глибомет или метформин что эффективнее
Препараты для снижения сахара в крови
Препаратов для снижения уровня сахара в крови очень много, от дешевых таблеток до современных инсулинов в специальных устройствах. Иногда хочется разобраться в назначениях врача. Вдруг есть препарат лучше?
Сдайте все необходимые анализы со скидкой от 10% до 25% по промокоду «МОЕЗДОРОВЬЕ». Посетите один из множества удобно расположенных медофисов KDL https://bit.ly/3gIM9wP или бесплатно вызовите медсестру для забора биоматериала с помощью инновационной лабораторной службы LifeTime https://bit.ly/3yd9Pj2
Сахарный диабет
Сахароснижающие препараты никто не принимает просто так. Это важнейший пункт в лечении сахарного диабета, заболевания, которое связано с гипергликемией. У здорового человека уровень сахара в крови достаточно постоянен и не должен выходить за определенные границы независимо от периодов приема пищи или голода. Считается что он может колебаться от 2,5 ммоль/л до 8 ммоль/л.
Раньше, когда лечения сахарного диабета не было, через несколько лет болезни могла развиться кетоацидотическая кома и человек умирал. Сегодня таких случаев все меньше, препараты помогают не повышаться уровню сахара до критических для жизни значений. Перед врачами и пациентами стоит новая задача – отсрочить развитие осложнений и максимально продлить жизнь.
Гипергликемия приводит к развитию атеросклероза, поражению сосудов и нервов, ишемической болезни сердца, нарушению чувствительности конечностей. Может развиться слепота, гангрена, хроническая почечная недостаточность, инфаркт, инсульт. Все эти изменения копятся изо дня в день по причине высокого уровня сахара в крови.
При сахарном диабете 1 типа постепенно гибнут клетки поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин, поэтому лечение одно – регулярное введение инсулина.
При сахарном диабете 2 типа могут использоваться как препараты, так и различные формы инсулина. Обычно введение инсулина на постоянной основе происходит, когда использованы все возможности комбинаций препаратов, а эффекта нет. Именно на постоянной основе, потому что инсулин может вводиться временно для снятия токсического эффекта от гипергликемии.
Только при сахарном диабете 2 типа могут использоваться лекарственные препараты, а не инсулин.
Теперь подробнее о препаратах, кроме инсулина.
Препараты
Цель приема препаратов — удержание уровня глюкозы в определенном коридоре значений. При этом слишком низкий сахар может быть также «вредным», как и высокий. Порог цифровых значений определяет эндокринолог. После начала лечения может быть долгий путь подбора оптимальной терапии, так как результаты оцениваются не на следующий день по показаниям глюкометра, а только через 3 месяца по анализу на гликированный гемоглобин.
Средства, влияющие на инсулинорезистентность
Эта группа увеличивает чувствительность клеток организма к инсулину, клетки организма (мышечные, жировые и др.) начинают активнее захватывать глюкозу из крови.
Недостатки:
К преимуществам можно отнести:
Глитазоны (Тиазолидиндионы). Используются с 1996 года. Пиоглитазон наиболее широко применяющееся действующее вещество из этой группы.
Недостатки:
Преимущества:
Средства, усиливающие выделение инсулина
Производные сульфонилмочевины (ПСМ):
Эта группа стимулирует выход инсулина из поджелудочной железы. С одной стороны происходит быстрое снижение уровня глюкозы в крови, с другой — есть риск развития гипогликемии. Доступная цена, возможное положительное влияние на мелкие сосуды делают препарат часто назначаемым, но из отрицательных эффектов можно отметить быстрое привыкание, что может свести на нет эффект от его приема, а также возможное увеличение массы тела.
Средства с инкретиновой активностью
Эти вещества помогают восстановить достаточный синтез инсулина поджелудочной железой в ответ на прием пищи.
Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4):
У этих лекарств достаточно высокая цена, а также предполагается влияние на развитие панкреатита, но эти данные еще не подтверждены. Из положительных действий:
Удобны готовые комбинированные препараты с метформином:
Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1):
Данные препараты имеют инъекционную форму введения и выпускаются в форме шприц-ручек, но это не инсулин. Лекарство вводится в подкожно-жировую клетчатку на животе, бедре или плече один раз в день, желательно в одно и то же время. Лечение требует определенных навыков использования, условий; нужны расходные материалы (иглы). После использования шприц-ручки иглы нужно снимать и выбрасывать, не все соблюдают эти правила, что может приводить к инфицированию в местах введения, поломке устройства. Еще одна из возможных неприятностей — это падение шприц-ручки и ее выход из строя. По сравнению с таблетированными формами эти препараты имеют внушительный список положительных действий:
К недостаткам можно отнести:
Средства, блокирующие всасывание глюкозы в кишечнике
Ингибиторы альфа-глюкозидазы. Препарат, представленный на рынке, — Акарбоза. Она блокирует всасывание углеводов из пищеварительного тракта. Несмотря на плюсы в виде:
Средства, ингибирующие реабсорбцию глюкозы в почках
Глифлозины (Ингибиторы НГЛТ-2):
Прием этих препаратов вызывает глюкозурию, то есть выведение глюкозы с мочой, что помогает снизить гипергликемию при сахарном диабете. Кроме этого, теряя с мочой глюкозу, происходит и потеря калорий, так препараты помогают снизить вес. Также их прием имеет низкий риск развития гипогликемии, снижает смертность, уменьшает частоту госпитализаций при хронической сердечной недостаточности. Действие препаратов не зависит от наличия инсулина в крови.
Глифлозины уменьшают частоту госпитализаций при хронической сердечной недостаточности.
Но есть и риски развития:
Цена также достаточно высокая.
Сложный выбор
Определить самый лучший препарат невозможно, все они лишь кирпичики в комплексном подходе. Успех в лечении сахарного диабета во многом зависит от пациента. Для того чтобы получить эффект от приема препаратов не только врач должен подобрать правильную схему и комбинировать препараты, учесть риски со стороны почек, сердца, сопутствующие заболевания. От человека требуется изменить образ жизни, привычки питания, заняться физкультурой, проводить ежедневно мониторинг уровня глюкозы, вести дневник, соблюдать диету. Только вместе можно добиться стабильных цифр глюкозы в крови.
Что лучше: Метформин-Рихтер или Глибомет
Метформин-Рихтер
Глибомет
Исходя из данных исследований, Глибомет лучше, чем Метформин-рихтер. Поэтому мы советуем выбрать его.
Но не забывайте, что у данных препаратов в составе разные активные вещества. Поэтому обязательно проконсультируйтесь с врачом. Возможно, какой-то из них может не подойти для вашей терапии.
Сравнение эффективности Метформин-рихтера и Глибомета
У Глибомета эффективность больше Метформин-рихтера – это означает, что способность лекарственного вещества оказывать максимально возможное действие разное.
Например, если терапевтический эффект у Глибомета более выраженный, то у Метформин-рихтера даже в больших дозах добиться данного эффекта невозможно.
Также скорость терапии – показатель быстроты терапевтического действия у Глибомета и Метформин-рихтера тоже разное, как и биодоступность – количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме. Чем выше биодоступность, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.
Сравнение безопасности Метформин-рихтера и Глибомета
Безопасность препарата включает множество факторов.
При этом у Глибомета она выше, чем у Метформин-рихтера. Важно, где метаболизируется препарат: лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений. Метаболизм протекает спонтанно, но чаще всего задействует основные органы, такие как печень, почки, лёгкие, кожу, мозг и другие. При оценивании метаболизма у Глибомета, также как и у Метформин-рихтера мы смотрим, какой орган является метаболизирующим и наколько критично действие на него.
Соотношение риска к пользе – это когда назначение лекарственного препарата нежелательно, но оправдано при определенных условиях и обстоятельствах, с обязательным соблюдением осторожности применения. При этом у Глибомета рисков при применении меньше, чем у Метформин-рихтера.
Также при рассчете безопасности учитывается проявляются ли только аллергические реакции или же возможная дисфункция основных органов. В прочем как и обратимость последствий от использования Глибомета и Метформин-рихтера.
Сравнение противопоказаний Метформин-рихтера и Глибомета
Исходя из инструкции. Количество противопоказаний у Метформин-рихтера в пределах нормы, но оно больше чем у Глибометом. Это и перечень симптомов с синдромами, и заболевания, различные внешних и внутренние условия, при которых применение Метформин-рихтера или Глибомета может быть нежелательным или недопустимым.
Сравнение привыкания у Метформин-рихтера и Глибомета
Как и безопасность, привыкание тоже включает множество факторов, которые необходимо учитывать при оценивании препарат.
Так совокупность значения таких параметров, как «cиндром отмены» и «развитие резистентности», у Метформин-рихтера достаточно схоже со аналогичными значения у Глибомета. Синдром отмены – это патологическое состояние, возникающее после прекращения поступления в организм веществ, вызывающих привыкание или зависимость. А под резистентностью понимают изначальную невосприимчивость к препарату, этим она отличается от привыкания, когда невосприимчивость к препарату развивается в течение определенного периода времени. Наличие резистентности можно констатировать лишь в том случае, если была сделана попытка увеличить дозу препарата до максимально возможной. При этом у Метформин-рихтера значения «синдрома отмены» и «резистентности» достотачно малое, впрочем также как и у Глибомета.
Сравнение побочек Метформин-рихтера и Глибомета
Побочки или нежелательные явления – это любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникшее у субъекта, после введения препарата.
У Метформин-рихтера больше нежелательных явлений, чем у Глибомета. Это подразумевает, что частота их проявления у Метформин-рихтера низкая, а у Глибомета низкая. Частота проявления – это показатель сколько случаев проявления нежелательного эффекта от лечения возможно и зарегистрировано. Нежелательное влияние на организм, сила влияния и токсическое действие у препаратов разное: как быстро организм восстановиться после приема и восстановиться ли вообще. При применении Метформин-рихтера возможность у организма восстановится быстрее выше, чем у Глибомета.
Сравнение удобства применения Метформин-рихтера и Глибомета
Это и подбор дозы с учетом различных условий, и кратность приемов. При этом важно не забывать и про форму выпуска препарата, ее тоже важно учитывать при составлении оценки.
Удобство применения у Метформин-рихтера примерно одинаковое с Глибометом. При этом они не являются достаточно удобными для применения.
Рейтинг препаратов составлен опытными фармацевтами, изучающий международные исследования. Отчет сгенерирован автоматически.
Дата последнего обновления: 2020-12-04 13:43:17
Глибомет : инструкция по применению
Состав
действующее вещество: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит метформина гидрохлорида 400 мг и глибенкламида 2,5 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, желатин, глицерин, тальк, магния стеарат, целлюлозы ацетилфталат, диэтилфталат.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые оболочкой.
Фармакологическая группа
Противодиабетические средства и пероральные гипогликемизирующие препараты. Код АТС А10В D02.
Показания
Противопоказания
Способ применения и дозы
Суточную дозу, схему и длительность лечения на основании показателей метаболизма больного определяет врач.
Как правило, начальная доза составляет 2 таблетки, покрытые оболочкой, в сутки, которую следует принимать во время основного приема пищи. Суточная доза не должна превышать 6 таблеток. Постепенно ее следует уменьшать до минимальной поддерживающей дозы под контролем уровня гликемии.
Побочные реакции
Со стороны крови и лимфатической системы.
Тромбоцитопения, лейкопения, эритроцитопения, гранулоцитопения (вплоть до развития агранулоцитоза), панцитопения, гемолитическая анемия. Указанные реакции носят обратимый характер и проходят после отмены препарата.
Со стороны нервной системы.
Головная боль, нарушение вкусового восприятия.
Со стороны органов зрения.
Вследствие изменения уровня глюкозы в крови могут возникать нарушения зрения и аккомодации, особенно в начале лечения.
Со стороны обмена веществ и питания.
Увеличение массы тела.
Гипогликемия, возможно появление симптомов гипогликемии, особенно у ослабленных пациентов пожилого возраста, в случае необычного физической нагрузки, нерегулярного питания или употребления алкоголя, а также при нарушении функции почек и / или печени (см. Также раздел «Особенности применения»). Лактоацидоз, несмотря на недостаточность литературных данных, на фоне лечения метформином возможно развитие лактоацидоза, особенно у больных со склонностью к нему, например при почечной недостаточности и острой сердечно-сосудистой недостаточности. Следует немедленно прекратить прием препарата и принять соответствующие меры, иначе это состояние очень быстро может принять тяжелое течение. Были сообщения о случаях повышения уровня молочной кислоты в крови, повышение соотношения лактата и пирувата, уменьшение рН крови и гиперазотемию, что имели очень неблагоприятное течение. Употребление алкоголя в период лечения способствует развитию лактатацидоза. Длительное применение препарата может приводить к уменьшению всасывания витамина В 12 с последующим снижением его уровня в сыворотке крови больного, может привести к развитию мегалобластной анемии.
Со стороны пищеварительного тракта.
Тошнота, рвота, диарея, боли в верхней части живота, металлический привкус во рту, вздутие живота, потеря аппетита, чувство переполнения желудка, отрыжка. Чаще всего указанные побочные реакции возникают в начале лечения и в большинстве случаев исчезают сами по себе. Во избежание этих явлений рекомендуется постепенное увеличение дозы и применение суточной дозы в 2-3 приема.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки.
Эритема, зуд, крапивница, кореподобная или макулопапулезные экзантемой, повышенная фотосенсибилизация, пурпура, аллергический дерматит. Указанные проявления являются временными реакциями гиперчувствительности, но очень редко они могут приводить к угрожающих жизни состояний, сопровождающихся угнетением дыхания, снижением артериального давления вплоть до развития шока, угрожающего жизни больного. Очень редко могут развиваться общие реакции гиперчувствительности, включая сыпь, артралгии, повышение температуры тела, протеинурию, желтуху, аллергический васкулит, может представлять угрозу жизни. В случае появления кожных реакций об этом необходимо немедленно сообщить врачу.
Были отдельные сообщения о нарушениях биохимических показателей функции печени (преходящее повышение АсАТ, АлАТ, щелочной фосфатазы) или о развитии гепатита, в том числе медикаментозного гепатита, внутрипеченочного холестаза. Эти реакции проходили после отмены препарата.
Слабая диуретическое действие, оборотная протеинурия, гипонатриемия, протромбина, перекрестная аллергия с сульфаниламидами, производными сульфонамидов и пробенецидом.
Передозировка
Поскольку препарат содержит глибенкламид, в случае его передозировки может развиться гипогликемия, которая может привести к нарушению поведенческих реакций и комы. Симптомами передозировки (гипогликемии) могут быть: внезапное потоотделение, учащенное сердцебиение, дрожь, чувство голода, беспокойство, парестезии в области рта, бледность кожных покровов, головная боль, сонливость, нарушения сна, пугливость, неуверенность движений, обратимые неврологические выпадения (нарушение речи и зрения, появление паралича или нарушения чувствительности). При прогрессирующей гипогликемии больной может потерять контроль над своим состоянием и потерять сознание (гипогликемический шок). В таких случаях кожа на ощупь влажная и холодная, имеет место тахикардия, гипертермия, двигательное возбуждение, гиперрефлексия, парезы, положительный рефлекс Бабинского, могут появиться судороги. В соответствии со степенью тяжести необходимо назначить пероральный прием глюкозы или внутривенно ввести гипертонический раствор глюкозы и госпитализировать больного. У больных с почечной дисфункцией клиренс глибенкламида может увеличиваться. Через связывания с белками глибенкламид, вероятно, не поддается гемодиализа. Кроме этого, могут возникнуть расстройства пищеварительного тракта и признаки гиперлактоацидемии, поэтому в таких случаях необходима госпитализация больного для проведения гемодиализа.
Применение в период беременности или кормления грудью
По применению препарата в период беременности отсутствуют доклинические и клинические данные, поэтому применение препарата противопоказано. Если беременность запланированная или она была диагностирована во время лечения, то его применение следует прекратить и сообщить об этом врачу. Относительно проникновения метформина и глибенкламида в грудное молоко данные отсутствуют, поэтому их применение в период кормления грудью противопоказано.
Препарат противопоказано применять детям.
Особенности применения
Любое лечение и в частности переход из одного гипогликемического средства на другое назначает врач. Больной должен четко придерживаться рекомендаций врача по дозировке и способу применения лекарственного средства, а также сопутствующего питания и режима физических нагрузок.
Из-за содержания производного сульфонилмочевины препарат следует применять только больным сахарным диабетом II типа при недостаточной эффективности диетотерапии.
Лактоацидоз. Это редкое но очень серьезное нарушение обмена веществ, причиной которого может стать кумуляции метформина. Факторами риска развития лактоацидоза могут быть плохо компенсирован диабет, кетоз. Лактоацидоз характеризуется гипотермией, переходящий в кому. Диагноз подтверждается следующими лабораторными показателями как снижение рН крови, повышение уровня лактата в плазме крови до уровня 5 ммоль/л, увеличение анионного интервала и соотношение лактата / пирувата.
Больных, получающих препарат, следует часто обследовать, чтобы выявить возможные факторы или условия, которые могут спровоцировать или обострить клеточную гипоксию и привести таким образом к развитию лактатацидоза, опасность возникновения которого повышается при печеночной и / или почечной недостаточности, сердечно-легочной недостаточности, алкогольной интоксикации, длительном голодании, применении диуретиков и желудочно-кишечных заболеваниях. Кроме того, пациента необходимо научить распознавать симптомы лактатацидоза (анорексия, тошнота, лихорадка, рвота, мышечные спазмы, увеличение амплитуды и частоты дыхания, общее недомогание, абдоминальные боли, диарея, возможна обнубиляция и потеря сознания) и гипогликемии (главный боль, раздражительность, нарушение сна, невроз, тремор, повышенное потоотделение), чтобы он мог немедленно сообщить врачу об их появлении. Врача также следует информировать о лихорадочные состояния и желудочно-кишечные нарушения. В этом случае врач должен быстро обследовать больного (определить уровень электролитов в сыворотке крови, рН артериальной крови, содержание лактата, пирувата, глюкозы и кетоновых тел). Поскольку даже при незначительном нарушении функции почек может существенно повыситься риск развития лактатацидоза, необходимо оценить функцию почек до начала терапии, а затем контролировать ее как минимум каждые 8 недель в течение первых шести месяцев лечения и далее каждые шесть месяцев.
Поскольку при лактатоацидози возможен летальный исход, при подозрении на это состояние терапию следует прекратить, а больного срочно госпитализировать. Подозрительным у больных диабетом следует считать наличие метаболического ацидоза с признаками кетоацидоза при отсутствии отравлений (салицилатами, алкоголем и т.д.).
Функция почек. Поскольку метформин выводится почками, клиренс креатинина (его можно рассчитать, исходя из уровня креатинина в сыворотке крови по формуле Кокрофта-Голта) следует определить до начала лечения, и дальше проверять через регулярные промежутки времени:
У больных пожилого возраста функция почек часто снижена, хотя это не сопровождается клиническими проявлениями. Следует быть особенно осторожным в тех случаях, когда возникает риск нарушения функции почек, например при назначении антигипертензивных или мочегонных средств или в начале терапии НПВП.
Хирургические вмешательства. Применение препарата прекратить за 48 часов до планового хирургического вмешательства с применением общей, спинальной или эпидуральной анестезии и восстановить не ранее чем через 48 часов после ее проведения и только после подтверждения нормальной функции почек. Всем больным следует продолжать придерживаться питания с равномерным употреблением углеводов в течение суток. Больные с избыточной массой тела должны придерживаться низкокалорийной диеты.
Глибомет ® содержит глибенкламид, поэтому у больных, которые его применяют, повышенный риск развития гипогликемии. Следует быть особенно осторожным при лечении больных с нарушением функции печени, почек и со снижением активности щитовидной железы, гипофиза и коры надпочечников. Риск затяжной гипогликемии повышен у больных пожилого возраста, поэтому для
этой группы больных следует применять препарат с особой осторожностью, а в начале лечения больные должны находиться под тщательным наблюдением. У больных с выраженными признаками склероза сосудов головного мозга, которые отказываются от сотрудничества, риск гипогликемии, как правило, повышен. При длительном голодании, неадекватном применении углеводов, при непривычных физических нагрузках, поносе или рвоте риск гипогликемии также повышен. Симптомы гипогликемии могут быть замаскированы при одновременном применении препаратов центрального действия и блокаторов бета-адренорецепторов, а также при наличии автономной нейропатии различного типа.
Хроническое злоупотребление послабляющими средствами также может приводить к нарушению обмена веществ.
При сопутствующих травмах, оперативных вмешательствах, инфекционных заболеваниях и лихорадочных состояниях может возникнуть необходимость во временном применении инсулина для достаточной поддержки регуляции метаболизма.
Симптомами гипергликемии могут быть сильная жажда, сухость во рту, частое мочеиспускание, зуд и / или сухость кожи, грибковые заболевания и кожные инфекции, а также ухудшение общего состояния.
Следует учитывать, что после употребления алкогольных напитков возможно появление реакций, подобных антабусно-алкогольных (покраснение лица и верхней части туловища, головная боль, тошнота, рвота, тахикардия, повышение артериального давления).
У больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы препараты сульфонилмочевины могут привести к развитию гемолитической анемии, так глибенкламид им следует назначать с осторожностью и необходимо рассмотреть возможность использования других лекарственных средств.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Больного следует сообщить о риске развития гипогликемии и, как следствие, снижение способности к концентрации внимания и скорости реакций, чтобы он учитывал это при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
Комбинированная терапия сахарного диабета 2-го типа: когда и с чего начинать?
Течение сахарного диабета (СД) 2-го типа практически никогда не удается длительно контролировать коррекцией образа жизни и очень редко — монотерапией каким-либо из пероральных сахароснижающих средств. Повсеместно применяемый на практике критерий эффективности терапии — достижение и поддержание уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c ) ≤ 7 % — принят на основании консенсуса ведущих экспертных организаций — Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейского общества по изучению сахарного диабета (EASD), но придерживаться его в реальной практике довольно трудно. В то же время экспертами по СД 2-го типа не достигнуто единого соглашения по срокам начала и оптимальному составу комбинированной терапии. В данном обзоре рассмотрены различные варианты начала комбинированной терапии с использованием наиболее популярной и патогенетически обоснованной комбинации двух классов пер-оральных сахароснижающих средств — производных сульфонилмочевины (ПСМ) и бигуанидов.
Традиционный ступенчатый подход к назначению сахароснижающих средств и проблема недостижения целевых уровней гликемии
В совместном консенсусе Американской диабетической ассоциации и Европейского общества по изучению сахарного диабета, который с момента опубликования в 2006 г. [1] стал практическим руководством для многих эндокринологов во всем мире, назначение сахароснижающей терапии пациентам с впервые выявленным СД 2-го типа рекомендуется проводить поэтапно. Согласно новой редакции этого консенсуса [2] первым препаратом, который должен получить пациент с СД 2-го типа с момента установления у него диагноза, является метформин. В случае отсутствия результата, то есть недостижения целевого уровня HbA1c ≤ 7 %, рекомендуется последовательно добавлять к метформину еще один препарат: производное сульфонилмочевины или базальный инсулин (уровень рекомендаций 1). У отдельных категорий пациентов эксперты предлагают присоединять к метформину препараты класса тиазолидиндионов (пиоглитазон) или агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (эксенатид) (уровень рекомендаций 2).
К сожалению, на практике результаты лечения СД 2-го типа оставляют желать лучшего. Для описания этой проблемы американские авторы вводят новое понятие — «клиническая инерция», под которым подразумевают недостижение целевых значений гликемии и другие факторы риска у больных СД 2-го типа по ряду причин, связанных как с восприятием лечения пациентами, так и с особенностями клинического мышления врачей [3].
Следствием недостаточной приверженности больных к терапии является невыполнение врачебных рекомендаций: пропуск приема препаратов, самостоятельное прекращение лечения, а также пропуск визитов к врачу, «ускользание» из-под наблюдения. Негативное восприятие присоединения дополнительных препаратов особенно характерно для пожилых пациентов, которые вынуждены ежедневно принимать множество лекарств для лечения сопутствующих заболеваний. Многие больные негативно воспринимают интенсификацию терапии не только в связи с усложнением схемы приема. Им трудно объяснить, что присоединение второго препарата вызвано необходимостью поддерживать целевой уровень гликемии, а не является следствием катастрофического прогрессирования болезни.
Врачебный фактор инерции можно представить в виде наиболее распространенных заблуждений и ошибок:
— искаженное понимание целевого уровня HbA1c, когда пациенты с множественными факторами риска и исходно высокими показателями гликемии расцениваются врачами как заведомо «безнадежные» в плане достижения целевых уровней и не получают должного внимания, и наоборот, отсутствие понимания, что в некоторых случаях добиться снижения уровня HbA1c до 7 % невозможно, необходимо оценить потенциальный риск и пользу интенсификации лечения у каждого конкретного больного, учитывая, в частности, риск развития гипогликемии;
— формальный подход к выполнению клинических рекомендаций без учета всех звеньев патогенеза заболевания при подборе терапии;
— несвоевременное усиление терапии из-за боязни вызвать побочные эффекты, в результате чего лечение диабета обычно начинают с монотерапии метформином или препаратами сульфонилмочевины и только при выраженном ухудшении гликемического контроля добавляют второй препарат или инсулин [3].
В конечном итоге многие пациенты длительно получают монотерапию пероральным сахароснижающим препаратом, которым не всегда является метформин. Такая тактика приводит к тому, что большинство больных в первые годы лечения находятся в состоянии декомпенсации, а функция b-клеток постепенно снижается. Учитывая прогрессирующую природу СД 2-го типа, в дальнейшем получить эффект от лечения становится еще более затруднительным вследствие снижения количества функционирующих b-клеток. В широко цитируемом исследовании UKPDS показано, что через 3 года после установления диагноза СД 2-го типа только у половины больных на фоне монотерапии поддерживался рекомендованный уровень HbA1c, а к 9-му году наблюдения удержание целевого уровня наблюдалось менее чем у 25 % пациентов [4]. Даже в США — стране с развитой системой здравоохранения и страховой медициной — достижение целевого значения HbA1c, рекомендованного экспертами ADA и EASD, колеблется в пределах от 49,8 до 57,1 % [3, 5, 6]. Интенсификация терапии далеко не всегда улучшает результаты лечения. По результатам ретроспективного когортного исследования DARTS (Великобритания) с включением данных о лечении 2920 пациентов, доля больных, которые выполняли назначенный режим приема лекарств более чем 90 % дней в году, при монотерапии ПСМ составляла 31%, при монотерапии метформином — 34 %. В дальнейшем при усилении терапии приверженность к ней достоверно снижалась обратно пропорционально количеству дополнительно назначенных таблеток (p = 0,001) [7].
Определенные сомнения вызывает и сочетание пероральных сахароснижающих средств с инсулинотерапией. В ретроспективном исследовании, проведенном на выборке 5135 пациентов с СД 2-го типа в Германии, оценивались фактические назначения эндокринологов и их соотношение с результатами лечения. Общий анализ данных выявил, что на фоне проводимой терапии у 52,7 % больных не был достигнут целевой уровень HbA1c, при этом отмечались статистически достоверные различия в частоте нормализации гликемии между группами пациентов, получавших разные схемы лечения. Больные, которые находились на монотерапии инсулином или получали инсулин в комбинации с пероральным сахароснижающим препаратом, реже достигали целевого значения HbA1c (26,4 и 22,9 % соответственно), хотя результат в группе комбинированной пероральной терапии был не намного лучше— 31,9 % [8].
Стартовая комбинированная терапия: альтернатива или необходимость?
С другой стороны, конструктивной критике подвергается и сам ступенчатый подход к сахароснижающей терапии, задекларированный в консенсусе ADA и EASD. Основным его недостатком называют ориентированность на быстрое достижение целевого уровня HbA1c без учета всех звеньев патогенеза СД 2-го типа и клинических перспектив пациента [9–11]. Если для пациентов, не достигших целевых показателей на фоне монотерапии одним из пер-оральных сахароснижающих препаратов, необходимость перевода на комбинированную терапию не вызывает сомнения, то назначение комбинированной терапии в качестве стартовой еще не стало общепринятым, хотя активно обсуждается авторитетными зарубежными эндокринологами. По алгоритму ADA/EASD-2009 стартовую комбинированную сахароснижающую терапию необходимо назначать пациентам с уровнем HbA1c > 8,5 % или при наличии осложнений СД на момент установления диагноза. Учитывая проблему поздней диагностики СД 2-го типа, актуальную во всем мире, можно предположить, что комбинированную терапию после первого визита к эндокринологу должны получать большинство пациентов, однако на практике этого не происходит. Еще одной клинической ситуацией, в которой составители консенсуса рекомендуют переход к комбинированной терапии, является наличие противопоказаний к назначению метформина или плохая переносимость высоких доз этого препарата. В случае комбинированной сахароснижающей терапии контроль гликемии удается поддерживать меньшими дозами каждого из компонентов, что улучшает переносимость терапии.
Согласно современным представлениям о патогенезе СД 2-го типа данное заболевание рассматривается как многофакторное. При этом основной определяющий признак СД — хроническая гипергликемия — возникает как следствие сочетания инсулинорезистентности периферических тканей, нарушенной секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы и повышенной секреции глюкагона в связи с дисфункцией инкретиновой регуляторной системы. Все перечисленные патофизиологические дефекты у большинства пациентов присутствуют уже на ранних стадиях СД. Поэтому появляется все больше сторонников назначения комбинированной сахаро-снижающей терапии, ориентированной на перечисленные звенья патогенеза, всем пациентам уже в начале лечения, а не только в ситуациях, которые перечислены в консенсусе ADA/EASD-2009 [9, 10].
Исходя из многофакторности патогенеза СД 2-го типа и рассмотренных выше проблем с достижением и удержанием целевых значений гликемии вследствие низкого комплайенса больных и врачебных ошибок, становятся очевидными следующие преимущества стартовой комбинированной терапии:
— раннее влияние на разные звенья патогенеза заболевания — инсулинорезистентность, нарушение секреции инсулина b-клетками, инкретиновую систему (при адекватном подборе препаратов с разными механизмами дейстивия);
— улучшение переносимости терапии за счет снижения доз каждого из компонентов;
— более полный контроль над симптомами диабета и профилактика осложнений с момента постановки диагноза до повторного визита;
— отсутствие необходимости объяснять пациентам причину интенсификации терапии.
Первое преимущество соответствует главному принципу лечения СД 2-го типа с точки зрения современных представлений о патофизиологии заболевания. Три последних преимущества способствуют формированию у пациентов доверия к врачу и повышению их приверженности к терапии в дальнейшем.
Выбор препаратов для комбинированной терапии
Патогенез СД 2-го типа достаточно хорошо изучен, а производители лекарств предлагают средства с разными механизмами действия, которые перекрывают весь спектр известных метаболических и молекулярно-рецепторных нарушений при данной патологии. Тем не менее вопрос оптимальной лекарственной комбинации для длительной терапии остается открытым и вызывает активные дискуссии. В последние годы предложены различные схемы комбинированной терапии, в том числе для назначения пациентам, которые только начинают лечение.
Известный американский диабетолог Ralph A. DeFronzo обосновывает агрессивное начало медикаментозной терапии СД 2-го типа с тройной комбинации «тиазолидиндион + метформин + эксенатид» с позиций многофакторности патогенеза заболевания и ключевой роли сохранения b-клеток для прогноза [10]. Альтернативная схема терапии, предложенная E.E. Wright с соавторами, включает стартовое назначение метформина и препарата с инкретиновым механизмом действия на фоне мероприятий по изменению образа жизни с последующим присоединением базального инсулина при недостижении целевого уровня гликемии в течение первых 3 месяцев лечения [11]. Безусловно, новые средства терапии диабета — агонисты глюкагоноподобного пептида 1 и ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), которые показали способность предотвращать прогрессирующее разрушение b-клеток и модифицировать течение заболевания, заслуживают пристального внимания, но еще недостаточно изучены в клинических исследованиях с оценкой долгосрочных исходов. Вызывает сомнение и раннее начало инсулинотерапии. На сегодня из соображений эффективности достижения гликемических целей, а также безопасности и экономической доступности по-прежнему актуальна комбинация двух классов сахароснижающих препаратов — бигуанидов (метформина) и ПСМ. Эти средства являются наиболее изученными в крупных долгосрочных клинических исследованиях при назначении в режиме монотерапии и в комбинации как на старте лечения СД 2-го типа, так и на последующих этапах.
Данная комбинация хорошо вписывается в патофизиологическую концепцию лечения СД, поскольку ее компоненты действуют синергично: метформин повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, а ПСМ стимулируют секрецию гормона b-клетками.
Двойная терапия метформином и ПСМ (с использованием глибенкламида, глимепирида или гликлазида) остается самой популярной в Европе. Это можно объяснить тем, что ПСМ обеспечивают выраженный эффект стимуляции секреции инсулина b-клетками, следовательно, способствуют быстрому достижению целевого уровня гликемии, а метформин является обязательным компонентом медикаментозной терапии во всех алгоритмах лечения. По количеству продаваемых упаковок сахароснижающих средств в экономически развитых европейских странах (Германии, Италии, Швеции, Дании, Норвегии) лидируют метформин, глибенкламид и глимепирид.
В настоящее время в Германии ведется масштабный проспективный регистр DiaRegis, цель которого — изучить результаты коррекции медикаментозного лечения СД 2-го типа при неэффективности предыдущей терапии в условиях первичного звена здравоохранения [12]. Согласно промежуточным результатам исследования, из более чем 4000 больных со средней длительностью заболевания 5,5 года 68,6 % получали на момент включения монотерапию, 31,4% — комбинированную сахароснижающую терапию. В режиме монотерапии чаще всего назначали метформин (79 %) и ПСМ (14,8 %). Во всех схемах комбинированной терапии присутствовал метформин, к которому присоединяли ПСМ (55,8 %), тиазолидиндионы (15,5 %), ингибиторы ДПП-4 (12,6 %) или глиниды (8,6 %). При проведении коррекции терапии во время повторного визита немецкие эндокринологи чаще отдавали предпочтение ингибиторам ДПП-4: число их назначений увеличилось с 4,9 до 38,8 %. В то же время использование ПСМ практически не изменилось (28,9 % до проведения коррекции, 26,3 % — после). Таким образом, при тенденции к более активному назначению препаратов новых поколений комбинация «метформин + ПСМ» удерживает позиции.
Косвенным показателем популярности двойной терапии метформином и ПСМ также можно считать количество фармацевтических компаний, которые производят фиксированные комбинации этих препаратов.
Преимущества фиксированной комбинации
Изначально фиксированные комбинации создавались для повышения удобства приема лекарств и приверженности больных к лечению. При лечении диабета сочетание метформина и ПСМ в одной таблетке обеспечивает следующие преимущества:
— обладает наиболее выраженным сахароснижающим эффектом и оказывает влияние на два ключевых звена патогенеза СД, что с первых месяцев терапии является залогом компенсации углеводного обмена и профилактики осложнений;
— позволяет уменьшить дозу каждого из компонентов и тем самым снизить до минимума их побочные эффекты;
— позволяет не изменять режим приема лекарств, как при добавлении второго препарата, что повышает приверженность больных к лечению;
— является наиболее доступным с экономической точки зрения;
— нет необходимости в парентеральном введении препаратов, которого так стараются избежать врачи и пациенты.
Одной из самых популярных и доступных фиксированных комбинаций метформина и ПСМ является препарат Глибомет («Берлин-Хеми», Германия). Глибомет представляет собой комбинацию глибенкламида (2,5 мг) и метформина гидрохлорида (400 мг) в одной таблетке.
Компоненты комбинации: механизмы действия и клинические эффекты
Действие метформина на углеводный обмен осуществляется посредством нескольких механизмов, напрямую не влияющих на выделение инсулина b-клетками. Метформин подавляет продукцию глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза, что способствует нормализации уровня гликемии натощак. В инсулиночувствительных тканях (печень, мышцы, жировая ткань) препарат повышает активность тирозинкиназы инсулиновых рецепторов, а также улучшает транспорт глюкозы белками-переносчиками — GLUT-1 и GLUT-4, за счет чего повышается чувствительность тканей к эндогенному инсулину и улучшается тканевая утилизация глюкозы. Метформин не оказывает прямого стимулирующего действия на b-клетки, поэтому не может вызывать гипогликемию. Из наиболее изученных дополнительных эффектов метформина следует отметить его свойство повышать фибринолитическую активность крови, которая у больных СД 2-го типа снижена [13].
Метформин является единственным пероральным сахароснижающим средством из применявшихся в рамках масштабного исследования UKPDS, в отношении которого было доказано снижение риска макрососудистых осложнений СД 2-го типа и увеличение продолжительности жизни больных. Интенсивный контроль гликемии с помощью метформина уменьшал показатель общей смертности больных на 42 %, а риск развития инфаркта миокарда — на 39 % по сравнению с группой диетотерапии [4].
Глибенкламид (глибурид) стимулирует постпрандиальную секрецию инсулина посредством ингибирования АТФ-зависимых калиевых каналов на плазматической мембране b-клеток поджелудочной железы. В классе ПСМ глибенкламид обладает самым высоким сродством к рецепторам сульфонилмочевины на b-клетках и самым мощным сахароснижающим эффектом. Кроме того, глибенкламид обладает экстрапанкреатическим эффектом: посредством активации рецепторной тирозинкиназы стимулирует синтез гликогена в мышечной ткани [14].
По данным исследования UKPDS, в группе интенсивной сахароснижающей терапии производными сульфонилмочевины (хлорпропамидом, глибенкламидом или глипизидом) или инсулином риск развития всех микрососудистых осложнений в среднем за 10 лет наблюдения снизился на 25% (p = 0,0099) в сравнении с группой немедикаментозного ведения больных [15].
Таким образом, восстанавливая адекватную секрецию инсулина и повышая чувствительность периферических тканей к инсулину, комбинация метформина и глибенкламида влияет на ключевые звенья патогенеза СД 2-го типа, способствует профилактике макро- и микрососудистых осложнений заболевания и увеличению продолжительности жизни больных.
Фиксированная комбинация в качестве стартовой и второй линии терапии. Доказательная база
Эффективность и безопасность двойной терапии метформином и ПСМ, в частности глибенкламидом, хорошо изучены методами доказательной медицины в различных клинических ситуациях. Это сочетание претендует называться стандартом терапии СД 2-го типа, с ним сравнивают все новые подходы. Фиксированная комбинация «глибенкламид + метформин» также доказала свои преимущества во многих клинических исследованиях в качестве стартовой терапии и терапии второй линии СД 2-го типа.
Достижение гликемических целей и безопасность
Возможности фиксированной комбинации «глибенкламид + метформин» в отношении контроля гликемии у пациентов с неудовлетворительным ответом на начальную монотерапию сахароснижающим препаратом изучались в ряде рандомизированных двойных слепых исследований с длительностью наблюдения не менее 16 недель [16–19]. Эти работы подтвердили факт улучшения метаболического контроля на фоне приема фиксированной комбинации по сравнению с монотерапией ПСМ или метформином. При этом частота всех нежелательных явлений, серьезных побочных эффектов и прекращения лечения по причине их развития была такой же или даже ниже, чем в группах монотерапии ПСМ или метформином. Очевидно, лучшая переносимость связана с более низкими дозами компонентов комбинации по сравнению с монотерапией, что наблюдалось во всех упомянутых исследованиях.
В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании, проведенном в Италии, 88 больных СД 2-го типа (исходный уровень HbA1c 8,0 ± 1,0 %; возраст 57,3±7,1 года; длительность диабета 9,8 ± 8,2 года) были распределены в три группы: монотерапии метформином (доза титровалась от 500 до 3000 мг/сут), глибенкламидом (5–15 мг/сут) и двойной терапии препаратом Глибомет от 1 до 6 таблеток в сутки (метформин от 400 до 2400 мг/сут + глибенкламид от 2,5 до 15 мг/сут). Первый период активной терапии длился 6 месяцев, после чего в группах производилась перекрестная смена назначений и лечение продолжалось еще 6 мес. Таким образом, каждый из включенных в исследование пациентов в течение определенного времени получал монотерапию или фиксированную комбинацию. Отличие данного исследования от других состоит также в более агрессивном снижении уровня HbA1c: дозы препаратов титровались для достижения цели ≤ 6 %.
80 пациентов завершили оба периода лечения и были включены в анализ эффективности. В группах монотерапии максимальная доза метформина потребовалась для достижения гликемического контроля 21 пациенту, а максимальная доза глибенкламида — 25 больным. Из них у 8 и 15 соответственно была достигнута максимальная доза Глибомета в период комбинированной терапии, то есть конечные дозы фиксированной комбинации в среднем были ниже доз монотерапии. В ходе исследования целевого уровня HbA1c ≤ 6% достигли 4 пациента группы метформина (10 %), 7 пациентов группы глибенкламида (17,1 %) и 31 пациент группы комбинированной терапии (39,2 %). Когда эффективность комбинированной терапии в сравнении с монотерапией рассчитали отдельно для каждого пациента, различия в пользу Глибомета достигли статистической достоверности: HbA1c 6,1 ± 1,1 % против 7,3 ± 1,4 % на монотерапии метформином и 6,5 ± 0,7 % против 7,6± ±1,5 % на монотерапии глибенкламидом (р 12 %) назначали стартовую терапию фиксированной комбинацией «глибенкламид + метформин» (1,25 мг глибенкламида и 250мг метформина) или монотерапию одним из препаратов — глибенкламидом (2,5 мг) или метформином (500мг). К 16-й неделе лечения в группе комбинированной терапии отмечалось более выраженное снижение среднего уровня HbA1c от исходного (2,27%), чем в группах монотерапии метформином (1,52%) и глибенкламидом (1,90 %), причем эти различия между группами были статистически достоверными (р=0,0003). У 79 % больных из группы комбинированной терапии было достигнуто целевое значение HbA1c≤7 %. В группах монотерапии этот показатель составил 62 и 68% для метформина и глибенкламида соответственно. Фиксированная комбинация продемонстрировала достоверные преимущества перед монотерапией в контроле обеих фаз секреции инсулина. У пациентов группы «глибенкламид+ метформин» гликемия натощак снизилась в среднем на 3,5 ммоль/л от исходных значений против 2,4 ммоль/л в группе метформина (р 8 %), возрасту (моложе или старше 65 лет) и значению ИМТ ( 28 кг/м2). В каждой из подгрупп анализировались эффективность лечения по достижению целевого уровня HbA1с, а также частота симптомов гипогликемии. В результате двойная терапия с использованием фиксированной комбинации оказалась более эффективной, чем монотерапия глибенкламидом или метформином, независимо от исходных значений HbA1с, возраста больных и ИМТ. Антигипергликемический эффект терапии во всех группах был выражен в большей мере у пациентов с исходными значениями HbA1с ≥ 8 %. Большинство симптомов гипогликемии в группах монотерапии глибенкламидом и приема фиксированной комбинации наблюдалось у пациентов с исходно невысокими значениями HbA1с 240 мг/дл, HbA1c > 12 % (n= 175). Таким образом, пациенты третьей группы, которые изначально имели высокие показатели гипергликемии и дислипидемию, были включены в открытое исследование без прохождения двойного слепого периода терапии. В сформированной популяции среднее значение HbA1c составляло 8,74%, средняя длительность диабета — 3,25 года, средний индекс массы тела — 30 кг/м2.