Практически все пациенты, страдающие от болезней сердца, должны принимать особые лекарства, разжижающие кровь. Все эти препараты можно разделить на 2 основных вида: антикоагулянты прямого действия и антагонисты витамина К (непрямое действие). Как же разобраться, в чем различие между этими подвидами и каков механизм их воздействия на организм?
Особенности применения антикоагулянтов непрямого действия
Антикоагулянты непрямого действия нарушают процесс синтеза факторов свертывания в печени (протромбина и проконвертина). Их эффект проявляется через 8-12 часов после введения и длится от нескольких дней до двух недель. Самое важное преимущество этих препаратов в том, что они имеют накопительный эффект. Антагонисты витамина К (второе название непрямых антикоагулянтов) больше 50 лет используются для первичной и вторичной профилактики тромбоэмболии. Именно витамин К является неотъемлемой частью процесса коагуляции.
Варфарин и другие производные кумарина — наиболее часто используемые антикоагулянты непрямого действия. АВК (сокращенное название антагонистов витамина К) имеют множество ограничений, поэтому самостоятельно их прием начинать не стоит. Правильную дозу может подобрать только квалифицированный врач на основании результатов анализов. Регулярный контроль показателей крови имеет большое значение для своевременной корректировки дозировки. Поэтому нужно иметь в виду, что если врач назначил принимать варфарин 2 раза в день, то самостоятельно уменьшать или увеличивать дозу запрещено.
Перечень непрямых антикоагулянтов и механизм их действия
Список антикоагулянтов непрямого действия возглавляет варфарин (другое торговое название «Кумадин»). Это одно из самых популярных лекарств, которое назначают для предотвращения возникновения сгустков крови. Менее популярные препараты-антагонисты витамина К – синкумар, аценокумарол и дикумарол. Механизм действия этих лекарств идентичен: уменьшение активности поглощения витамина К, что приводит к истощению витамин К-зависимых факторов свертывания крови.
Пациенты, принимающие варфарин и антикоагулянты-синонимы, должны ограничивать ежедневное употребление витамина K с пищей и пищевыми добавками. Внезапные изменения в уровне витамина К в организме могут значительно увеличить или уменьшить эффект антикоагулянтной терапии.
Недостатки антагонистов витамина К
До конца 2010 года антагонист витамина К (варфарин) был единственным пероральным антикоагулянтом, одобренным всемирной организацией здоровья, для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и лечения венозной тромбоэмболии. За полвека фармацевты подробно изучили эффективность препарата, а также четко определили недостатки и побочные эффекты.
К самым распространенным можно отнести:
Что может повлиять на эффект от приема антагонистов витамина К?
На антикоагулянтный эффект АВК могут существенно повлиять такие факторы:
Преимущества и недостатки антикоагулянтных препаратов прямого действия
За последние 6 лет на фармацевтическом рынке появились новые прямые антикоагулянты. Они являются альтернативой антагонистам витамина К для лечения тромбоэмболии и профилактики тромбоза. Прямые пероральные антикоагулянты (ППА) представляют собой более эффективный и безопасный аналог антагонистов витамина К.
Популярность ППА среди кардиологов и пациентов не удивительна, ведь среди преимуществ можно отметить:
Торговые названия прямых антикоагулянтов и механизм их действия
Классификация препаратов прямого действия чуть более обширна. Дабигатрана этексилат (торговое название «Прадакса») — это прямой ингибитор тромбина. Данный препарат был первым прямым пероральным антикоагулянтом среди одобренных медицинским сообществом. Буквально в течение нескольких лет к перечню прямых антикоагулянтов были добавлены ингибиторы ривароксабана (ксалерто и эдоксабан). Длительные клинические испытания показали высокую эффективность вышеперечисленных препаратов в профилактике инсульта и лечения тромбозов. ППА имеют явные преимущества перед варфарином, а самое главное, препараты могут быть введены без регулярного мониторинга показателей крови.
Механизм действия ППА значительно отличается от механизма антагонистов витамина К. Каждый антикоагулянт прямого действия содержит в составе небольшие молекулы, которые избирательно связываются с каталитическим участком тромбина. Поскольку тромбин способствует коагуляции путем превращения фибриногена в нити фибрина, дабигатран создает эффект блокировки этих нитей.
Дополнительные эффективные механизмы прямых антикоагулянтов включают дезактивацию тромбоцитов и уменьшение активности свертывания крови. Период полураспада этой группы препаратов составляет 7-14 часов, время возникновения терапевтического эффекта колеблется от одного до четырех часов. Прямые антикоагулянты аккумулируются в печени с образованием активных метаболитов и выводятся из организма с мочой.
Также в качестве антикоагулянтов используются два типа гепаринов – нефракционный (НФГ) и низкомолекулярный (НМГ). Низкофракционный гепарин используется для профилактики и лечения нетяжелого тромбоза в течение нескольких десятилетий. Недостатки НФГ в том, что он имеет переменный антикоагулянтный эффект, а также ограниченную биодоступность. Низкомолекулярный гепарин получают из низкофракционного путем деполимеризации.
Низкомолекулярный гепарин имеет удельное молекулярно-массовое распределение, которое определяет его антикоагулянтную активность и продолжительность действия. Преимущество НМГ в том, что можно достаточно легко рассчитать необходимую дозировку, а также не опасаться тяжелых побочных эффектов. По этим причинам именно низкомолекулярный подвид гепарина применяется в большинстве больниц мира.
Последовательность и регулярность имеет важное значение для эффективного лечения прямыми антикоагулянтами. Так как препараты этого типа имеют короткий период полураспада, пациенты, которые пропускают прием дозы преднамеренно или случайно, подвергаются риску тромбоза или возникновению неадекватной коагуляции. Учитывая, что положительный эффект от приема ППА быстро исчезает при прекращении поступления препарата в организм, крайне важно соблюдать прописанный врачом график приема.
Можно ли комбинировать антикоагулянты прямого и непрямого действия?
Как уже стало понятно, антикоагулянты используются с лечебной и профилактической целью при сердечных приступах, стенокардии, эмболии сосудов различных органов, тромбозе, тромбофлебите. При острых состояниях обычно назначают антикоагулянты прямого действия, которые обеспечивают немедленный эффект и препятствуют свертываемости крови. Через 3-4 дня (при условии успешности первичного лечения) терапию могут усилить антикоагулянтами непрямого действия.
Комбинированная антикоагулянтная терапия также проводится перед операциями на сердце и сосудах, при переливании крови, а также для профилактики тромбоза. Лечение комбинацией из разных видов антикоагулянтов должно проводиться под постоянным контролем медицинских работников. В связи с увеличением частоты приступов стенокардии и пароксизмальной мерцательной аритмии, при лечении двумя видами препаратов одновременно, постоянно контролируется наличие осадка в моче, скорость свертывания крови и уровень протромбина в крови.
Лечение комбинацией разных антикоагулянтов противопоказано при:
Также необходимо срочно прервать комбинированную терапию при появлении крови в моче.
Как определить эффективность от приема антикоагулянтов?
Непрямые коагулянты легко обнаружить в крови и даже измерить их эффективность. Для этого разработан специальный показатель под названием «международное нормализованное отношение».
Но анализ крови на МНО не даст объективных показателей, если пациент принимает прямые антикоагулянты. Самой большой проблемой, связанной с новейшими прямыми антикоагулянтами, является отсутствие надежного способа оценки их эффективности. Врачи могут узнать время остановки кровотечения, но нет никакого показателя, который бы оценил наличие антикоагулянтного воздействия. Например, это очень важно при лечении пациентов, поступивших в скорую помощь в бессознательном состоянии. Если в медицинской карте не указано никакой информации о приеме больным антикоагулянтов с прямым действием, оперативно выявить их в крови достаточно сложно.
Что делать при передозировке?
Несмотря на все вышеперечисленные преимущества, врачи все же обеспокоены отсутствием конкретных антидотов для использования, в случае если возникла передозировка. Чтобы не допустить такого тяжелого состояния, врачи придерживаются следующих правил:
В настоящий момент при возникновении опасных для жизни кровотечений, в том числе вызванных непрямыми антикоагулянтами, пациенту вводится свежезамороженная плазма, концентрат протромбинового комплекса, а также Фитонадион.
Фармакология и механизм действия каждого антидота отличаются. Для различных антикоагулянтов потребуются различные дозы и стратегии введения антидотов. Длительность курса и дозировка антидотов рассчитывается в зависимости о того, как пациент реагирует на уже введенные препараты (бывают случаи, когда некоторые антидоты не только останавливают кровотечение, но и активизируют агрегацию тромбоцитов).
Показатели смертности при приеме ППА и АВК
У пациентов, получавших прямые антикоагулянты для профилактики осложнений болезней сердца, зарегистрировано большее количество внезапных кровотечений, но в то же время более низкие показатели смертности, в сравнении с пациентами, которые получали анагонисты витамина К. Не нужно делать вывод о том, что наличие кровотечений каким-то образом помогает уменьшить показатели смертности.
Такие противоречивые результаты связаны с тем, что большинство исследований проводятся в условиях стационара. Все кровотечения, которые возникают тогда, когда пациент находится в больнице и получает прямые антикоагулянты через капельницу, очень быстро купируются квалифицированным медицинским персоналом и не приводят к летальному исходу. А вот непрямые антикоагулянты больной чаще всего принимает без присмотра врачей, что и приводит к более высокому показателю летальных исходов.
Антикоагулянты — это лекарственные препараты, снижающие активность свертывающей системы крови и препятствующие чрезмерному образованию тромбов. Современные антикоагулянты оказывают влияние на различные звенья процесса коагуляции крови и применяются для профилактики и лечения артериальных или венозных тромбозов и тромбоэмболий.
Классификация антикоагулянтов
Все антикоагулянтные препараты разделяются на две большие группы:
Антикоагулянты непрямого действия
Витамин К — витамин естественного происхождения, содержащийся в основном в зеленых листовых овощах (шпинат, брокколи, латук) и попадающий в организм с пищей. Кроме того, витамин K синтезируется бактериями в кишечнике. Организм использует витамин К для образования в печени целого ряда белков, участвующих в свертывании крови. Суточная потребность витамина К: 0,03-1,5 мкг/кг/сут (до 105 мкг/сут).
Таблица 1. Содержание витамина К в продуктах (мкг/100 г продукта)
Продукты
Содержание витамина К
Зеленый чай, листья
964
Салат-латук, зеленые листья
850
Мангольд, листья сырые
830
Капусты лист
817
Кочанная капуста, сырая
487
Брюссельская капуста
434
Шпинат, листья сырые
383
Шпинат, листья свежие/замороженные, сваренные
360
Черный чай, листья
42
Брюссельская капуста, свежая, замороженная
289
Цикорий сырой
231
Салат краснолистный
210
Брокколи сырая
205
Соевое масло
193
Брокколи свежая/замороженная, сваренная
192
Зеленый лук
190
Фасоль
140
Салат Айсберг
123
Оральные антикоагулянты, вмешиваясь в этот процесс, существенно увеличивают время свертывания крови. Однако пероральные антикоагулянты не разжижают кровь и не растворяют уже образовавшиеся сгустки крови, хотя и позволяют прекратить рост имеющихся тромбов.
В норме естественные антикоагулянты крови способствуют тому, что ее свертывание происходит только при нарушении целостности кровеносных сосудов. Однако при определенных клинических состояниях, называемых тромбозными нарушениями, этот же механизм может приводить к нежелательному образованию опасных для жизни кровяных сгустков — тромбов. В таких ситуациях действие антикоагулянтов позволяет предотвратить избыточное тромбообразование.
Если у вас обнаружили тромб или существует опасность образования кровяных сгустков, в качестве одного из элементов лечения врач может назначить лечение антикоагулянтами (например, варфарином), которые предотвращают образование тромбов.
Классификация антикоагулянтов непрямого действия
Все антикоагулянты непрямого действия подразделяются на три основные группы:
Самым распространенным непрямым антикоагулянтом является варфарин, что связано с предсказуемостью его действия и стабильными показателями антикоагуляции.
Показания к назначению пероральных антикоагулянтов
Можно выделить следующие основные причины применения оральных антикоагулянтов:
Аспирин Кардио или варфарин?
Исходя из определенных критериев (возраста и дополнительных факторов риска), лечащий врач может назначить пациентам с мерцательной аритмией, один из двух вариантов антитромботических средств: антиагрегантные препараты, например, аспирин (препятствует склеиванию тромбоцитов) или антикоагулянтные препараты, например, варфарин (блокирует факторы свертывания крови):
Фармакологическое действие аспирина как антикоагулянта заключается в угнетении слипания тромбоцитов — основного компонента тромба, таким образом, ацетилсалициловая кислота, предупреждает развитие тромбоза кровеносных сосудов.
Показанием к применению аспирина для разжижения крови является наличие преходящего нарушения мозгового кровообращения в прошлом – т.е. такого нарушения, при котором неврологическая симптоматика проявлялась не более 24 часов.
Кроме того, в инструкции по применению Аспирин Кардио для разжижения крови отдельно указан значительный перечень противопоказаний. Так же в любой инструкции к аспирину упоминается о выраженных нежелательных эффектах, развивающихся при длительном применении аспирина для разжижения крови даже в низких дозировках. При длительном приёме ацетилсалициловой кислоты, входящей в состав Аспирин Кардио, возможно развитие эрозий и язв желудочно-кишечного тракта, тромбоцитопения (снижении числа тромбоцитов), повышение уровня печёночных ферментов.
У таблеток аспирина нет явных преимуществ и в отношении стоимости. Цена «аспирина для сердца» вполне сравнима со стоимостью лечения варфарином. Даже американский аспирин для разжижения крови – далеко не панацея.
В сравнении со случаями, когда никакое лечение не проводится, варфарин снижает опасность инсульта на 64 %, что почти в три раза больше, чем при приеме аспирина для разжижения крови (для получения дополнительной информации обратитесь к врачу, который сможет рекомендовать наиболее подходящий вам препарат).
Рисунок 1. Варфарин и риск инсульта
В некоторых случаях препараты непрямых антикоагулянтов нужно принимать несколько месяцев, иногда на протяжении всей жизни. Продолжительность курса определяет врач.
Прямые и непрямые антикоагулянты снижают свертываемость крови, следовательно, повышают риск кровотечения, поэтому соблюдение режима дозирования имеет жизненно важное значение. Ни в коем случае нельзя увеличивать дозировку или сокращать интервал приема антикоагулянтов.
Первостепенное значение также имеет контроль эффективности этих препаратов: анализ крови, который называется МНО (международное нормализованное отношение), помогает подобрать наиболее оптимальную дозировку оральных антикоагулянтов.
г напр. шпинат, разные виды капусты (китайская, сарептская, листовая, кудрявая, а также квашеная капуста), листья свеклы, брюссельская капуста, брокколи, одуванчик (листья), разные виды салата, зелень петрушки, спаржа, лук репчатый (дымка и шалот), цикорий. Мороженные продукты обычно содержат больше витамина К, чем свежие. Таблица содержит продукты, в 1 стакане которых (≈250 мл) содержится ≥80 мкг витамина К 1 (суточная потребность составляет 80–120 мкг).
А — связь причинно-следственная очень правдоподобна, Б — связь причинно-следственная правдоподобна по данным: Arch. Intern. Med., 2005; 165: 1095–1106, модифицировано
2. Аценокумарол vs варфарин: наиболее важные отличия: время достижения максимальной концентрации в крови (2–3 ч против 1,5 ч) и период полувыведения (8–10 ч против 36–42 ч). При непереносимости (напр. при аллергической реакции) или сложностях в достижении стабильных показателей МНО аценокумарол можно заменить на варфарин (дозировки варфарина обычно в 1,5–2 раза выше чем аценокумарола). Применение аценокумарола ассоциировано с 2-кратным увеличением риска нестабильной антикоагуляции в сравнении с варфарином.
Такие же, как и для гепаринов (за исключением ГИТ и почечной недостаточности), а также в первом триместре беременности и в последние 2–4 недели перед родами. Во время лечения АВК можно кормить грудью. Беременных женщин с имплантированным механическим клапаном сердца следует направлять в специализированные центры.
Необходимо определять протромбиновое время ( ПВ ), которое выражается как международное нормализированное отношение ( МНО ).
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ПРИМЕНЕНИЯ наверх
1. При необходимости достижения быстрого антикоагулянтного эффекта (напр. при остром тромбозе нижней полой вены/ТЭЛА) → необходимо использовать АВК с гепарином или фондапаринуксом. При других ситуациях (напр. при неосложнённом мерцании предсердий) начинают лечение только АВК.
2. На протяжении первых 2 дней — аценокумарол 6 мг и 4 мг, варфарин 10 мг и 5 мг (более высокие насыщающие дозы не следует использовать); на 3-и сутки необходимо определить МНО и откорректировать дозу соответственно результату. У больных преклонного возраста, с дефицитом массы тела, тяжёлыми сопутствующими заболеваниями (напр. сердечной недостаточностью) или принимающих много лекарств (риск лекарственного взаимодействия) → начинать следует с 4 мг аценокумарола или 5 мг варфарина. При одновременном приёме с гепарином/фондапаринуксом эти препараты можно отменить в случае поддержания МНО в целевых значениях на протяжении 2 дней подряд.
Ведение больных, длительно принимающих АВК
1. Обучение пациента →табл. 2.34‑5, систематические измерения МНО, регулярные контрольные визиты, а также надлежащее информирование больного о результатах измерения МНО и связанных с ними решениях о подборе дозы АВК.
2. Обученным больным допускается самостоятельное определение МНО с помощью специальных приборов (напр. CoaguChek, INRatio2) и подбор дозы АВК. Также доступны компьютерные программы, облегчающие подбор соответствующей дозы препаратов (напр., на сайте http://www.globalrph.com/warfarin_nomograms.htm). Целесообразность использования такого прибора следует оценить прежде всего у больных с высоким тромбоэмболическим риском, которые в связи с инвалидностью, большой отдалённостью от поликлиники или другими причинами (напр. вид деятельности) вероятнее всего прервут приём АВК, а также у больных с показаниями к проведению пожизненной антикоагулянтной терапии.
3. Больные, длительно принимающие АВК, должны употреблять относительно постоянное количество продуктов, богатых вит. K 1 →табл. 2.34‑4.
4. У больных, принимающих постоянные дозы АВК, определение МНО нужно проводить не реже чем каждые 4 нед. (при приёме АВК по поводу ВТЭ допускается каждые 8 нед.), более часто (каждые 1–2 нед.) — при колеблющихся и выходящих за терапевтические пределы показателях МНО, а также при одновременном приёме с антиагрегантами или при сердечной недостаточности (II–III ФК по NYHA). При одновременном, длительном (дольше 5–7 дней), приёме с другими лекарствами, взаимодействующими с АВК (особенно антибиотиками) → необходимо контролировать МНО.
5. При наличии у больного со стабильными предыдущими показателями МНО одного результата на ≤0,5 ниже, либо выше целевых значений → следует продолжать лечение АВК в предыдущей дозе и повторно определить МНО через 1–2 нед.
Тактика при низких значениях МНО
1. Можно повысить дозу на 5–20 %, принимая за основу суммарную дозу, принятую в течении недели.
2. Альтернативный метод — более частое определение МНО, ожидая, что его значения возвратятся в целевые без изменения дозы лекарства.
3. Следует убедиться в том, что пациент придерживается диетических рекомендаций (прежде всего сбалансированная диета); ограничение употребления зелёных овощей, содержащих много витамина К, способствует увеличению МНО в среднем на 0,5. На практике существенное снижение МНО наблюдается при лечении рифампицином.
4. Не рекомендуется рутинное дополнительное назначение гепарина больному со стабильными в прошлом показателями МНО, у которого результат одного анализа оказался ниже терапевтических пределов; в таких случаях необходим контроль МНО через 7 дней.
Тактика при высоких значениях МНО
Таблица 2.34-6. Тактика действия при высоких показателях МНО
2) не назначать рутинно витамин К 1
серьёзное кровотечение, связанное с АВК
1) следует прекратить прием АВК
2) немедленно нейтрализировать антикоагулянтный эффект, предпочтительнее введением концентрата факторов протромбина (КПК) а чем свежезамороженной плазмы б
3) при кровотечении, угрожающем жизни, и отсутствии других, более эффективных средств, следует ввести рекомбинированный фактор VIIa
4) дополнительно ввести 5–10 мг витамина К 1 в виде медленной в/в инфузии
a При МНО >6,0 введение концентрата факторов протромбина в дозе 50 МЕ/кг м. т. обычно нормализирует МНО в течение 10–15 мин; такое лечение необходимо особенно при внутричерепных кровотечениях или других кровотечениях, угрожающих жизни.
б Не определено оптимальной дозы свежезамороженной плазмы, обычно переливается 10–15 мл/кг м. т. (1 ед. равна ≈200 мл). Время до нормализации МНО значительно длиннее чем после введения КПК.
АВК — антагонист витамина К (аценокумарол, варфарин)
согласно рекомендациям ACCP и ASH (2018)
Тактика при одновременном применении АВК и антиагрегантов
1. Длительность лечения антиагрегантами после установки стентов у больных с мерцанием предсердий, требующих длительной антикоагулянтной терапии (→табл. 2.34-7). Стандарты ESC (2016 г.) рекомендуют применение НОАК или АВК в тройной терапии с АСК и ингибитором P2Y12 в течение месяца при высоком риске кровотечения; и в течение 6 мес., при низком риске кровотечения. Затем продолжайте антикоагулянтную терапию, включая клопидогрель или АСК (в настоящее время не допустимо применение прасугреля или тикагрелора совместно с антикоагулянтом) сроком до 12 мес. Пациентам, требующим длительного антикоагулянтного лечения рекомендована имплантация стентов с лекарственным покрытием. Согласно рекомендациям EHRA (2018 г.) по применению НОАК у больных ФП, перенесших ЧКВ, дабигатран 150 мг 2 раза в сутки в составе двойной терапии (с ингибитором P2Y12) представляется предпочтительным выбором в сравнении с тройной терапией у большинства пациентов, в то время как двойная терапия с применением дабигатрана 110 мг или ривароксабана 15 мг (10 мг у пациентов с нарушением функции почек) представляется возможной альтернативной для пациентов с высоким риском кровотечений.
Таблица 2.34-7. Рекомендации по антикоагулянтному лечению после стентирования коронарных артерий, у больных которым необходимо применение перорального антикоагулянта
высокий риск ишемии а (риск ОКС или тромбоза стента) превышающий риск кровотечения
затем до 12 мес.: ОАК в,г + 1 антитромбоцитарное ЛС (АСК 75–100 мг/сут или клопидогрел 75 мг/день) + ИПП
2) можно рассмотреть у пациентов с высоким или промежуточным риском тромбоза стента в течение 12 мес.: ОАК + 1 антитромбоцитарное ЛС (тикагрелор или прасугрел) д,е
по истечении >12 мес. после операции: только ОАК в
высокий риск кровотечения ё превышающий риск ишемии
по истечении >12 мес. после операции: только ОАК в
б Определите общую продолжительность такого лечения на основе оценки риска тромбоза и риска кровотечения и четко запишите результат оценки при выписке из стационара.
в НОАК (предпочтительно при неклапанной фибрилляции предсердий) или АВК
г У пациентов, принимающих 1–2 антитромбоцитарных ЛС: 1)НОАК применяйте в дозах: дабигатран 150 мг 2 × в день, ривароксабан 20 мг 1 × в день или 15 мг 1 × в день (если клиренс креатинина составляет 30—49 мл/мин), апиксабан 5 мг 2 × в день или 2,5 мг 2 × в день (при соответствии ≥2-м из следующих критериев: возраст ≥80 лет, масса тела ≤60 кг, концентрация креатинина в сыворотке ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), эдоксабан 60 мг 1 × в день; 2) в случае применения АВК поддерживайте МНО в пределах 2,0–2,5 (TTR >70%).
д Опыт применения прасугрела очень небольшой.
е Не используйте тикагрелор или прасугрел в составе такой тройной терапии.
ё Риск кровотечения можно оценить по шкале ABC или HAS-BLED. Шкала риска кровотечения ABC (Age, Biomarkers, Clinical history) учитывает возраст, концентрации биомаркеров (GDF 15, hs¬cTnT и гемоглобин [Hb]) и данные анамнеза (кровотечение в анамнезе) — калькулятор доступен по адресу https://www.ucr.uu.se/en/calc4.php?step=2&calc=bleeding. Skala HAS‑BLED. Шкала HASBED (Hypertension, Abnormal renal and liver function, Stroke, Bleeding, Labile INRs, Elderly, Drugs and alcohol) включает артериальную гипертензию (1 балл; систолическое артериальное давление >160 мм рт. ст.), нарушение функции печени (1 балл; хроническое заболевание печени [напр. цирроз] или биохимические признаки значительного повреждения печени [напр. билирубин >2 × ВГН + АЛТ/АСТ/щелочная фосфатаза >3 × ВГН]), нарушение функции почек (1 балл; хронический диализ, состояние после трансплантации почки или креатинин сыворотки >200 мкмоль/л), перенесенный инсульт (1 балл), кровотечение (1 балл; кровотечение в анамнезе и/или предрасположенность к кровотечению – напр. геморрагический диатез, анемия и т. д.), нестабильность МНО (1 балл; высокие значения колеблются или часто за пределами терапевтического диапазона (напр. >40 % определений]), пожилой возраст (1 балл; >65 лет), прием ЛС (1 балл; одновременное применение антитромбоцитарных или нестероидных противовоспалительных средств), злоупотребление алкоголем (1 балл), макс.9 баллов, ≥3 баллов указывает на высокий риск кровотечения.
ж Рассмотрите возможность использования более низкой дозы НОАК при приеме 1–2 антитромбоцитарных ЛС: 1) ривароксабан — 15 мг 1 × в день вместо 20 мг 1 × в день; 2) дабигатран — 110 мг 2 × в день вместо 150 мг 2 × в день — если опасения по поводу кровотечения (признаки высокого риска → выше) превышают опасения по поводу тромботических осложнений (→ выше) или ишемического инсульта.
з После неосложненного ЧКВ рассмотрите возможность преждевременного прекращения приема АСК (≤1 нед.) и продолжения терапии ОАК и клопидогрелом, если риск тромбоза стента низок или если опосения по поводу кровотечения превышают опасения по поводу тромбоза стента, независимо от типа имплантированного стента.
на основании рекомендаций ESC по реваскуляризации миокарда (2018) и ведению хронических коронарных синдромов (2019), модифицировано
2. Факторы, повышающие риск кровотечения при одновременном приёме АВК и антиагрегантов:
3) хроническая болезнь почек (клиренс креатинина 3. При проведении коронарографии рекомендуется доступ через лучевую артерию.
Тактика при замене перорального антикоагулянта
1. Больным, принимающим АВК, ривароксабан можно назначить при МНО ≤3,0, а апиксабан при МНО ≤2,0.
2. Замена дабигатрана, ривароксабана или апиксабана на АВК требует на начальном этапе комбинированного приёма двух препаратов (АВК и НОАК) на протяжении 3–5 дней до момента удлинения МНО >2,0 (измерение перед следующей дозой АВК).
Принципы отмены АВК перед инвазивными вмешательствами
1. Решение о прерывании приёма АВК принимает врач (чаще всего хирург или анестезиолог) вместе с пациентом после оценки:
1) риска тромбоэмболических осложнений, связанных с прерыванием приёма АВК →табл. 2.34-8:
Таблица 2.34-8. Стратификация риска венозных или артериальных тромбоэмболических осложнений у больных, постоянно принимающих АВК
Показания к назначению АВК
Предполагаемый риск тромбоэмболического эпизода
механический клапан сердца
двухстворчатый механический протез аортального клапана без дополнительных факторов риска инсульта
двухстворчатый двухстворчатый механический протез аортального клапана и 1 из перечисленных факторов риска: фибрилляция предсердий, перенесённый инсульт или ТИА, артериальная гипертензия, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, возраст >75 лет
механический протез митрального клапана; механический протез аортального клапана старого образца (шаровой, поворотно-дисковый); инсульт или ТИА в течение последних 6 мес.
– перенесённый в течение последних 3 мес. инсульт, ТИА или эпизод периферической эмболии;
– ревматический порок сердца
перенесённый единичный эпизод ВТЭ >12 мес. тому назад, в данное время другие факторы риска ВТЭ отсутствуют
эпизод ВТЭ на протяжении последних 3–12 мес. или рецидивирующая ВТЭ;
более благоприятные формы тромбофилии (напр. гетерозиготная мутация G20210A гена протромбина или фактора V Лейден)
– тяжёлая форма тромбофилии (напр. дефицит антитромбина, протеина С или S, антифосфолипидный синдром или комбинация нескольких нарушений)
– злокачественная опухоль (лечение на протяжении последних 6 мес. или стадия паллиативного лечения)
а) низкий риск → можно использовать НМГ п/к в профилактической дозе;
б) умеренный риск → используется НМГ п/к в терапевтической дозе (предпочтительно), возм. НФГ в/в или НМГ п/к в профилактической дозе;
в) высокий риск → используется НМГ п/к в терапевтической дозе (предпочтительно), возм. НФГ в/в;
2) риска кровотечения, связанного с операцией
а) высокий риск — большие сосудистые операции, большие ортопедические операции, операции на органах брюшной полости или грудной клетки (в т. ч. кардиохирургические), нейрохирургические операции, простатэктомия, операции на мочевом пузыре, полипэктомия, имплантация ИВР/кардиовертера-дефибриллятора, биопсия ткани, неподдающейся сдавливанию (напр. печень, простата, бронхи, почки, костный мозг), пункция несжимаемой артерии → как правило необходимо прервать лечение антикоагулянтами;
б) низкий риск — напр. операции в ротовой полости (в т. ч. удаление 1–2 зубов), пункция сустава, мелкие операции на коже (напр. удаление родинки), герниопластика, коронарография, диагностическая эндоскопия (в т. ч. с биопсией), оперативное лечение катаракты, чрескожная абляция → в прерывании лечения антикоагулянтами чаще всего нет необходимости. После экстракции зуба можно рекомендовать полоскание ротовой полости транексановой кислотой и прикладывание льда к щеке в течении 30 мин после операции; наложение швов после экстракции зуба не снижает риска кровотечения.
2. Временный перерыв в приёме АВК:
1) аценокумарол отменяют за 2–3 сут, а варфарин за 5 сут перед операцией, что позволяет восстановить МНО до нормальных показателей;
2) если АВК отменён, но МНО за 1–2 дня перед операцией составляет ≥1,5 → можно назначить п/о 1–2 мг вит. K 1 ;
3) перед экстренной операцией при необходимости быстрой нейтрализации антикоагулянтного эффекта АВК → необходимо назначить 2,5–5 мг вит. К 1 п/о или в/в. При необходимости немедленной нейтрализации антикоагулянтного эффекта → введите концентрат факторов протромбинового комплекса; переливание свежезамороженной плазмы требует больше времени.
3. Использование гепарина во время перерыва в приёме АВК (т. н. переходная терапия):
1) больным, получающим НМГ п/к в терапевтической дозе → последняя инъекция НМГ выполняется за 24 ч до операции в дозе, составляющей около половины суточной дозы НМГ;
2) больным, получающим НФГ в/в → следует отменить введение за ≈4 ч перед операцией.
Все чаще используют средние дозы НМГ вместо терапевтических при переходной терапии. В настоящее время превалирует мнение, что в связи с высоким риском периоперационного кровотечения применение переходной терапии необходимо ограничить только для больных с крайне высоким тромбоэмболическим риском, т. е., при наличии ≥1 из нижеперечисленных критериев:
1) в анамнезе тромбоэмболические осложнения после прерывания антикоагуляции или во время адекватной антикоагулянтной терапии;
4) ишемический инсульт или ТИА в течение последних 3 мес.;
5) свежый ( 4. Возобновление лечения антикоагулянтами после операции:
1) больные после малых инвазивных вмешательств, получающие НМГ п/к в терапевтической дозе во время перерыва в приёме АВК → можно возобновить введение НМГ через ≈24 ч после операции при соответствующем гемостазе;
2) больные после больших инвазивных вмешательств или операций, связанных с высоким риском кровотечения, получающие НМГ п/к или НФГ в/в в терапевтических дозах во время перерыва в приёме АВК → необходимо ввести НМГ п/к или НФГ в/в в терапевтической дозе через 48–72 ч после операции при соответствующем гемостазе; альтернативным методом является использование НМГ п/к или НФГ в/в в профилактической дозе; допустимо также не назначать гепарин сразу после операции;
3) лечение АВК можно возобновить по истечении 12–24 ч после операции (напр. вечером того же дня либо утром следующего дня) при проведении соответствующего гемостаза. Возобновление приема АВК можно отложить, если этого требует клиническое состояние пациента.
Беременность у женщин, постоянно принимающих антикоагулянты.
1. Женщинам, постоянно принимающим АВК и планирующим беременность, рекомендуется, как комфортный и безопасный способ (базирующийся на предположении, что АВК можно безопасно использовать во время первых 4–6 нед. беременности), регулярное повторение теста на беременность и, при ее наступлении, замена АВК на НМГ или НФГ.
2. Альтернативный метод: замена АВК на НМГ перед попыткой забеременеть.
3. Женщинам, постоянно принимающим АВК в связи с имплантированным механическим клапаном сердца, рекомендации АККФ предлагают заменить АВК на НМГ в терапевтических дозах (под контролем активности анти-Ха) либо на НФГ на весь период беременности или же использовать НМГ или НФГ в течении первых 13 нед. беременности, а в последующем заменить на АВК до ≈36 нед. неосложнённой беременности. В то же время согласно рекомендациям ЕОК предпочтительнее продолжить лечение АВК в течении всей беременности в связи с меньшей эффективностью НМГ по сравнению с АВК в профилактике тромбоза искусственного клапана.
2. Тератогенность: аценокумарол и варфарин проникают через плаценту и, нарушая γ-карбоксилирование белков, могут вызвать точечную хондродисплазию и недоразвитие носа у детей, матери которых принимали АВК от 6-й до 12-й недели беременности. Описаны также случаи пороков развития нервной системы у детей, матери которых принимали АВК в I и II триместре беременности. В то же время рекомендации ESC (2016 г.) позволяют принимать АВК в сроки, кроме первого триместра беременности и в последних 2–4 недель перед родами.
3. Некроз кожи: редко (преимущественно у лиц с дефицитом протеина С или протеина S), чаще всего на туловище у женщин, в период между 3-м и 8-м днём приёма АВК. Причиной является тромбоз капилляров и венул подкожной жировой клетчатки. При появлении → следует на несколько дней или недель заменить АВК на гепарин; при необходимости длительной антикоагуляции необходимо возобновить приём АВК, начиная с малой дозы и постепенно её увеличивая. В тяжёлых случаях больным с дефицитом протеина С следует ввести концентрат протеина С. Сообщается также о безопасном использовании дабигатрана у больных с некрозом кожи, связанным с дефицитом протеина С.
4. Аллергические реакции : чаще всего крапивница.
5. Повреждение печени: у ≈1 % больных, преимущественно со скрытым течением болезни печени, напр. хроническим вирусным гепатитом; увеличение активности аминотрансфераз в плазме имеет переходной характер, а нормализация показателей наступает в течении 2 нед. после прекращения лечения АВК.
