для чего используют генеалогический метод исследования генетики человека

Научная электронная библиотека

Юров И. Ю., Воинова В. Ю., Ворсанова С. Г., Юров Ю. Б.,

3.3. Клинико-генеалогический метод

Родословная – это укороченная система записи необходимой генетику информации о семье.

Генеалогический метод – метод составления родословных, т.е. прослеживание болезни (или признака) в семье с указанием родственных связей между членами семьи. В медицинской генетике этот метод можно назвать клинико-генеалогическим, поскольку речь идёт о наблюдении патологических признаков с помощью приёмов клинического обследования. Клинико-генеалогический метод включает в себя три этапа: сбор сведений о родственниках больного, составление родословной и анализ родословной.

1. Сбор сведений о родственниках больного.

При сборе семейного анамнеза помимо опроса родственников желательно использовать различные источники генеалогической информации, включая медицинскую (выписки из историй болезни, протоколы патологоанатомических исследований и др.). Важно провести осмотр и дополнительное обследование родственников больного в тех случаях, когда это необходимо и возможно.

Следует заметить, что пациенты иногда четко не представляют разницы между понятиями сибсы (дети одной родительской пары, т.е. родные братья и сестры) и полусибсы (полукровные братья и сестры), а также и то, что сводные брат и сестра, отчим, мачеха, пасынок, падчерица не являются кровными родственниками.

2. Составление родословной.

Для наглядности родословную изображают графически, пользуясь стандартными символами (рис. 8 и 9).

Рис. 8. Символы, используемые для изображения индивидуумов в родословных

Рис. 9. Символы, используемые для изображения связей между индивидуумами в родословных

Лицо, с которого начинается составление родословной при генеалогическом анализе, называется пробандом (синонимы, встречающиеся в иностранной литературе – proband, propositus, indexcase) и помечается стрелкой. Информация об остальных членах семьи (пол, болезни, родственные связи и др.) тщательно выясняется и записывается в виде символов, а также в тексте легенды.

Поколения родословной нумеруют римскими цифрами сверху вниз. Обычно цифры ставят слева от родословной. Арабскими цифрами нумеруют потомство одного поколения последовательно слева направо. Братья и сестры располагаются в родословной в порядке рождения. Таким образом, каждый член родословной имеет свой порядковый номер, например II-2, III-8. Обычно родословная собирается по одному или по нескольким признакам, поскольку исследователя, как правило, интересует конкретное заболевание или признаки.

3. Анализ родословной.

Первая задача при анализе родословной – установление наследственного характера признака. Если в родословной встречается один и тот же признак (или болезнь) несколько раз, то можно сделать предположение о его наследственной природе. После того как будет обнаружен наследственный характер признака (болезни), необходимо установить тип наследования. Типы наследования рассмотрены в разделе «Формальная генетика». Кроме того, анализ родословной позволяет установить предполагаемое носительство мутантного гена членами родословной, а также генетический риск рождения больного ребенка у разных членов семьи.

Источник

Для чего используют генеалогический метод исследования генетики человека

Генеалогический метод заключается в анализе родословных и позволяет определить тип наследования (доминантный
рецессивный, аутосомный или сцепленный с полом) признака, а также его моногенность или полигенность. На основе полученных сведений прогнозируют вероятность проявления изучаемого признака в потомстве, что имеет большое значение для предупреждения наследственных заболеваний.

Как метод изучения генетики человека генеалогический метод стали применять только с начала XX столетия, когда выяснилось, что анализ родословных, в которых прослеживается передача из поколения в поколение какого-то признака (заболевания), может заменить собой фактически неприменимый в отношении человека гибридологический метод.

При составлении родословных исходным является человек — пробанд, родословную которого изучают. Обычно это или больной, или носитель определенного признака, наследование которого необходимо изучить.

Этот метод заключается в изучении закономерностей наследования признаков в парах одно- и двуяйцевых близнецов. Он предложен в 1875 г. Гальтоном первоначально для оценки роли наследственности и среды в развитии психических свойств человека. В настоящее время этот метод широко применяют в изучении наследственности и изменчивости у человека для определения соотносительной роли наследственности и среды в формировании различных признаков, как нормальных, так и патологических. Он позволяет выявить наследственный характер признака, определить пенетрантность аллеля, оценить эффективность действия на организм некоторых внешних факторов (лекарственных препаратов, обучения, воспитания).

Суть метода заключается в сравнении проявления признака в разных группах близнецов при учете сходства или различия их генотипов. Монозиготные близнецы, развивающиеся из одной оплодотворенной яйцеклетки, генетически идентичны, так как имеют 100% общих генов. Поэтому среди монозиготных близнецов наблюдается высокий процент конкордантных пар, в которых признак развивается у обоих близнецов. Сравнение монозиготных близнецов, воспитывающихся в разных условиях постэмбрионального периода, позволяет выявить признаки, в формировании которых существенная роль принадлежит факторам среды. По этим признакам между близнецами наблюдается дискордантность, т.е. различия. Напротив, сохранение сходства между близнецами, несмотря на различия условий их существования, свидетельствует о наследственной обусловленности признака.

В 1892г. Ф.Гальтоном в качестве одного из методов исследования человека был предложен метод изучения кожных гребешковых узоров пальцев и ладоней, а также сгибательных ладонных борозд. Он установил, что указанные узоры являются индивидуальной характеристикой человека и не изменяются в течении жизни.В настоящее время установлена наследственная обусловленность кожных узоров, хотя характер наследования окончательно не выяснен.вероятно, признак наследуется по полигенному типу.Дерматоглифические исследования важны при идентификации близнецов. Изучение людей с хромосомными заболеваниями выявило у них специфические изменения не только рисунков пальцев и ладоней, но и характера основных сгибательных борозд на коже ладоней. Менее изучены дерматоглифические изменения при генных болезнях.В основном эти методы генетики человека применяют с целью установления отцовства.

Изучение отпечатков кожного рисунка ладоней и стоп. При существующих индивидуальных различиях в отпечатках пальцев, обусловленных особенностями развития индивида, различают, несколько основных классов их. Своеобразные изменения отпечатков пальцев и узора ладони отмечены при ряде наследственно-дегенеративных заболеваний нервной системы. Характерным для болезни Дауна является обезьянья (четырехпалая) складка, представляющая линию, проходящую через всю ладонь в поперечном направлении. В настоящее время метод применяется в основном в судебной медицине.

Источник

Лекция № 22. Методы генетики человека

Для генетических исследований человек является неудобным объектом, так как у человека: невозможно экспериментальное скрещивание; большое количество хромосом; поздно наступает половая зрелость; малое число потомков в каждой семье; невозможно уравнивание условий жизни для потомства.

В генетике человека используется ряд методов исследования.

Генеалогический метод

Использование этого метода возможно в том случае, когда известны прямые родственники — предки обладателя наследственного признака (пробанда) по материнской и отцовской линиям в ряду поколений или потомки пробанда также в нескольких поколениях. При составлении родословных в генетике используется определенная система обозначений. После составления родословной проводится ее анализ с целью установления характера наследования изучаемого признака.

Условные обозначения, принятые при составлении родословных:
1 — мужчина; 2 — женщина; 3 — пол не выяснен; 4 — обладатель изучаемого признака; 5 — гетерозиготный носитель изучаемого рецессивного гена; 6 — брак; 7 — брак мужчины с двумя женщинами; 8 — родственный брак; 9 — родители, дети и порядок их рождения; 10 — дизиготные близнецы; 11 — монозиготные близнецы.

Благодаря генеалогическому методу были определены типы наследования многих признаков у человека. Так, по аутосомно-доминантному типу наследуются полидактилия (увеличенное количество пальцев), возможность свертывать язык в трубочку, брахидактилия (короткопалость, обусловленная отсутствием двух фаланг на пальцах), веснушки, раннее облысение, сросшиеся пальцы, заячья губа, волчья пасть, катаракта глаз, хрупкость костей и многие другие. Альбинизм, рыжие волосы, подверженность полиомиелиту, сахарный диабет, врожденная глухота и другие признаки наследуются как аутосомно-рецессивные.

Доминантный признак — способность свертывать язык в трубочку (1) и его рецессивный аллель — отсутствие этой способности (2).
3 — родословная по полидактилии (аутосомно-доминантное наследование).

Использование генеалогического метода показало, что при родственном браке, по сравнению с неродственным, значительно возрастает вероятность появления уродств, мертворождений, ранней смертности в потомстве. В родственных браках рецессивные гены чаще переходят в гомозиготное состояние, в результате развиваются те или иные аномалии. Примером этого является наследование гемофилии в царских домах Европы.

Наследование гемофилии в царских домах Европы:
— гемофилик; — женщина-носитель.

Близнецовый метод

1 — монозиготные близ­нецы; 2 — дизигот­ные близ­нецы.

Близнецами называют одновременно родившихся детей. Они бывают монозиготными (однояйцевыми) и дизиготными (разнояйцевыми).

Монозиготные близнецы развиваются из одной зиготы (1), которая на стадии дробления разделилась на две (или более) части. Поэтому такие близнецы генетически идентичны и всегда одного пола. Монозиготные близнецы характеризуются большой степенью сходства (конкордантностью) по многим признакам.

Дизиготные близнецы развиваются из двух или более одновременно овулировавших и оплодотворенных разными сперматозоидами яйцеклеток (2). Поэтому они имеют различные генотипы и могут быть как одного, так и разного пола. В отличие от монозиготных, дизиготные близнецы характеризуются дискордантностью — несходством по многим признакам. Данные о конкордантности близнецов по некоторым признакам приведены в таблице.

Как видно из таблицы, степень конкордантности монозиготных близнецов по всем приведенным признакам значительно выше, чем у дизиготных, однако она не является абсолютной. Как правило, дискордантность монозиготных близнецов возникает в результате нарушений внутриутробного развития одного из них или под влиянием внешней среды, если она была разной.

Благодаря близнецовому методу, была выяснена наследственная предрасположенность человека к ряду заболеваний: шизофрении, эпилепсии, сахарному диабету и другим.

Наблюдения за монозиготными близнецами дают материал для выяснения роли наследственности и среды в развитии признаков. Причем под внешней средой понимают не только физические факторы среды, но и социальные условия.

Цитогенетический метод

Основан на изучении хромосом человека в норме и при патологии. В норме кариотип человека включает 46 хромосом — 22 пары аутосом и две половые хромосомы. Использование данного метода позволило выявить группу болезней, связанных либо с изменением числа хромосом, либо с изменениями их структуры. Такие болезни получили название хромосомных.

Материалом для кариотипического анализа чаще всего являются лимфоциты крови. Кровь берется у взрослых из вены, у новорожденных — из пальца, мочки уха или пятки. Лимфоциты культивируются в особой питательной среде, в состав которой, в частности, добавлены вещества, «заставляющие» лимфоциты интенсивно делиться митозом. Через некоторое время в культуру клеток добавляют колхицин. Колхицин останавливает митоз на уровне метафазы. Именно во время метафазы хромосомы являются наиболее конденсированными. Далее клетки переносятся на предметные стекла, сушатся и окрашиваются различными красителями. Окраска может быть а) рутинной (хромосомы окрашиваются равномерно), б) дифференциальной (хромосомы приобретают поперечную исчерченность, причем каждая хромосома имеет индивидуальный рисунок). Рутинная окраска позволяет выявить геномные мутации, определить групповую принадлежность хромосомы, узнать, в какой группе изменилось число хромосом. Дифференциальная окраска позволяет выявить хромосомные мутации, определить хромосому до номера, выяснить вид хромосомной мутации.

Купить проверочные работы
по биологии

В тех случаях, когда необходимо провести кариотипический анализ плода, для культивирования берутся клетки амниотической (околоплодной) жидкости — смесь фибробластоподобных и эпителиальных клеток.

К числу хромосомных заболеваний относятся: синдром Клайнфельтера, синдром Тернера-Шерешевского, синдром Дауна, синдром Патау, синдром Эдвардса и другие.

Больные с синдромом Клайнфельтера (47, ХХY ) всегда мужчины. Они характеризуются недоразвитием половых желез, дегенерацией семенных канальцев, часто умственной отсталостью, высоким ростом (за счет непропорционально длинных ног).

Синдром Тернера-Шерешевского (45, Х0 ) наблюдается у женщин. Он проявляется в замедлении полового созревания, недоразвитии половых желез, аменорее (отсутствии менструаций), бесплодии. Женщины с синдромом Тернера-Шерешевского имеют малый рост, тело диспропорционально — более развита верхняя часть тела, плечи широкие, таз узкий — нижние конечности укорочены, шея короткая со складками, «монголоидный» разрез глаз и ряд других признаков.

Синдром Дауна — одна из самых часто встречающихся хромосомных болезней. Она развивается в результате трисомии по 21 хромосоме (47; 21, 21, 21). Болезнь легко диагностируется, так как имеет ряд характерных признаков: укороченные конечности, маленький череп, плоское, широкое переносье, узкие глазные щели с косым разрезом, наличие складки верхнего века, психическая отсталость. Часто наблюдаются и нарушения строения внутренних органов.

Хромосомные болезни возникают и в результате изменения самих хромосом. Так, делеция р-плеча аутосомы №5 приводит к развитию синдрома «крик кошки». У детей с этим синдромом нарушается строение гортани, и они в раннем детстве имеют своеобразный «мяукающий» тембр голоса. Кроме того, наблюдается отсталость психомоторного развития и слабоумие.

Чаще всего хромосомные болезни являются результатом мутаций, произошедших в половых клетках одного из родителей.

Биохимический метод

Позволяет обнаружить нарушения в обмене веществ, вызванные изменением генов и, как следствие, изменением активности различных ферментов. Наследственные болезни обмена веществ подразделяются на болезни углеводного обмена (сахарный диабет), обмена аминокислот, липидов, минералов и др.

Фенилкетонурия относится к болезням аминокислотного обмена. Блокируется превращение незаменимой аминокислоты фенилаланин в тирозин, при этом фенилаланин превращается в фенилпировиноградную кислоту, которая выводится с мочой. Заболевание приводит к быстрому развитию слабоумия у детей. Ранняя диагностика и диета позволяют приостановить развитие заболевания.

Популяционно-статистический метод

Это метод изучения распространения наследственных признаков (наследственных заболеваний) в популяциях. Существенным моментом при использовании этого метода является статистическая обработка получаемых данных. Под популяцией понимают совокупность особей одного вида, длительное время обитающих на определенной территории, свободно скрещивающихся друг с другом, имеющих общее происхождение, определенную генетическую структуру и в той или иной степени изолированных от других таких совокупностей особей данного вида. Популяция является не только формой существования вида, но и единицей эволюции, поскольку в основе микроэволюционных процессов, завершающихся образованием вида, лежат генетические преобразования в популяциях.

Изучением генетической структуры популяций занимается особый раздел генетики — популяционная генетика. У человека выделяют три типа популяций: 1) панмиктические, 2) демы, 3) изоляты, которые отличаются друг от друга численностью, частотой внутригрупповых браков, долей иммигрантов, приростом населения. Население крупного города соответствует панмиктической популяции. В генетическую характеристику любой популяции входят следующие показатели: 1) генофонд (совокупность генотипов всех особей популяции), 2) частоты генов, 3) частоты генотипов, 4) частоты фенотипов, система браков, 5) факторы, изменяющие частоты генов.

Для выяснения частот встречаемости тех или иных генов и генотипов используется закон Харди-Вайнберга.

Закон Харди-Вайнберга

В идеальной популяции из поколения в поколение сохраняется строго определенное соотношение частот доминантных и рецессивных генов (1), а также соотношение частот генотипических классов особей (2).

Идеальной популяцией является достаточно большая, панмиктическая (панмиксия — свободное скрещивание) популяция, в которой отсутствуют мутационный процесс, естественный отбор и другие факторы, нарушающие равновесие генов. Понятно, что идеальных популяций в природе не существует, в реальных популяциях закон Харди-Вайнберга используется с поправками.

Изменение равновесия генотипов и аллелей в панмиктической популяции происходит под влиянием постоянно действующих факторов, к которым относятся: мутационный процесс, популяционные волны, изоляция, естественный отбор, дрейф генов, эмиграция, иммиграция, инбридинг. Именно благодаря этим явлениям возникает элементарное эволюционное явление — изменение генетического состава популяции, являющееся начальным этапом процесса видообразования.

Генетика человека — одна из наиболее интенсивно развивающихся отраслей науки. Она является теоретической основой медицины, раскрывает биологические основы наследственных заболеваний. Знание генетической природы заболеваний позволяет вовремя поставить точный диагноз и осуществить нужное лечение.

Перейти к лекции №21 «Изменчивость»

Перейти к лекции №23 «Селекция растений»

Смотреть оглавление (лекции №1-25)

► Читайте также материал из книги «Генетика и селекция. Теория, задания, ответы»:

Тема 12. Генетика человека

Источник

ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД

Генеалогический метод (греч. genealogia родословная) — составление и анализ родословных с целью установления закономерностей наследственной передачи нормальных и патологических признаков.

Сущность Генеалогического метода состоит в выяснении родственных связей и в прослеживании признака или болезни среди всех родственников.

Генеалогический метод наряду с цитогенетическим, близнецовым, популяционно-статистическим методами и методом моделирования наследственных болезней является одним из основных методов изучения наследственности человека. В медицинской генетике (см.) метод чаще называют клинико-генеалогическим, поскольку наблюдают за патологическими признаками с помощью клинического обследования. Родословная составляется по одному или нескольким интересующим специалиста признакам.

В основе Генеалогического метода лежат установленные Г. Менделем закономерности наследственной передачи признаков (см. Менделя законы) и хромосомная теория наследственности (см.). Г. м. во многом эквивалентен гибридологическому методу общей генетики (см.), но отличается тем, что при нем вместо проведения скрещиваний из популяции выбирают определенные браки и следят за передачей интересующего признака в поколениях. Генеалогический метод позволяет делать вероятностные предсказания относительно появления определенного признака или болезни в семье. Г. м. относится к наиболее универсальным методам в генетике человека (см.). Он применяется с целью установления наследственного характера признака, определения типа наследования (см.) и пенетрантности гена (см.), изучения мутационного процесса, взаимодействия генов (см.). сцепления генов (см. Рекомбинационный анализ), картирования хромосом (см. Хромосомная карта).

Составление родословной для анализа наследования у человека предложено в конце 19 в. англ. ученым-антропологом Гальтоном (F. Galton). Однако эмпирическое наблюдение за родословными, в которых отмечалось наследование патологических признаков, известно давно. Напр., в Талмуде нашла отражение зависимость от пола наследования гемофилии. В середине 18 в. описано наследование доминантного признака полидактилии и дан анализ расщепления этого признака в потомстве. В начале 19 в. Адамс (J. Adams) на основе эмпирического анализа родословных описал доминантный и рецессивный типы наследования. В это же время дан анализ наследования гемофилии и цветовой слепоты. Эти и некоторые другие факты можно рассматривать как предпосылки формирования генеалогического метода. С развитием генетики как науки Г. м. совершенствуется по линии составления родословных и особенно в отношении методов статистического анализа данных. Г. м. в Советском Союзе начал широко применяться в начале 30-х гг. 20 в. С. Н. Давиденковым, Т. И. Юдиным, Ю. А. Филипченко, Н. К. Кольцовым и др.

В Генеалогическом методе условно можно выделить два этапа — составление родословных и генеалогический анализ, т. е. анализ родословных по принципам генетического анализа (см.)

Для составления родословной пробанда (лицо, с к-рого начинают обследование) необходимы сведения о возможно большем числе родственников — носителей наследственного признака или болезни по материнской и отцовской линиям. Существенным условием для выяснения особенностей наследования является также достаточное число семей, в которых прослеживается изучаемый признак. В понятие «семья» включают родителей с детьми. В зависимости от цели родословная может быть полной (включение в исследование всех семей родственников пробанда) или ограниченной (включение в исследование только семей с больными детьми). Источниками для составления родословной обычно являются непосредственное обследование, истории болезней (или выписки из них), результаты опроса членов семьи. Сведения о родственниках должны быть уточнены путем перекрестного опроса.

Основным элементом родословной — генеалогической единицей — является индивид.

При составлении родословных используются общепринятые условные обозначения (рис. 1). Лица мужского пола обозначаются квадратом, женского — кружком. В Великобритании для обозначения лиц мужского пола используют символ Марса ♂ а женского — символ Венеры ♀.

При наличии нескольких болезней в исследуемой семье используются первые буквы названий этих болезней.

Некоторые авторы рекомендуют отмечать возраст каждого члена родословной на соответствующих местах горизонтальной линии, перед обозначением возраста умерших поставить крестик, обследованных лично членов семьи отмечать восклицательным знаком, что позволяет отграничить их от лиц, сведения о которых получены из ответов пробанда или его родственников.

Графическое изображение родословной (генеалогическая таблица) составляется таким образом, чтобы лица, относящиеся к одному поколению, располагались по одной горизонтальной линии. Обычно составление родословной начинают с пробанда (см.). При наличии нескольких детей в семье дети изображаются слева направо, начиная со старшего. Сестер и братьев одной родительской пары, рассматриваемых вместе, называют сибсами (см.). Каждое предшествующее поколение располагается выше линии пробанда, а последующее поколение — ниже линии пробанда. Для удобства составления родословной сначала можно вычертить родословные связи, относящиеся к матери пробанда (материнская линия), после чего изображают отцовскую линию или наоборот. Поколения обозначаются римскими цифрами, лица, относящиеся к одному поколению,— арабскими цифрами. К родословной рекомендуется прилагать текстовое описание отдельных ее членов — легенду.

Первым этапом генеалогического анализа (анализа родословной) является установление наследственного характера признака. В каждой родословной должны быть прослежены также особенности наследования определенного признака. При анализе признака необходимо учитывать возможные его модификации как результат взаимодействия контролирующего его гена и окружающей среды.. Так, некоторые болезни могут проявляться только при определенных условиях окружающей среды; в иных условиях носители патологического признака могут быть учтены как здоровые. Признак может зависеть от нескольких генов. Внешне сходные признаки не всегда тождественны генетически. Так, напр., атрофия мышц может быть основным проявлением миопатий (см.) и развиваться вследствие алиментарной дистрофии (см.); подвывих хрусталика в ряде случаев — один из основных признаков синдрома Марфана (см. Марфана синдром), но может быть травматического происхождения. Признаки, имеющие тождественность на одном уровне, напр, физиологическом, могут быть различны на другом, напр, биохимическом. Важно также установить, являются ли два совпадающих друг с другом признака результатом действия одного гена или обусловлены действием нескольких генов. После того как установлена полная тождественность признаков, изучение предков и потомства по выбранным маркерам позволяет с определенной степенью достоверности установить распределение соответствующих генов среди членов семьи. При выявлении многократной повторяемости патол, признака или болезни в родословной необходим тщательный генетический анализ для дифференциации наследственной патологии от фенотипически сходных нарушений другой этиологии. Напр., микроцефалия в сочетании с умственной отсталостью может явиться следствием редкой рецессивной мутации; в то же время некоторые препараты, принимаемые матерью во время беременности, рентгеновское облучение плода могут обусловить аналогичные дефекты. Краснуха, перенесенная женщиной в первые три месяца беременности, вызывает многообразные изменения у плода (глухота, пороки сердца, поражение глаз), напоминающие признаки известных наследственных болезней. Иногда (слабо выраженная краснуха) мать не знает о перенесенной ею болезни. В этом случае приходится проводить серол, обследование матери и ребенка, чтобы выяснить, чем обусловлены патол, признаки у ребенка: воздействием инфекции или влиянием мутантного гена (см. Мутация).

После установления наследственной природы анализируемого признака переходят к установлению типа наследования. Для решения этого вопроса используют различные методы статистической обработки данных родословной.

Выбор метода обработки генеалогических данных во многом определяется способом сбора материала.

При полной регистрации семей чаще используется прямой априорный метод Бернштейна или простой метод сибсов — метод Вейнберга (см. Популяционная генетика). При прямом априорном методе вычисляется ожидаемое число больных в семье с определенной численностью потомства исходя из доминантного или рецессивного типа наследования, и проводится сравнение имеющегося распределения больных детей в семьях с теоретически ожидаемым. При простом методе сибсов определяется отношение больных сибсов пробанда к числу всех сибсов в семье, после чего проводится статистическое сравнение полученного отношения с ожидаемым, исходя из доминантного или рецессивного типа наследования.

Следует учитывать, что простое отношение числа больных детей к здоровым не даст правильного представления о типе наследования из-за того, что в анализируемый материал не включены семьи-носители, в которых родились нормальные дети. Причиной этого часто является тот факт, что регистрация идет от больного. Следовательно, в расчеты соотношения больных и здоровых детей необходимо вводить поправку на долю необследованных семей. При неполной поодиночной регистрации материала используется поправка Вейнберга (W. Weinberg). Суть поправки в том, что из каждой семьи исключают по одному больному ребенку и определяют долю оставшихся больных детей ко всем оставшимся детям в семье.

Статистический анализ позволяет установить соотношение между полученными данными и теоретически ожидаемыми пропорциями расщепления мутантного гена, а также насколько эмпирически найденное соотношение соответствует менделевским законам расщепления, выявить пропорцию генотипов и другие генетические закономерности.

В клинической практике Генеалогический метод способствует выяснению основных закономерностей наследственной передачи патологических признаков и болезней, установлению типов их наследования.

При аутосомно-доминантном типе наследования (рис. 2) передача наследственной болезни или признака прослеживается из поколения в поколение (наследование по вертикали). Обычно болен один из родителей пробанда (реже оба) или у него обнаруживаются стертые признаки болезни; поражаются оба пола с одинаковой частотой. Вероятность появления больного ребенка в семье при полной пенетрантности мутантного гена (см. Пенетрантность гена) составляет 50%. При наличии мутантного гена у обоих родителей у детей с вероятностью 25% мутантный ген оказывается в гомозиготном состоянии. Это приводит к особенно выраженному проявлению признака. Напр., при многопалости у обоих родителей могут рождаться дети с очень тяжелыми дефектами костной системы.

Следует учитывать, что действие гена во многом зависит от модифицирующего влияния других генов и факторов внешней среды. Поскольку пенетрантность гена может варьировать в широких пределах, в определенной зависимости меняется частота обнаружения патол, признаков в потомстве. При проверке генетических данных относительно унаследования доминантного гена при анализе родословной необходимо сделать поправку на частоту признака в популяции.

При аутосомно-рецессивном типе наследования (рис. 3) действие мутантного гена обнаруживается только в гомозиготном состоянии (в гетерозиготном состоянии доминирует нормальный аллель), в одинаковой степени поражаются оба пола, больны 25% детей в семье, 50% детей фенотипически здоровы, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена (как и их родители), 25% не имеют мутантного гена. Заболевание нередко отмечается у родных братьев и сестер, в то время как их родители и близкие родственники остаются клинически здоровыми — распространение наследственной болезни по горизонтали. Вероятность рождения больного ребенка у двух гетерозиготных родителей составляет 25%; при ограниченном числе детей в семье, напр, двоих, вероятность рождения двух больных детей составляет 6,25% (т. е. 0,25 X 0,25 X 100%). Вероятность рождения больных детей значительно возрастает в случае кровного родства родителей, поскольку при этом повышается возможность сочетания в одной зиготе двух мутантных генов. Эта вероятность (при пенетрантности, равной 100%) определяется формулой q 2 + Fqp, где q— частота рецессивного аллеля в популяции, р — частота нормального аллеля, F — коэффициент, равный 1/4 (брат и сестра, отец и дочь), 1/8 (дядя и племянница), 1/16 (двоюродные брат и сестра), 1/64 (троюродные брат и сестра). Напр., если родители — двоюродные сибсы, риск рождения больного ребенка с фенилкетонурией составляет 1:1600, тогда как в браке лиц, не являющихся родственниками, он равен 1:10 000. В браке гомозиготного и гетерозиготного носителей (аа X аА) количество больных детей в семье увеличивается до 50%, а половина детей будет гетерозиготными носителями мутантного гена, что напоминает аутосомно-доминантный тип наследования (псевдодоминантность). Брак гомозиготных носителей мутантного гена (аа х аа) приводит к рождению детей, являющихся также гомозиготными носителями этого гена и имеющих клин, признаки болезни. В отдельных случаях дети могут быть фенотипически здоровы, что может указывать на контролируемость изучаемого признака или болезни разными генами (генокопирование).

При рецессивном сцепленном с полом типе наследования мутантный ген локализован в X-хромосоме или Y-хромосоме. Наследование генов, локализованных в X- и Y-хромосомах, происходит по установленным для половых хромосом закономерностям. Особенности наследования варьируют в зависимости от локализации гена в гомологичном или негомологичном сегменте X- и Y-хромосом. Так, голандрический ген (ген, абсолютно сцепленный с Y-хромосомой), обусловливающий перепончатость пальцев, оволосение ушных раковин и некоторые другие признаки, наследуется по отцовской линии и проявляет свое действие только у лиц мужского пола. Передача наследственного дефекта от отца ко всем его сыновьям происходит при полной пенетрантности мутантного гена.

При локализации мутантного гена в X-хромосоме женщины — носители мутантного гена остаются фенотипически здоровыми потому, что мутантному гену противостоит нормальный аллель второй X-хромосомы. Действие мутантного гена, локализованного в X-хромосоме, проявляется только у лиц мужского пола, за исключением чрезвычайно редких случаев, когда обе X-хромосомы несут мутантный ген. В семье половина мальчиков может быть больна, а половина девочек— может быть носителями мутантного гена (рис. 4). Больные мужчины передают ген дочерям и не передают сыновьям. По рецессивному сцепленному с полом типу передаются: агаммаглобулинемия (см.), Вискотта — Олдрича синдром (см.), гемофилия (см.), дальтонизм (см. Цветовое зрение), Лоу синдром (см.), Фабри болезнь (см.) и др.

При анализе родословных необходимо учитывать возможность полигенного типа наследования. При этом количество генов, контролирующих определенный признак, может быть весьма значительно. Полигенной является наследственная основа таких признаков, как рост, умственное развитие, темперамент. На их проявлении существенно сказывается и влияние окружающей среды.

Генеалогический метод позволяет уточнить характер наследственной передачи, что имеет значение для своевременной диагностики заболевания и проведения терапии на ранних стадиях болезни, решения ряда вопросов в медикогенетической консультации (см.). Так, составление подробной родословной необходимо, в частности, для определения прогноза потомства. Показания к использованию Г. м. в подобных случаях — наличие в семьях лиц с наследственным заболеванием или указаний на отягощенную наследственность. Г. м. определяет показания к выбору дополнительного (параклинического) метода обследования, что имеет большое значение для выявления гетерозиготного носительства мутантного гена.

Точность Г. м. лимитируется небольшим количеством детей в семье. Ошибки при использовании метода могут быть обусловлены и неправильной диагностикой болезни (признака); неправильным определением отцовства за счет внебрачных связей. Неправильная диагностика обычно связана с недостаточной дифференцировкой фено- и генокопий, с недостаточностью получаемых сведений из-за обширности родословной, недостаточным знанием опрашиваемых о тех или иных анализируемых признаках у родственников. Часто обследуемые не знают своих родственников или пытаются скрыть наличие наследственной болезни, патол, признака, переложить их на другую линию. Неточность Г. м. может также происходить вследствие регистрации семей с различным числом больных, отсутствием больных детей у гетерозиготных носителей. Неполная пенетрантность доминантного гена или неполное доминирование могут имитировать рецессивное наследование. Г. м. в ряде случаев не дает достоверных сведений, позволяющих разграничить доминантность, ограниченную полом, от рецессивного сцепленного с полом наследования, как, напр., у больного отца клинически здоровая дочь имеет больного сына. Кроме того, трудно отличить вновь возникшую мутацию от ранее имевшейся в родословной. Пенетрантность и экспрессивность мутантного гена варьируют у гетерозиготных носителей при аутосомно-доминантном типе наследования. В этих случаях имеет значение учет даже стертых и атипичных признаков болезни и параклиническое исследование, что помогает правильному установлению типа наследования.

Т. о., анализ родословных предшествует клиническому и лабораторному обследованию больных и их родственников. Г. м. дает возможность определить тип наследования патол, признака или болезни и тем самым нередко уточнить ее форму, поскольку для каждой наследственной болезни характерным является передача преимущественно по определенному типу. Особенности передачи наследственной болезни, устанавливаемые с помощью Г. м., позволяют правильно подойти к анализу ранних клин, симптомов, выявляемых у некоторых членов изучаемой семьи, имеют дифференциально-диагностическое значение. Так, в начальных стадиях затруднена диагностика основных форм миопатии: псевдогипертрофической, ювенильной и плече-лопаточно-лицевой. Изучение генеалогических данных может помочь правильно оценить клин, симптомы заболевания, определить его форму, поскольку для псевдогипертрофической формы характерен сцепленный с полом тип наследования, для ювенильной — аутосомно-рецессивный, a для плече-лопаточно-лицевой — аутосомно-доминантный. С этих позиций данные Г. м. нередко имеют значение для своевременной диагностики наследственных болезней — до развития выраженных стадий заболевания. Г. м. может дать указание на причину заболевания в отдельных клинически сложных случаях. Так, ребенок, имеющий признаки поражения нервной системы, напоминающие фенилкетонурию (см.). В то время как биохим. дефект отсутствует, может родиться от брака женщины, больной фенилкетонурией и ранее лечившейся, со здоровым мужчиной (токсическое действие фенилаланина на мозг плода). Г. м. дает возможность определить круг лиц, нуждающихся в детальных исследованиях для выявления гетерозиготного носительства мутантного гена, в первую очередь — близких родственников пробанда, лиц с отягощенным анамнезом. Клин, обследование последних должно быть комплексным, с обращением особого внимания на выявление микросимптомов, идентичных таковым у пробанда. Анализ генеалогических данных является основой для выбора необходимого метода параклинического исследования: гематологическое обследование при болезнях крови, биохимические методы при нарушениях обмена веществ, электромиография при нервно-мышечных заболеваниях, электроэнцефалография при эпилепсии и т. д. Г. м. позволяет также выявить роль наследственности в развитии ряда распространенных ненаследственных заболеваний: сердечно-сосудистых, ревматизма, нервно-психических и некоторых других.

Генеалогический метод помогает проследить особенности наследования на протяжении ряда поколений, отметить влияние внешних факторов, кровных браков на проявляемость мутантного гена и степень выраженности его свойств. В последние годы для изучения родословной все шире начинают использоваться компьютеры. Практическая ценность Генеалогического метода увеличивается с повышением точности составления родословных; этому способствует более полная регистрация генеалогических данных и выявление тетерозиготных носителей мутантного гена с помощью всестороннего обследования.

Библиография: Бадалян Л. О., Таболин В. А. и Вельтищев Ю. Е. Наследственные болезни у детей, М., 1971; Давиденков С. Н. Наследственные болезни нервной системы, М., 1932; он же, Клинические лекции по нервным болезням, в. 4, М 1961 Конюхов Б. В. Биологическое моделирование наследственных болезней человека, М., 1969; Маккыосак В. Генетика человека, пер. с англ., М., 1967; он же, Наследственные признаки человека, пер. с англ., М., 1976, библиогр.; Ниль Дж. В. и Шэлл У. Дж. Наследственность человека, пер. с англ., М., 1958; Проблемы медицинской генетики, под ред. В. П. Эфроимсона и др., М., 1970; Штерн К. Основы генетики человека, пер. с англ., М., 1965; Эфроимсон В. П. Введение в медицинскую генетику, М., 1968; Roberts G. A. An introduction to medical genetics, L., 1963.

Источник