Эссенциальная тромбоцитемия что это за болезнь прогнозы
Эссенциальная тромбоцитемия что это за болезнь прогнозы
Целями лечения при эссенциальной тромбоцитемии являются:
1) нормализация числа тромбоцитов;
2) профилактика тромботических и геморрагических осложнений.
Нормализация количества тромбоцитов при эссенциальной тромбоцитемии
Для циторедукции в качестве терапии первой линии используются:
1) гидроксимочевина,
2) анагрелид;
3) а-интерферон.
Циторедуктивная терапия обязательна при количестве тромбоцитов более 1500 • 10 9 /л, при меньшем тромбоцитозе лечение назначают по дифференцированным показаниям. При высоком тромбоцитозе, тромбофилических и геморрагических осложнениях гидроксимочевину назначают по 2-4 г/сут за 2 приема с постепенным уменьшением до 1 г и до 0,5 г при достижении ремиссии.
При умеренном лейкоцитозе доза составляет 15 мг/(кг•сут) с дальнейшим переходом на поддерживающую терапию.
Анагрелид используется при необходимости быстрого снижения количества тромбоцитов, особенно у лиц молодого возраста, при развитии сосудистых осложнений и подготовке к операции. Начальная доза препарата составляет 0,5 мг каждые 12 часов в течение 7 дней, в дальнейшем доза увеличивается на 0,5 мг/сут еженедельно до наступления эффекта.
Мазок при эссенциальной тромбоцитемии
Максимальная рекомендуемая суточная доза — 3,5-4 мг. Поддерживающая терапия проводится в дозе 2-2,5 мг/сут. При лечении необходим тщательный контроль состояния сердечно-сосудистой системы (ЭКГ, ЭхоКГ).
Интерферон-альфа эффективно подавляет продукцию тромбоцитов и практически не обладает лейкозогенным действием. Схема лечения аналогична другим хроническим миелопролиферативным заболеваниям: 1 млн ME подкожно в первый день, 2 млн ME во второй день и по 3 млн ME ежедневно с третьего дня.
Оценка ответа производится через 6 месяцев. При полной клинико-гематологической ремиссии (достигается у 90% больных) отмечается нормализация размеров селезенки, количество тромбоцитов меньше 400•10 9 /л. При достижении полного ответа лечение в поддерживающей дозе (3 млн ME 3 раза в неделю) проводится в течение двух лет.
При развитии частичной ремиссии размеры селезенки уменьшаются на 50% от исходных, количество тромбоцитов не превышает 600•10 9 /л. В этом случае к лечению добавляют гидроксимочевину в дозе 500-1500 мг/сут и продолжают лечение еще в течение 6 месяцев. В дальнейшем в зависимости от результатов лечения переходят на поддерживающую терапию или используют другие препараты.
Лечение и профилактика сосудистых осложнений при эссенциальной тромбоцитемии
При микрососудистых тромбофилических осложнениях применяется ацетилсалициловая кислота, при отсутствии эффекта дополнительно назначаются низкомолекулярный гепарин и трансфузии свежезамороженной плазмы (400 мл 2 раза в неделю). Для быстрого снижения уровня тромбоцитов используют тромбоцитаферез.
Для лечения геморрагического синдрома в ряде случаев требуются трансфузии концентрата тромбоцитов, поскольку тромбоциты больных эссенциальной тромбоцитемией качественно неполноценны.
Для профилактики микроциркуляторных тромбофилических осложнений до достижения гематологической ремиссии и у больных с ремиссией — по дополнительным показаниям используется ацетилсалициловая кислота в дозе 40-300 мг/сут.
Прогноз эссенциальной тромбоцитемии
Эссенциальная тромбоцитемия — индолентное заболевание, которое характеризуется длительным бессимптомным течением с редкими тромбоэмболическими или геморрагическими осложнениями. Вероятность летального исхода, обусловленного тромбозами, трансформацией в острый миелоидный лейкоз или миелодиспластические синдромы (в связи с предшествующей цитотоксической терапией), менее 5%.
Медиана выживаемости превышает 10-15 лет. В связи с тем что в большинстве случаев заболевание возникает в среднем и пожилом возрасте, продолжительность жизни обычно не отличается от популяционной.
Необходимо помнить, что селезенка является местом секвестрации тромбоцитов, поэтому спленэктомия часто приводит к резкому нарастанию тромбоцитоза и ухудшению прогноза.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Эссенциальная тромбоцитемия что это за болезнь прогнозы
Эссенциальная тромбоцитемия (первичный тромбоцитоз, идиопатический тромбоцитоз, геморрагическая тромбоцитемия, хронический мегакариоцитарный лейкоз) — хроническое клональное миелопролиферативное заболевание, которое первично поражает мегакариоцитарный росток, характеризуется тромбоцитозом в крови, увеличением количества зрелых мегакариоцитов в костном мозге и клинически проявляется тромбозами и/или геморрагическим синдромом.
Первичная заболеваемость эссенциальной тромбоцитемией составляет 1-2 случая на 100 000 населения в год. Заболевание имеет два пика: в возрасте 30 лет (женщины болеют в 1,5-2 раза чаще) и основной пик — в возрасте 50-60 лет (частота у мужчин и женщин одинакова). У детей заболевание встречается редко.
Этиология и патогенез первичной тромбоцитемии
Этиология тромбоцитемии неизвестна. Описаны редкие случаи семейного тромбоцитоза. Патогенез тромбоцитоза при эссенциальной тромбоцитемии обусловлен повышенным образованием тромбоцитов, а не увеличением продолжительности их жизни. Клональный характер заболевания доказывается выявлением клональной мутации JAK2V617F у 50% пациентов. Кроме того, выявляется повышенный синтез тромбоксана А2, что служит обоснованием применения малых доз ацетилсалициловой кислоты.
Клиническая картина тромбоцитемии
Более чем у половины больных значительное увеличение количества тромбоцитов обнаруживается случайно с помощью клинического анализа крови при отсутствии клинических проявлений. У 30-40% пациентов на момент диагностики могут быть сосудистые (головная боль, головокружения, сердцебиения, дискомфорт в грудной клетке) и тромботические проявления или кровотечения.
Возможно развитие общих для всех хронических миелопролиферативных заболеваний симптомов — снижения массы тела, потливости, субфебрильной температуры тела, кожного зуда.
Тромбозы мелких сосудов могут приводить к транзиторной ишемии головного мозга, развитию преходящих нарушений зрения, стенокардии, ишемии пальцев с развитием парестезии. В ряде случаев возникает эритромелалгия — приступ острых болей в пальцах нижних или верхних конечностей, сопровождающийся чувством жара, багровым покраснением кожи и отеком. Преходящие боли и акроцианоз могут стать постоянными и приводить к гангрене пальца.
В основе эритромелалгии лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах с вторичным воспалением артериол, что подтверждается данными лабораторных исследований (активацией тромбоцитов и укорочением продолжительности их жизни). Для эритромелалгии характерен высокий терапевтический эффект ацетилсалициловой кислоты.
Возможно развитие приапизма, вызванного массивной агрегацией тромбоцитов в кавернозных синусах полового члена. Тромбозы магистральных сосудов могут приводить к инфаркту миокарда, тромбозам сосудов нижних конечностей, вен печени или селезеночной вены. Часто встречается кровоточивость слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта и верхних дыхательных путей.
На момент диагностики умеренная спленомегалия отмечается у 50% больных, гепатомегалия — у 15-20%. Экстрамедуллярные ткани редко вовлекаются в пролиферацию мегакариоцитов. Возможен экстрамедуллярный гемопоэз в селезенке, в которой происходит разрушение тромбоцитов (селезеночные тяжи окружены большим количеством тромбоцитов, агрегаты тромбоцитов в синусах селезенки).
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Повышены тромбоциты в крови: причины и что это значит
Увеличение в крови количества тромбоцитов называется тромбоцитозом. Эти форменные элементы отвечают за свертываемость крови, остановку кровотечений. Кроме того, тромбоциты поддерживают нормальное строение и функцию микрососудов, участвуют в восстановлении тканей, а также задействованы в иммунном ответе.
Нормы показателей у женщин, мужчин и детей
Помимо количества тромбоцитов, обязательно смотрят на их средний объем. Он зачастую повышен у детей (но не более, чем на 2%), из-за выброса в кровь недозрелых элементов, имеющих сравнительно крупные размеры по отношению к обычным клеткам.
У женщин и мужчин разные показатели нормы тромбоцитов в крови.
Женщины: 180-320 тыс/мкл. Показатель может быть ниже в период месячных (75 – 220 тыс/мкл). У беременных тоже иногда наблюдается его снижение (100 – 310 тыс/мкл).
Мужчины: 200-400 тыс/мкл.
Что касается детей, то количество тромбоцитов варьируется в зависимости от возраста.
У разных лабораторий параметры необходимого количества кровяных клеток могут меняться. Это надо учитывать при сдаче анализа.
Если превышен порог в 500 тысяч Ед/мкл, то необходим прием специальных лекарств, так как возрастает вероятность закупорки сосудов (тромбоз).
Тромбоцитоз может возникнуть по многим причинам. Наиболее часто его провоцирует нехватка в организме жидкости, то есть, обезвоживание. Другие распространенные физиологические причины – недавний стресс, перенапряжение. Такие факторы вызывают естественное сгущение крови. Повышение тромбоцитов характерно для людей пожилого возраста.
Различают первичный и вторичный (реактивный) тромбоцитоз. Рассмотрим подробнее каждый из них.
Как проявляется первичная форма тромбоцитоза?
Первичный обусловлен тем, что в костном мозге формируется слишком большое число мегакариоцитов. Это увеличивает количество тромбоцитов, их функции нарушаются. Такой процесс грозит тяжелыми осложнениями: инфаркт, инсульт, желудочно-кишечные кровотечения. Это характерно только для взрослых людей. В точности такой механизм тромбоцитоза не изучен. Обычно он выявляется случайным образом, при сдаче общего анализа крови.
Первичная форма иногда может быть самостоятельным заболеванием. Его обозначают эссенциальной тромбоцитемией. Как правило, ее выявляют у женщин – в 1,5 раза чаще, чем у мужчин. Это состояние диагностируют у 20% пациентов, не достигших 40 лет. Фактором риска для такого заболевания считают также возраст после 60 лет. У половины людей с первичной формой есть мутация одного из генов в клетках кроветворения. Такая особенность обуславливает патологию: в организме вырабатывается «ненормальное» количество кровяных клеток. Первичная тромбоцитемия может иметь осложнения, опасные для человека – в любом кровеносном сосуде в любой момент способны сформироваться сгустки. В ногах это вызывает тромбоз вен, в головном мозге провоцирует инсульт, в сердце – инфаркт миокарда. Если сгусток образуется в небольшом сосуде, то он может вызвать поражение кожи, глаз, головного мозга.
Реактивная форма тромбоцитоз
Вторичный тромбоцитоз или реактивный характеризуется нормальным функционированием тромбоцитов. Мотив их повышения кроется в каком-либо отклонении в организме: онкология, токсины, переломы крупных костей, обширные хирургические операции. Тромбоцитоз в этих вариантах продолжается недолго, исчезает при восстановлении здоровья.
Частые причины реактивной формы:
Случается, что вторичная форма тромбоцитоза развивается, как ответная реакция тела человека на введение препаратов, содержащих адреналин, кортикостероиды, винкристин, антимикотики и ряд других лекарств.
Отдельного внимания заслуживает такая распространенная причина, как инфекции. Они провоцируют возрастание числа тромбоцитов. Вирусы, бактерии и паразиты поражают органы и системы человека. Попутно в организме возникает тромбоцитоз.
Таким образом, реактивная его форма может быть спровоцирована любым фактором, вызывающим ухудшение здоровья. Вторичный тромбоцитоз обычно быстро и самостоятельно проходит после лечения главной проблемы. Количество тромбоцитов повышается на непродолжительное время и не приводит к каким-либо осложнениям свертывания крови.
Лабораторные исследования крови могут показывать такие колебания параметров на фоне тромбоцитоза:
Как проявляется тромбоцитоз?
Обычно высокий уровень тромбоцитов человеком не ощущается. Иногда могут возникнуть такие симптомы:
Сгусток крови создает блокаду кровеносного сосуда, за счет чего появляются перечисленные симптомы. Также возможны кровотечения: из носа, в системе пищеварения, кровоточивость десен.
Тромбоцитоз проявляется и в таком виде:
Насколько опасно повышение тромбоцитов в крови?
Прочитав о возможных причинах повышения кровяных клеток, не стоит паниковать. Большинство из них имеют соответствующую симптоматику. Если вы недавно переболели инфекцией или пьете мало воды, то причина очевидна. Специалисты не лечат по анализам. Они оценивают общее состояние, анамнез и наличие жалоб.
Увеличение тромбоцитов может сопровождать разные болезни, в том числе и опасные: туберкулез, рак и др. Нарушение свертываемости крови – причина возникновения тромбов, провоцирующих инсульты, инфаркты. После коронавируса также есть риск появления тромбоза.
Во многих случаях повышенное содержание тромбоцитов может не вызывать специфических симптомов. Иногда это нарушение приводит к развитию нежелательного и ненужного свертывания крови по всему телу, что может вызвать ряд симптомов.
Наличие высокого уровня тромбоцитов редко связано с неотложной медицинской помощью. Однако в некоторых случаях высокий уровень тромбоцитов может вызвать свертывание крови, кровотечение или инсульт. Следует обратиться к врачу, если высокий уровень тромбоцитов сопровождается постоянной головной болью, затрудненным дыханием, головокружением, судорогами, изменениями речи, спутанностью сознания или потерей сознания даже на короткое время.
Эссенциальный Тромбоцитоз
(эссенциальный тромбоцитоз; первичная тромбоцитемия)
, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center
Этиология эссенциальной тромбоцитемии
Патофизиология эссенциального тромбоцитоза
Тромбоцитемия может привести к:
Окклюзии мелких сосудов (обычно обратимы)
Тромбозу крупных сосудов
Остается неясным, повышен ли риск тромбоза крупных сосудов, вызывающего тромбоз глубоких вен или легочную эмболию у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией, частично из-за того, что тромбоциты в первую очередь участвуют в артериальном тромбозе, и нет корреляции между количеством тромбоцитов и тромбозом крупных сосудов.
Симптомы и признаки эссенциальной тромбоцитемии
К частым симптомам относятся:
Кровоподтеки и кровоизлияния
Парестезии кистей рук и стоп
Тромбоз может вызывать симптомы в пораженном участке (например, неврологический дефицит при инсульте или транзиторных ишемических атаках).
Кровотечения, как правило, небольшие, редко спонтанные и проявляются эпистаксисом, желудочно-кишечными кровотечениями или склонностью к образованию гематом. Однако в небольшом проценте случаев тяжелого тромбоцитоза может возникнуть тяжелое кровотечение.
Может появиться эритромелалгия (жгучие боли в руках и ногах, сопровождающиеся приливом жара, эритемой и, иногда, дигитальной ишемией). Селезенку можно пропальпировать, но значительная спленомегалия не характерна для данной патологии и может предполагать наличие другого миелопролиферативного новообразования.
Диагностика эссенциального тромбоцитоза
Общий анализ крови (ОАК) и мазок периферической крови
Исключение причин вторичного тромбоцитоза
JAK2 мутации диагностируют с помощью полимеразной цепной реакции и, если результат отрицательный, исследуют на мутации CALR или MPL
Возможно исследование костного мозга
Количество тромбоцитов> 450 000/мкл ( > 450 000 × 10 9 /л), но может составлять > 1 000 000/мкл ( > 1 000 000 × 10 9 /л). Уровень тромбоцитов может снижаться во время беременности. В мазке периферической крови могут обнаруживаться гигантские тромбоциты и фрагменты мегакариоцитов.
При подозрении на идиопатическую тромбоцитемию следует провести общий анализ крови, мазок периферической крови, исследования железа и генетические исследования, включая количественный анализ на JAK2 V617F и анализ на BCR-ABL. Это следует сделать для исключения хронического миелолейкоза Хронический миелолейкоз (ХМЛ) Хронический миелолейкоз (ХМЛ) развивается в результате злокачественной трансформации и клональной пролиферации плюрипотентных стволовых клеток, приводящей к гиперпродукции зрелых и незрелых. Прочитайте дополнительные сведения (ХМЛ, который может проявляться только тромбоцитозом). Если анализы на JAK2 и BCR-ABL отрицательные, должны быть проведены анализы на мутации CALR и MPL. Диагноз эссенциальной тромбоцитемии предполагают на основании нормального гематокрита, количества лейкоцитов, среднего объема эритроцитов (MCV) и исследования уровня железа, а также отсутствия транслокации BCR-ABL
Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, для диагностики эссенциальной тромбоцитемии необходимо, чтобы биопсия костного мозга показывала повышенное количество увеличенных, зрелых мегакариоцитов, но этот критерий никогда не подлежал перспективной валидации, и исследование костного мозга не может дифференцировать эссенциальную тромбоцитопению от истинной полицитемии. Тем не менее, биопсия костного мозга выполняется для определения выраженности фиброза.
Прогноз при эссенциальном тромбоцитозе
Продолжительность жизни близка к нормальной. Хотя заболевание часто сопровождается симптомами, его течение обычно доброкачественное. Серьезные осложнения, обусловленные тромбозом артерий, встречаются редко, но могут представлять угрозу для жизни. Трансформация в лейкоз отмечается у 2% пациентов, но её вероятность может возрастать после применения цитотоксических препаратов, в том числе гидроксимочевины. У некоторых пациентов развивается вторичный миелофиброз, который чаще наблюдается у мужчин с мутацией JAK2V617F или CALR 1 типа.
Лечение эссенциального тромбоцитоза
Препараты, снижающие уровень тромбоцитов (например, гидроксимочевина (в РФ не зарегистрирована), анагрелид)
В редких случаях, цитотоксическое средство
В редких случаях, интерферон
Редко, пересадка гемопоэтических стволовых клеток
При незначительно выраженных вазомоторных симптомах (таких как головная боль, легкая степень ишемии пальцев, эритромелалгия) с целью снижения риска тромбоза у пациентов из группы низкого риска обычно достаточно применения аспирина в дозе 81 мг/день перорально, но при необходимости могут применяться большие дозы. Для контроля тяжелой мигрени может потребоваться снижение количества тромбоцитов. Польза аспирина в период беременности не доказана, его прием может спровоцировать кровотечение у пациенток с эссенциальной тромбоцитемией и мутацией CALR.
Использование аминокапроновой или транексамовой кислот является эффективным в борьбе с кровотечением, вызванным приобретенным синдромом Виллебранда во время проведения незначительных вмешательств, таких как стоматологические процедуры. Проведение более серьезных процедур требует оптимизации количества тромбоцитов.
Снижение количества тромбоцитов
Поскольку прогноз обычно благоприятен и нет корреляции между степенью тромбоцитоза и тромбозом, потенциально токсичных препаратов, снижающих уровень тромбоцитов, следует избегать, чтобы нормализовать количество тромбоцитов у пациентов с отсутствием клинических симптомов. К общепризнанным показаниям для снижения уровня тромбоцитов относятся:
Факторы сердечно-сосудистого риска
Транзиторными ишемическими атаками
Необходимость хирургического вмешательства у пациентов с тяжелым тромбоцитозом и низкой активностью кофактора ристоцетина
Иногда тяжелая мигрень
Тем не менее нет никаких данных, которые подтверждают, что использование цитотоксической терапии для уменьшения количества тромбоцитов снижает риск образования тромбов или улучшает выживаемость. JAK2-положительные и/или пациенты возрастом старше 65 лет подвергаются наибольшему риску развития тромбоэмболических осложнений.
К препаратам, которые снижают уровень тромбоцитов, относятся анагрелид, интерферон альфа-2b и гидроксимочевина. В целом гидроксимочевина считается препаратом выбора для кратковременного использования. Поскольку гидроксимочевина (в РФ не зарегистрирована) и анагрелид проходят через гематоплацентарный барьер, они не используются во время беременности. При необходимости беременным может назначаться интерферон альфа-2a. При условии неэффективности средств для мигрени, самой безопасной терапевтической стратегией для лечения мигрени является применение интерферона. Анагрелид необходимо с осторожностью использовать у пожилых пациентов из-за его влияния на сердечно-сосудистую систему (например, сердцебиение, аритмии) и почки (например, задержка жидкости).
Гидроксимочевину следует назначать только тем специалистам, которые знакомы с особенностями ее использования и мониторинга. Его назначают в начальной дозе от 500 до 1000 мг перорально 1 раз/день. Пациентам еженедельно выполняют общий анализ крови. Если количество лейкоцитов снижается 4000/мкл ( 4 × 10 9 /л), прием гидроксимочевины останавливают и повторно вводят в половинной дозе до нормализации количества лейкоцитов. При достижении стабильного состояния, интервал между проведением ОАК удлиняется до 2 недель, а затем до 4 недель. Целью проводимого лечения является облегчение симптомов, а не нормализация количества тромбоцитов. Слишком резкая отмена приема гидроксимочевины может привести к быстрому скачку количества тромбоцитов.
Действие руксолитиниба, препарата, который используется при истинной полицитемии и первичном миелофиброзе, было изучено на пациентах с эссенциальной тромбоцитемией, резистентной к другим видам лечения.
Удаление тромбоцитов (тромбоцитоферез) применяли в редких случаях у больных с серьезными внутренними кровоизлияниями, при рецидивирующих тромбозах или перед неотложной хирургической операцией, для того чтобы быстро уменьшить количество тромбоцитов. Однако тромбоцитоферез редко необходим. Эти эффекты транзиторные с быстрым восстановлением количества тромбоцитов. Гидроксимочевина или анагрелид не дают немедленный эффект, но начать использовать их необходимо одновременно с тромбоцитоферезом.
Ключевые моменты относительно эссенциального тромбоцитоза
Эссенциальная тромбоцитемия представляет собой клональную аномалию мультипотентных гемопоэтических стволовых клеток, которая приводит к увеличению количества тромбоцитов.
Пациенты находятся под угрозой тромбоза микрососудов, кровоизлияний, и редко макрососудистого тромбоза.
Эссенциальная тромбоцитемия диагностируется методом исключения, в частности, должны быть исключены другие миелопролиферативные неоплазии и реактивный (вторичный) тромбоцитоз.
Для пациентов с асимптоматическим течением болезни терапия не требуется. Аспирин, как правило, эффективен при микрососудистых нарушениях (глазной мигрени, эритромегалии и транзиторных ишемических атаках).
Чтобы контролировать количество тромбоцитов для некоторых пациентов с тяжелым тромбоцитозом может потребоваться более агрессивное лечение; такие меры включают использование гидроксимочевины, анагрелида, интерферона альфа-2b и тромбоцитофереза.
Эссенциальная тромбоцитемия что это за болезнь прогнозы
Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) является клоновым хроническим миелопролиферативным заболеванием (ХМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов (более 400*109/л). Синонимы — первичная тромбоцитемия, идиопатическая тромбоцитемия, геморрагическая тромбоцитемия. В классификации хронических гемобластозов, предложенной А. И. Воробьевым и М. Д. Бриллиант, данное заболевание обозначается как хронический мегакарио-цитарный лейкоз.
Эссенциальная тромбоцитемия — сравнительно доброкачественное заболевание с нормальной продолжительностью жизни больных, если она не прерывается фатальными сосудистыми осложнениями.
Истинная частота эссенциальной тромбоцитемии неизвестна, поскольку соответствующие эпидемиологические исследования не проводились. Принято считать, что это одно из самых редких ХМПЗ. Оно встречается в 4 раза реже, чем истинная полицитемия. В классификации ВОЗ (2001) указывается, что ежегодная заболеваемость эссенциальной тромбоцитемии составляет 1—2,5 на 100 000 населения.
Пик заболеваемости приходится на возраст 50—60 лет, но не является редкостью заболевание в молодом и даже детском возрасте. Связь частоты болезни с полом неясна. Некоторые авторы указывают на более частую заболеваемость лиц женского пола по сравнению с мужчинами (2,9:1)]. Известны случаи семейной эссенциальной тромбоцитемии в нескольких поколениях.
К настоящему времени установлено, что семейная тромбоцитемия — это самостоятельное, неклональное заболевание, связанное с мутациями гена рецептора тромбопоэтина — Mpl, приводящими к повышенной чувствительности метакариоцитов к тромбопоэтину (ТРО) [70]. Установлены 4 различные мутации гена рецептора тромбопоэтина при семейной тромбоцитемии, в 3 из них механизм возникновения тромбоцитоза исследован на молекулярном уровне.
Обнаружено увеличение трансляционной способности мРНК в связи с мутацией в домене гена ТРО, осуществляющем в норме физиологическое ингибирование трансляции. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, тромбоцитоз обнаруживается уже у новорожденных. Клиническое течение заболевания мягкое. Сосудистые осложнения возможны, но не часты, лейкемической трансформации не наблюдается. Следует отметить, что тромбоцитоз у детей может быть и проявлением врожденного ХМПЗ.
Патогенез эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ)
Клональная неопластическая природа заболевания была доказана вначале при исследовании типов Г-6-ФДГ у гетерозиготных по этому ферменту женщин-мулаток, больных эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ), а позднее подтверждена при изучении инактивации Х-хромосомы.
С самого начала исследований было обнаружено, что гемопоэз при эссенциальной тромбоцитемии моноклонален лишь у части больных. Так, в исследовании P. Chiusolo и соавт. моноклональный гемопоэз был обнаружен у 39,2 % из 56 исследованных больных, у остальных он был поликлональным.
Не установлено перехода поликлонального гемопоэза в моноклональный при длительном наблюдении. На этом основании высказывается предположение, что эссенциальная тромбоцитемия — гетерогенное заболевание с различными молекулярными механизмами у больных с моно- и поликлональным гемопоэзом, приводящими к избирательному увеличению числа тромбоцитов в обеих подгруппах. Эту концепцию подтверждают и результаты исследования гена PRV-1, экспрессия которого повышена лишь у больных при постоянном тромбоцитозе с моноклональным гемопоэзом, и спонтанного образования эритроидных колоний, также отмечаемого лишь у больных с моноклональным гемопоэзом.
Выявлены различия и в частоте сосудистых осложнений: значительной у больных с моноклональным гемопоэзом и небольшой — с поликлональным. Тромбозы в системе чревных сосудов, портальной и надпеченочной вен встречаются, например, только в группе больных с моноклональным гемопоэзом. Молекулярные механизмы, лежащие в основе тромбоцитоза в обеих подгруппах эссенциальной тромбоцитемии, пока не известны.
Когда констатируется моноклональность, она касается клеток-предшественников всего гемопоэза (С34+), а не предшественников лишь мегакариоцитарного ростка.
При эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) в крови обнаружено статистически достоверное увеличение содержания тромбопоэтина и фактора роста гепатоцитов (HGF). Этот фактор, по всей вероятности, играет существенную роль в пролиферативной активности мегакариоцитов. В то время как корреляции между числом тромбоцитов, лейкоцитов и уровнем ТРО в сыворотке больных ЭТ не установлено, найдена достоверная корреляция между указанными показателями и уровнем HGF.
При эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) в культуральной среде, содержащей сыворотку крови, мегакариоциты растут без добавления ТРО, в средах без сыворотки демонстрируют гиперчувствительность к тромбопоэтину, а также близкому к нему фактору роста и развития тромбоцитов (MGDF). Показано, что тромбоциты при эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) в 50 раз более чувствительны к MGDF, чем тромбоциты здоровых людей.
При эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) нередко наблюдается также спонтанное образование эритроидных колоний, свойственное истинной полицитемии, что, вероятно, является отражением общности дефекта клеток-предшественников при обоих заболеваниях. Патогенетическая близость эссенциальной тромбоцитемии, истинной полицитемии и хронического идиопатического миелофиброза следует и из факта частого обнаружения экспрессии гена PRV-1 при всех 3 заболеваниях, в 77, 86 и 100 % соответственно. Имеются различия в уровне экспрессии этого гена: при истинной полицитемии (ИП) он самый высокий.
Сравнительное изучение роста мегакариоцитарных и эритроидных предшественников в культуре, экспрессии гена PRV-1 и клональности гемопоэза при эссенциальной тромбоцитемии и истинной полицитемии показали, что при ИП эндогенный рост эритроидных колоний наблюдается в 100 % случаев, мегакариоцитарных колоний — у 4 из 11 больных; моноклональность обнаруживается в 50 %, а повышенная экспрессия гена PRV-1 — y 91 % больных. При эссенциальной тромбоцитемии эти показатели составляют соответственно 29, 53, 43 и 59 %.
Обнаружено снижение уровня экспрессии Mpl более чем у 90 % больных эссенциальной тромбоцитемией по сравнению со здоровыми и больными с реактивным тромбоцитозом, однако корреляции между уровнем экспрессии рецептора и количеством тромбоцитов, а также клиническим течением эссенциальной тромбоцитемии не было обнаружено. В то же время роль рецептора Mpl в развитии гипертромбоцитоза подтверждена следующим фактом: обнаружено, что при замене одного нуклеотида в результате точечной мутации у некоторых больных рецептор Mpl изменен и представляет собой K39N-Mpl.
Гетерозиготность, когда один из генов Mpl является нормальным, а второй — K39N-Mpl, сопровождается статистически достоверным более высоким уровнем тромбоцитоза по сравнению с количеством тромбоцитов у 100 пациентов с другим типом гена Mpl. У двух больных была обнаружена гомозиготность, оба аллеля гена тромбопоэтинового рецептора являлись K39N-Mpl, у обоих больных был постоянный высокий тромбоцитоз со средним количеством тромбоцитов 850*109/л.
Исследование уровня ИЛ-6, который участвует в созревании мегакариоцитов, показало, что он всегда снижен у больных эссенциальной тромбоцитемией и значительно повышен у 80 % больных с реактивными тромбоцитозами.
Недавно было установлено, что уровень экспрессии определенных генов, кодирующих тромбоцитарные гликопротеины, у здоровых лиц и у больных эссенциальной тромбоцитемией различен и может служить тестом для разграничения моно- и поликлонального гемопоэза при заболеваниях с увеличенным количеством тромбоцитов.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021