гмг коа редуктазы что это

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Ловастатин является липофильным трициклическим лактоновым соединением, которое приобретает биологическую активность в результате частичного гидролиза в печени. Липофильные свойства ловастатина имеют важное значение и обеспечивают селективное воздействие на синтез ХС в этом органе. Максимальная концентрация в крови создается через 2-4 ч после приема ловастатина, его полупериод выведения составляет около 3 ч. Препарат выводится из организма преимущественно с желчью.

Фармакодинамический эффект ловастатина не ограничивается его влиянием на показатели липидограммы. Он вызывает активацию фибринолитической системы крови, угнетая активность одного из ингибиторов плазминогена. В экспериментах на животных и в опытах на культуре клеток аорты человека показано, что ловастатин подавляет пролиферацию клеток интимы в ответ на повреждение эндотелия различными агентами.

Рис. 4. Влияние ловастатина в дозе 20 мг в день на липидный профиль

Лопастатин назначают один раз в день, во время ужина, что обеспечивает угнетение синтеза ХС в ночное время, когда этот процесс является наиболее активным. Обычно вначале ловастатин назначают в дозе 20 мг. В последующем суточная доза препарата может быть снижена до 10 мг или поэтапно увеличена до 80 мг в день. Зависимость холестеринпонижающего эффекта ловастатина (как и других статинов) от дозы описывается логарифмической кривой, в связи с чем резкое увеличение дозы сопровождается относительно небольшим усилением эффекта. Поэтому применение высоких доз обычно бывает неоправданным. Гиполипидсмический эффект ловастатина развивается в течение первой недели лечения, достигает максимума через 3-4 нед. и далее сохраняется неизменным.

Наряду с ловастатином (Ровакором, Мевакором, Медостатином) группа ингибиторов ТМГ-КоА-редуктазы представлена и другими препаратами (табл. 10).

Таблица 10. Наименования и дозировки статинов

Флувастатин в отличие от вышеперечисленных препаратов не является производным грибковых метаболитов. Его получают синтетическим путем. Основу молекулы флувастатина составляет индольное кольцо. Биоусвояемость флувастатина не зависит от приема пищи. Флувастатин оказывает выраженный холестеринпонижающий эффект, который, однако, несколько уступает эффекту других статинов.

Синтетический препарат церивастатин мало изучен и не получил широкого клинического применения.

Новый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатин получают, как и более известные препараты данного ряда ловастатин, симвастатин и правастатин, из грибковых метаболитов. Он оказывает несколько более выраженное влияние на уровень липидов плазмы крови, чем другие статины.

Таким образом, группа статинов представлена рядом препаратов, которые получают как из продуктов жизнедеятельности грибковой флоры, так и синтетическим путем. Одни препараты этой группы являются пролекарствами, а другие представлены активными фармакологическими соединениями. Несмотря на некоторые различия, гиполипидемический эффект всех статинов в рекомендуемых дозирoвках выражен приблизительно в одинаковой степени. Антиатерогенный эффект статинов доказан с помощью исследований с коронароангиографическим контролем. Способность статинов предупреждать развитие ИБС, снижать риск ее осложнений и повышать выживаемость больных убедительно продемонстрирована в исследованиях, проведенных на высоком научном уровне. Наибольшую ценность представляют препараты, эффективность и безопасность которых подтверждены многолетней клинической практикой.

Секвестранты желчных кислот

СЖК не всасываются в кишечнике и поэтому не вызывают системных токсических эффектов. Это позволяет назначать их молодым пациентам, детям и беременным женщинам. В связи с абсорбцией желчных кислот и пищеварительных ферментов СЖК могут вызывать такие побочные эффекты, как запор, метеоризм, тяжесть в эпигастральной области. Желудочно-кишечный дискомфорт является основным фактором, ограничивающим прием СЖК в высоких дозах.

СЖК уменьшают абсорбцию дигоксина, непрямых антикоагулянтов, тиазидных диуретиков, бета-блокаторов и многих других препаратов, в частности, ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (ловастатина, симвастатина и других). Поэтому данные препараты назначают за 1 ч до приема или через 4 ч после приема СЖК. При терапии СЖК уменьшается абсорбция жирорастворимых витаминов: А, Д, Е, К, однако необходимость в их дополнительном приеме обычно не возникает.

Никотиновая кислота (НК)

Как и секвестранты желчных кислот, НК является традиционным гиполипидемическим препаратом и применяется около 35 лет. Их объединяет и высокая частота побочных эффектов. НК относится к витаминам группы В. Гиполипидемический эффект НК проявляется в дозах, значительно превышающих потребность в ней как в витамине. Близкий к НК никотинамид гиполипидемическим эффектом не обладает. Механизм действия НК заключается в угнетении синтеза в печени ЛПОНП, а также в уменьшении высвобождения из адипоцитов свободных жирных кислот, из которых синтезируются ЛПОНП. В результате вторично происходит уменьшение образования ЛПНП. Наиболее выраженное влияние НК оказывает на содержание ТГ, которое уменьшается на 20-50%. Снижение уровня ХС оказывается не столь значительным (10-25%).

Следует учитывать, что прием НК может потенцировать эффект гипотензивных препаратов и привести у больных с артериальной гипертензией к внезапному резкому снижению АД. НК нередко вызывает такие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота, метеоризм, диарея. К сожалению, НК не свободна и от ряда серьезных токсических эффектов. Ее прием может привести к обострению язвенной болезни, повышению уровня мочевой кислоты и обострению подагры, к гипергликемии и токсическому поражению печени. Поэтому НК противопоказана больным с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, пациентам с подагрой или бессимптомной выраженной гиперурикемией, заболеваниями печени.

Помимо обычной кристаллической НК известны и ее препараты пролонгированного действия, например эндурацин. Их преимуществами являются легкость дозирования и меньшая выраженность побочных эффектов, связанных с вазодилатирующими свойствами НК. Однако безопасность пролонгированных форм НК при длительном приеме изучена недостаточно. Считается, что они более часто вызывают поражения печени, чем кристаллическая НК. Поэтому ретардные формы НК не разрешены к применению в США.

Таким образом, НК является эффективным гиполипидемическим препаратом, широкому применению которого препятствуют высокая частота симптоматических побочных эффектов, риск возникновения органотоксических эффектов (в особенности гепатотоксичность) и необходимость тщательного лабораторного контроля уровня трансаминаз.

Производные фиброевой кислоты

Таблица 11. Наименования и дозировки фибратов

Помимо влияния на уровень ЛП, фибраты изменяют их качественный состав. Показано, что гемфиброзил и безафибрат снижают концентрацию «мелких плотных» ЛПНП, уменьшая тем самым атерогенность этого класса ЛП. Однако клиническое значение этого эффекта не выяснено. Кроме того, при терапии фибратами имеет место усиление антикоагулянтной и фибринолитической активности, в частности, снижение уровня циркулирующего фибриногена, а также аггрегационной способности тромбоцитов. Значение этих потенциально благоприятных эффектов также не установлено.

Фибраты являются препаратами выбора у больных с редко встречающейся ГЛП III типа, а также с ГЛП IV типа с высоким уровнем ТТ. При ГЛП IIа и IIв типов их рассматривают в качестве резервной группы препаратов. Фибраты обычно хорошо переносятся. Наиболее существенным побочным эффектом клофибрата является повышение литогенности желчи и увеличение заболеваемости желчнокаменной болезнью, в связи с чем его практически перестали применять. Повышение риска желчнокаменной болезни при терапии гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибратом и фенофибратом не доказано, но такую возможность исключить нельзя. В редких случаях фибраты вызывают миопатию, особенно при сочетании со статинами. Может иметь место и потенцирование эффекта непрямых антикоагулянтов, в связи с чем их дозировки рекомендуется уменьшать вдвое. Из симптоматических побочных эффектов заслуживают упоминания возникающие у 5-10% больных тошнота, анорексия, чувство тяжести в эпигастральной области.

Таким образом, в настоящее время нет данных, которые позволили бы утверждать, что длительная терапия фибратами приводит к увеличению выживаемости больных ИБС (за исключением селективной группы больных) или пациентов из группы повышенного риска ее развития.

Пробукол

Эффективность пробукола в основном изучена на экспериментальных моделях атеросклероза. В частности, показано, что у кроликов линии Ватанабе, которые являются моделью семейной гиперхолестеринемии в связи с отсутствием В/Е рецепторов, пробукол вызывает обратное развитие атеросклеротических бляшек. Эффективность пробукола у человека не доказана, в частности, не продемонстрированы его антиоксидантные свойства. Влияние длительной терапии этим препаратом на заболеваемость ИБС и частоту ее осложнений не изучалось.

Препарат обычно хорошо переносится. Иногда возникают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Пробукол вызывает увеличение продолжительности интервала QT, что может привести к возникновению тяжелых желудочковых нарушений ритма.

Поэтому больным, принимающим данный препарат, требуется тщательный контроль ЭКГ. Препарат следует принимать натощак, поскольку он является липофильным и жирная пища повышает его абсорбцию. Пробукол назначают по 500 мг 2 раза в день.

Комбинированная медикаментозная терапия ГЛП

Таблица 12. Комбинации гиполипидемических препаратов

Источник

Какие существуют эффекты статинов помимо снижения холестерина?

Статины (ингибиторы редуктазы β-гидрокси-β-метилглутарил-коэнзима A [ГМГ-КoA-редуктазы]) относятся к наиболее часто назначаемым классам лекарств во всем мире: частота назначения составляет 33 % от общего количества лиц в возрасте старше 60 лет в Дании [1], и до 80 % пациентов в возрасте от 45 до 75 лет с установленным сердечно-сосудистым заболеванием в США [2]. Статины — конкурентные ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы, фермента, ограничивающего скорость биосинтеза холестерина и других изопреноидов (рис. 1). Уменьшая внутриклеточные концентрации холестерина в тканях печени, гепатоциты усиливают экспрессию рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на своей поверхности, что приводит к снижению концентрации холестерина ЛПНП в плазме. Убедительные доказательства свидетельствуют о снижении статинами уровня холестерина ЛПНП, что способствует их применению в качестве препаратов для уменьшения риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и смерти.

В течение нескольких лет появлялись сведения о дополнительных (плейотропных) эффектах статинов. В 1996 году Vaughan с соавт. предположили, что эффекты статинов куда шире, чем просто понижение уровня холестерина [3]. Гипотеза ученых основывалась на результатах таких исследований, как 4S (Скандинавское исследование выживаемости после приема симвастатина) и WOSCOPS (Исследование профилактики сердечно-сосудистых заболеваний на западе Шотландии), заключавшихся в том, что клиническая польза от употребления статинов проявилась раньше, чем любое ожидаемое влияние на морфологию атеросклеротических бляшек. Возможное объяснение было предоставлено с помощью экспериментов на клеточных культурах, свидетельствующих об ингибирующем влиянии статинов на воспалительную активность макрофагов, функцию эндотелиоцитов и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Эффекты, полученные в культуре клеток, оказались обратимы при добавлении мевалоната, но не сквалена (предшественника холестерина). Это говрорит о специфичности эффектов статинов по отношению к ГМГ-КoA-редуктазе и их независимости от холестерина [4]. Более того, в других работах отмечалось улучшение NO-зависимых эндотелиальных функций у пациентов, принимавших статины [5]. С тех пор многочисленные экспериментальные исследования [на людях] и эксперименты на животных четко установили не зависящие от холестерина ЛПНП противовоспалительные, антиатеросклеротические, антитромботические и стимулирующие выработку оксида азота эффекты статинов (обзор Oesterle с соавт. [6]).

3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктаза (ГМГ-КoA-редуктаза) является ферментом, ограничивающим скорость синтеза мевалоната, предшественника фарнезилпирофосфата (это ключевая точка синтеза холестерина, где происходит расхождение метаболических путей — через сквален, с одной стороны, и через геранилгеранилпирофосфат (ГГПФ), с другой). Фарнезилпирофосфат используется для пренилирования Ras; ГГПФ — для пренилирования RhoA, Rac, Rab10 и других сигнальных молекул. Считается, что пренилирование необходимо для заякоривания в мембране и, следовательно, для правильного функционирования соответствующих сигнальных путей. Ингибирование ГМГ-КoA-редуктазы статинами подавляет как синтез холестерина, так и фарнезилпирофосфата, а также синтез ГГПФ. Считается, что последний путь является основным механизмом реализации плейотропных холестерин-независимых эффектов статинов. Исследование Zhu с соавт. [13] показывает, что распространенные продукты, такие как говядина и соевые бобы, содержат фармакологически достаточные концентрации ГГПФ, который абсорбируется и может предотвратить снижение содержания ГГПФ в тканях и, следовательно, плейотропные эффекты статинов. С другой стороны, метил-аллилтиосульфинат (MATS), который присутствует в высоких концентрациях в чесноке, является конкурентом ГГПФ и, таким образом, может восстанавливать эффекты статинов, связанные с ГГПФ.

ПНФ ​​— Предсердный натрийуретический фактор;
BMP-2 — Костный морфогенетический белок 2;
CASR — Ca2+-чувствительный рецептор;

Существование иных, помимо влияния на обмен холестерина, эффектов статинов, объясняется тем фактом, что ГМГ-КoA-редуктаза не только регулирует синтез холестерина в печени, но также обеспечивает все клетки организма изопреноидами, участвующими в реакциях (изо)пренилирования важных сигнальных белков. Изопреноиды, такие как фарнезилпирофосфат и геранилгеранилпирофосфат (ГГПФ), представляют собой короткоцепочечные жирные кислоты, которые в ходе посттрансляционной модификации связываются с широко распространенными внутриклеточными сигнальными молекулами, такими как Ras (фарнезилпирофосфат) и белки RhoA, Rac и Cdc42 (cell division control protein 42 homolog) (ГГПФ). Считается, что они необходимы для заякоривания различных молекул в структуре мембраны и их полноценного функционирования. Стимулирующее воздействие этих сигнальных молекул на процессы клеточной пролиферации, миграции, оксидативного стресса и полимеризации актина, а также их ингибирующее действие на эндотелиальную синтазу оксида азота объясняют благотворные эффекты ингибирования их изопренилирования, опосредованного статинами [6, 7].

Этот распространенный механизм стал причиной экспериментального применения статинов при широком спектре клинических показаний. И действительно, накоплены доказательства клинической пользы статиновой терапии у пациентов с сосудистыми заболеваниями (например, заболеваниями почек, венозным тромбозом, эректильной дисфункцией), аутоиммунными заболеваниями (такими как рассеянный склероз, ревматоидный артрит) и заболеваниями соединительной ткани (например, остеопорозом, заболеваниями периодонта; по обзору Oesterle с соавт. [6]). Однако доказательства значимого, помимо влияния на холестериновый обмен, воздействия на заболевания человека в целом противоречивы и не привели к составлению руководств или рекомендаций по применению статинов при показаниях, отличных от сердечно-сосудистых заболеваний. Более того, в более крупных исследованиях не удалось подтвердить преимущества иных эффектов статинов помимо влияния на холестериновый обмен (например, при послеоперационной фибрилляции предсердий [8] или сердечной недостаточности [9]), а количественное сравнение гиполипидемических и противовоспалительных эффектов (по суррогатному маркеру «С-реактивный белок») в крупных исследованиях, таких как JUPITER (Обоснование использования статинов с профилактической целью: исследование оценки розувастатина), HOPE-3 (Оценка профилактики сердечно-сосудистых исходов) и А–Z (Сравнение ранней интенсивной терапии с отложенной консервативной стратегией симвастатином у пациентов с острым коронарным синдромом в фазе Z клинического испытания А–Z) не выявили убедительных доказательств того, что другие эффекты статинов на сердечно-сосудистую систему превышают эффективность снижения уровня холестерина.

Клиническую значимость иных эффектов статинов трудно определить по двум основным причинам. В силу своего механизма действия статины всегда подавляют синтез как холестерина, так и изопреноидов. Более того, в клинических исследованиях сердечно-сосудистой системы всегда тестируются новые липидоснижающие терапевтические препараты, такие как эзетимиб, ингибиторы PCSK9 и бемпедоевая кислота, — на фоне терапии статинами. Таким образом, наилучших доказательств иных преимуществ приема статинов можно было бы ожидать от прямых их сравнений с лекарствами, которые, как предполагают, могут эффективно снижать только холестерин ЛПНП. Несмотря на отсутствие крупных исследований, небольшое клиническое испытание с участием пациентов с сердечной недостаточностью свидетельствует о том, что симвастатин улучшал радиальный кровоток, а эзетимиб — нет [10]. Прочие авторы сообщали о более сильных эффектах высоких доз статинов по сравнению с комбинацией статинов с эзетимибом [11], однако в других испытаниях с аналогичным дизайном исследования, целью которых было повторение такого же результата, подтверждения эффективности статинов обнаружено не было [12]. Таким образом, роль плейотропных эффектов статинов у людей остается спорной.

В этом выпуске Circulation Zhu с соавт. [13] представили новый взгляд на ситуацию с плейотропными эффектами статинов. Ученые вначале выдвигают гипотезу о том, что ГГПФ возникает из мевалоната почти во всех живых организмах, однако у растений существует свой альтернативный метаболический путь. Это повысило вероятность появления разницы концентраций ГГПФ при использовании различных диет. Действительно, оценка концентрации ГГПФ хроматографическим методом свидетельствует об отсутствии данного соединения в муке, салате, брокколи и картофеле, а в рисе, молоке и зеленой фасоли его концентрация оказалась крайне низкой (от 6 до 16 нг/г); в свинине, помидорах и фасоли концентрация была на уровне средней; в говядине — высокой (≈ 70 нг/г); а в сое — очень высокой (≈ 130 нг/г). Эти различия хорошо соотносились с точки зрения разного влияния на концентрацию ГГПФ в плазме (от исходного уровня 50 нг/мл до ≈ 200 нг/мл) у крыс, которых кормили соответствующими пищевыми добавками из расчета 2 г/100 г массы тела.

Конечно, остаются нерешенные вопросы. Полученные терапевтические эффекты у крыс с ЛАГ нельзя напрямую применить к человеку. Как однозначно заявили авторы, схожая терапевтическая эффективность у пациентов с ЛАГ достигнута не была. Фактически несоответствие клинических данных и было одной из причин исследования. Доза симвастатина у крыс была намного выше максимальной терапевтической дозы у пациентов (10 мг/кг против максимально 1 мг/кг у пациентов). Однако даже низкая доза симвастатина величиной 20 мг повлияла на активность ГГПФ и RhoA в исследовании на людях, что указывает на способность стандартных доз статинов изменять концентрацию ГГПФ в плазме. В связи с крайне низкой системной биодоступностью статинов (≈ 5 % для симвастатина) предполагается, что ингибирование печеночной ГМГ-КoA-редуктазы снизит сывороточные концентрации изопреноидов, однако это требует дальнейшего изучения. Исследование не дает ответа на вопрос, оказывает ли влияние ГГПФ из рациона на эффективность статинов в профилактике сердечно-сосудистых и других заболеваний.

Исследование Zhu с соавт. [13] предоставляет убедительные доказательства того, что различные продукты содержат сильно различающиеся уровни ГГПФ, и это соединение оказывает влияние на концентрацию его в плазме и изменяет плейотропные эффекты статинов в животных моделях ЛАГ и у людей-добровольцев (например, активность RhoA). Эти результаты поднимают провокационный вопрос о меньшей пользе статинов для тех групп населения, у которых основу рациона составляют соевые бобы или говядина. Отталкиваясь от данной работы, можно выдвинуть много гипотез, а также спроектировать ретроспективный анализ клинических баз данных и существующих крупных клинических испытаний. Независимо от результата, исследование является подходящим примером тщательного научного обоснования широко распространенного принципа, согласно которому мы — то, что мы едим.

Источник

• ← гмб что это такое
• гмз петергоф это что →