько раз реже болеют привитые, чем равноценные им непривитые. Типичный эксперимент по измерению эпидемиологической эффективности заключается в том, что некоторое множество людей делится случайным образом на две подгруппы, одна из которых получает прививки, а другая — плацебо, после чего за теми и другими ведется наблюдение в течение некоторого времени. По окончании эксперимента подсчитывается число заболеваний в каждой из групп, и с помощью нескольких очевидных арифметических действий вычисляются коэффициент и индекс эффективности.
Для того чтобы такой эксперимент дал правильный и заслуживающий доверия результат, необходимо, чтобы были выполнены некоторые важные условия, часть из которых признается (по крайней мере на словах) официальной медициной.
1. Репрезентативность. Суть этого требования состоит в том, что выделенное для эксперимента множество подопытных людей должно обладать такими же свойствами, как и «генеральная совокупность», то есть множество всех людей, которых прививают (или планируют прививать) данной вакциной. Отсюда ясно, что опыт, в котором вакцина, предназначенная для младенцев, испытывается на солдатах, был бы заведомо некорректным. Об экспериментах на животных и говорить нечего. Дело осложняется тем, что испытания вакцин можно проводить только на добровольцах (за исключением, быть может, стран с рабовладельческим или близким к нему строем), а добровольцы могут не быть равноценными всему прививаемому населению, поскольку изъявление добровольного желания участвовать в эксперименте может быть коррелировано с какими-то существенными для здоровья факторами — например, с нуждой в деньгах и как следствие плохим питанием. Эти эффекты можно пытаться снизить, тщательно следя за распределением подопытных по разным параметрам (возраст, пол, рост, вес, зарплата. ) и приближая его к такому же распределению всего населения, но это будет вносить в эксперимент некоторый произвол (связанный с выбором параметров), а избежать ошибок полностью все равно не удастся. Поэтому остается лишь надеяться на то, что эти ошибки не будут катастрофически большими. Скорее всего, так оно и будет, ибо ошибки (отклонения заболеваемости) будут иметь место как в прививаемой группе, так и в контрольной, и частично компенсировать друг друга.
2. Рандомизация и «слепость». Очень важно, чтобы прививаемая и контрольная группы имели как можно более близкие свойства. Эта задача решается с помощью рандомизации, то есть разделения подопытных людей на группы случайным образом. Почему именно случайным образом? По двум причинам. Во-первых, тем самым исключается любой человеческий произвол в разбиении на группы. Во-вторых, если группы сформированы случайным образом, то методы математической статистики легко позволяют оценить численно ошибки, возникшие вследствие неидеальной равноценности групп и условий их жизни.
Существует мнение, что две группы должны быть одинаковыми по численности. Однако с точки зрения точности эксперимента это не только не обязательно, но и не всегда оптимально. Если вакцина высокоэффективна, то контрольную группу лучше делать меньшей по численности.
Чтобы исключить субъективные факторы, могущие повлиять на результат, необходимо, чтобы никто из связанных с экспериментом лиц не знал до окончания эксперимента о том, кто из подопытных людей попал в привитую группу и кто в контрольную. Здесь возникают следующие проблемы, о которых пропрививочные авторы обычно молчат.
Во-первых, ни о какой «слепости» не может быть и речи, если вакцина дает ярко выраженные побочные эффекты. Например, прививки против натуральной оспы и туберкулеза оставляют на коже характерные следы, по которым ясно, кто привит, а кто нет. То же самое касается других характерных побочных эффектов. Испытания таких вакцин принципиально не могут быть «слепыми», даже если таковыми называются.
Во-вторых, гарантировать реальную «слепость» можно лишь в том случае, если распределение подопытных людей на две группы неизвестно абсолютно никому, то есть ни экспериментаторам, ни подопытным, ни любым другим лицам. Если оно известно хотя бы одному человеку, кем бы он ни был, то, как говорится, «остальное — вопрос техники», так как этого человека можно подкупить, подпоить, припугнуть или иным способом побудить к преждевременному раскрытию секретной информации. Следовательно, рандомизация должна проводиться без участия человека, то есть машиной, которая, например, маркировала бы ампулы с вакциной и плацебо нечитабельным для человека способом и перемешивала их, а информацию о том, в какой ампуле что находится, сохраняла бы в зашифрованном виде, в котором она должна храниться до окончания эксперимента. Но как гарантировать, что заинтересованные экспериментаторы не расшифруют ее раньше и не займутся жульничеством? Ответ очевиден: за ними надо следить. А чтобы за ними следить, в эксперименте должны участвовать самые строгие оппоненты — например, из числа антипрививочных активистов. Без этого не будет никакой гарантии, что заинтересованные лица не фальсифицируют «сырые» экспериментальные данные. А без такой гарантии результат эксперимента не сможет заслуживать доверия. Если оппоненты допущены к участию в исследовании, то проблема хранения зашифрованных данных решается, например, путем разделения ключей от шифра (чтобы ни одна сторона не смогла расшифровать данные без участия другой). Разумеется, здесь возникают непростые технические задачи, а также задачи, связанные с защитой информации. Их надо решать.
Разумеется, я не обвиняю никого заранее в умышленных фальсификациях, но даже если экспериментаторы являются абсолютно честными людьми, неслепой эксперимент будет крайне ненадежен. Чтобы понять, почему это так, представьте себе, что вы играете в какую-нибудь игру типа домино, морского боя или подкидного дурака, где вам не положено видеть, что имеется у соперника, но вы по каким-то причинам все видите и при этом пытаетесь играть «честно», то есть точно так же, как если бы вы ничего не видели. Вам это удастся? Вряд ли. В аналогичном положении находится и экспериментатор, проводящий неслепой опыт. Когда ему придется решать вопрос о постановке сомнительного диагноза (или о проведении анализов для его проверки), ему будет нелегко игнорировать имеющуюся у него информацию о наличии или отсутствии прививки, даже если он будет стараться это сделать.
3. Четкие критерии диагнозов. Диагнозы ставятся врачами в соответствии с их представлениями о том, как должна выглядеть та или иная болезнь, а эти представления могут варьироваться. Поэтому до начала эксперимента должны быть известны жесткие правила, по которым определяется та болезнь, для предотвращения которой предназначается испытываемая вакцина. В противном случае результат эксперимента будет зависеть от того, кто конкретно ставил диагнозы. К сожалению, элемент субъективизма здесь неизбежен, так как не все симптомы поддаются объективному и точному измерению. Кроме того, измеряемые параметры типа температуры и давления могут сильно флуктуировать, и это еще один источник возможных ошибок.
4. Статистическая достоверность. Количество подопытных людей, участвующих в эксперименте, должно быть достаточно большим для того чтобы разница в заболеваемости привитых и непривитых не только была обнаружена, но и не имела бы существенных шансов оказаться чисто случайной (не связанной с действием вакцин). Подробное обсуждение такого рода проблем можно найти в учебниках по математической статистике. Вакцинаторы считают, что общую численность групп можно оценить по формуле:
Здесь n — количество групп (то есть двойка), k — предполагаемый наименьший индекс эффективность вакцины, m — заболеваемость на 1000 человек среди непривитых. Эта формула, несмотря на своеобразную форму записи, дает правильный вид функциональной зависимости при достаточно больших объемах выборки, но числовой множитель 3,84 может быть поставлен под сомнение. Этот множитель соответствует значению доверительной вероятности 0,975. Если индекс эффективности предугадан правильно, то соответствующий доверительный интервал для коэффициента эффективности окажется полностью в положительной области. Мне представляется, что в связи с важностью вопроса, затрагивающего жизнь и здоровье людей, эта вероятность должна выбираться более высокой, и тогда числовой множитель в числителе станет, соответственно, существенно больше. Кроме того, формула дает численность групп, достаточную лишь для обнаружения эффекта от вакцины, но не для высокоточного измерения ее эффективности. Это еще одна причина, по которой множитель 3,84 следовало бы заменить на более высокий.
Легко убедиться, что подстановка в формулу конкретных значений заболеваемости, ориентировочно соответствующих редким болезням типа столбняка, полиомиелита, дифтерии или «тяжелых форм туберкулеза», от которых якобы спасает БЦЖ, приведет к результатам в виде пятизначных или еще бóльших чисел, то есть для проведения статистически достоверного эксперимента потребуются десятки тысяч или еще бо́льшие количества подопытных добровольцев. Ясно, что задача формирования столь больших групп, тем более из детей, представляется чрезвычайно трудной и практически нереализуемой. Следовательно, эпидемиологическая эффективность вакцин против редких болезней никогда не была и не могла быть измерена корректно. Иными словами, никто никогда не проверял, работают такие вакцины или нет.
5. Интеллектуальность и подготовленность экспериментаторов. Как ни странно, эта проблема, о которой я уже писал в других материалах, является чрезвычайно актуальной. Степень глупости «научных» работ по исследованиям эффективности вакцин варьируется в широких пределах, иногда доходя до крайне тяжелой. Вот несколько типичных ошибок, которые допускаются при постановке экспериментов и обработке результатов:
Большинство вакцинаторских сочинений на тему эффективности вакцин можно отнести к одному из двух типов. Один тип — это работы, в которых демонстрируется знакомство авторов с элементами математической статистики (или по крайней мере формулами из справочников). В таких работах используются понятия доверительного интервала и доверительной вероятности, критерии статистической значимости и прочие полезные вещи, хоть и не всегда это делается правильно. Другой тип — это творчество людей, не имеющих, по-видимому, ни малейшего представления о вероятностных разделах математики и, возможно, даже не подозревающих об их существовании. В таких трудах все расчеты выполняются на уровне средних классов средней школы, часто с ошибками, соответствующими этому уровню.
3. Важные примечания
1. Поскольку данный материал посвящен исключительно понятию эффективности вакцины, я проявил формальный подход к вопросу и писал выше об экспериментах, направленных только на измерение эффективности вакцин, не упоминая о второй стороне вопроса — безопасности. На самом же деле контролируемый эксперимент был бы действительно полезен лишь в том случае, если бы он выявлял все последствия применения вакцин, как положительные, так и отрицательные. Иными словами, экспериментаторы должны регистрировать любые проблемы со здоровьем у участников эксперимента, даже самые пустяковые и даже те, что кажутся заведомо не связанными с вакцинацией (случайные травмы и т. п.), а по окончании эксперимента представлять широкой публике все зарегистрированное. Еще лучше, если учитываться будут не только медицинские факты, но и, к примеру, успехи подопытных людей в учебе, карьере, личной жизни и т. д. Тогда, возможно, мы смогли бы узнать существенную часть правды о последствиях массовой вакцинации. Однако вакцинаторы предпочитают объявлять рандомизированные эксперименты «неэтичными» и не проводить их (считая при этом «этичной» всеобщую вакцинацию с неизвестными последствиями). Это наводит на мысли о том, что корректный эксперимент может иметь для них слишком неприятные результаты.
2. Знание значения эпидемиологической эффективности той или иной вакцины было бы весьма полезным для принятия решения о согласии на прививку или отказе от нее отдельным человеком (при условии, что ему известны также вероятность заболевания без прививки и вероятности различных осложнений от прививки). Однако для оценки последствий массовой вакцинации таких знаний будет недостаточно. Последствия массовых прививок слишком сложны. С одной стороны, полезное действие прививок может (но не всегда) усиливаться за счет положительной обратной связи, часто называемой «коллективным иммунитетом»: меньше заболевших — меньше заразы — еще меньше заболевших через некоторое время. С другой стороны, не исключена и отрицательная обратная связь, противодействующая полезному влиянию прививок: меньше заболевших — меньше заразы — меньше естественной иммунизации от контактов с нею — больше заболевших. Эти эффекты практически невозможно оценивать количественно, а потому значение эпидемиологической эффективности вакцины (не говоря уже о клинической), полученное из эксперимента на двух группах, становится менее полезным.