для чего нужно употреблять коллаген

Краткий обзор некоторых кофакторов, участвующих в синтезе коллагена

Качественные коллагеновые волокна — одна из
основных составляющих здоровой кожи. Поэтому
большое количество косметологических методов
направлено на восстановление ее коллагенового каркаса.
Как витамины и микроэлементы могут влиять на синтез
коллагена? И почему для достижения стойкого эффекта
необходимо учитывать их количественный состав
в организме?

Ежегодно создаются новые методики и препараты для улучшения синтеза коллагена с целью профилактики инволюционных процессов в организме и уменьшения выраженности возрастных изменений.

Но за стремлением повлиять на коллагеногенез извне порой забывают о тех веществах, без достаточного количества которых в самом
организме синтез коллагена крайне затруднен. Никто не будет отрицать, что продукция этого жизненно важного белка зависит от гормонов, гормоны, в свою очередь, от присутствия металлов, усвоение металлов — от витаминов; и эту цепочку можно продолжать долго, тем более что она замкнутая. Осветить все нюансы в одной статье не представляется возможным, но сделать шаг навстречу пониманию некоторых процессов — в наших силах.
Синтез и процессинг (созревание) коллагена включает в себя несколько этапов:

Всем известно об участии магния и кальция в синтезе соединительной ткани и коллагена, но о железе, цинке, меди, витаминах С и D часто забывают. Именно эти кофакторы рассмотрим в статье.

Железо

Железодефицитная анемия в той или иной степени присутствует у 40–60 % женщин детородного возраста по всему миру [2, 26]. И это при том, что железо — один из важнейших микроэлементов, необходимых для нормального функционирования биологических систем организма. Оно требуется для осуществления функции дыхания, кроветворения, участвует в иммунобиологических и окислительно-восстановительных реакциях.

Причины дефицита железа:

Учитывая высокую распространенность дефицита железа в популяции, сложно говорить о нормальном синтезе коллагена при таких состояниях.

Цинк — единственный металл, представленный в небелковой части ферментов каждого класса, и никаким другим металлом цинк не может быть заменен. Несмотря на малую концентрацию цинка в крови, стабильные связи с макромолекулами делают его доступным для всех тканей организма, что в дальнейшем позволяет удовлетворять потребности в нем белков и ферментов, выполняющих различные биологические функции [28].

Распространенность дефицита цинка в мире не менее значительная, чем железа и витамина С, и составляет до 60% [29].

Для транспорта эритроцитами кислорода и углекислого газа абсолютно необходим цинк, и большая часть цинка крови содержится именно в эритроцитах в составе цинковых металлоферментов — карбоангидраз. Карбоангидразы катализируют превращения углекислого газа в угольную кислоту (угольная кислота участвует в поддержании pH крови в физиологическом диапазоне (7,25–7,35). В капиллярах легких эти процессы идут в обратном направлении: угольная кислота распадается на углекислый газ и воду, и углекислый газ удаляется наружу [18].

Без нормального дыхания ни одна клетка не способна осуществлять свои функции.

В мире распространенность дефицита меди в организме, приводящего, наряду с железом, к анемии, составляет до 30%. А ведь этот микроэлемент крайне необходим для нормальной физиологии организма.

Если говорить о коже, то медь играет ключевую роль в ангиогенезе, синтезе и стабилизации белков внеклеточного матрикса [3].

В физиологически значимых концентрациях (2 мг — средняя суточная потребность) медь ускоряет заживление ран [16].

Ионы меди, которые являются кофакторами лизилоксидазы, принимают участие в последнем этапе синтеза коллагена. Медь имеет важное значение для формирования внутри- и межмолекулярных поперечных связей в коллагене, а соответственно, и прочности коллагеновых и эластиновых фибрилл [8, 13,
15]. Недостаток меди ухудшает формирование сшивок коллагена и приводит к тяжелой патологии костей, легких и сердечно-сосудистой системы [12].

Компенсация дефицита этого микроэлемента, бесспорно, улучшает синтез коллагена, в том числе в коже (рис. 4) [7, 10].

Аскорбиновая кислота (витамин С)

Аскорбиновая кислота играет в организме фундаментальную роль — нет фактически ни одного физиологического процесса, в котором бы она не принимала участия.

Роль витамина С в организме
Аскорбиновая кислота в организме человека оказывает влияние на множество важнейших биологических процессов:

Распространенность дефицита витамина С в мире по разным данным составляет 20–40% [14, 15].

В последнее время много исследований посвящено аскорбиновой кислоте и ее биодоступности для кожи [9]. При недостатке витамина С в организме его нанесение на кожу не будет иметь ожидаемого эффекта, так как не сможет восполнить нутритивный дефицит. В ходе проведенных исследований выяснилось, что витамин С ускоряет заживление ран, участвует в активизации синтеза коллагена I типа (рис. 5) и снижении параметров
окислительного стресса. Никаких значимых побочных эффектов при добавлении витамина С в питание в ходе проведенных исследований выявлено не было [5, 6].

Синтез коллагена зависит от гормонов, гормоны, в свою очередь, от присутствия металлов, усвоение металлов — от витаминов, и эту цепочку можно продолжать долго, тем более что она замкнутая.

Витамин D

Распространенность дефицита витамина D в российской популяции составляет более 90% (в мире 50–60%) [19]. Этот витамин стимулирует увеличение синтеза секретируемых белков TGF-β (регулируют деление
и дифференцировку различных типов клеток, включая фибробласты и кератиноциты) и их связывание с рецепторами на мембране клеток. Поэтому при его дефиците происходит нарушение активности сигнальных каскадов TGF-β, что ухудшает заживление кожи после любой травмы (включая косметологические манипуляции). Например, во время термолифтинга часть коллагеновых волокон дермы сжимается и уменьшается в объеме. Это приводит к повышению зернистости базального слоя и при достаточном количестве витамина D создает благоприятные условия для воздействия его активных форм на экспрессию TGF-β1, который и способствует обновлению соединительной ткани [11].

Выводы

Мы кратко обсудили лишь некоторые кофакторы, участвующие в синтезе коллагена. Но даже этот незначительный пласт информации позволяет судить о зависимости синтеза коллагена от нутритивного статуса организма, чем не следует пренебрегать, решая многие эстетические задачи. Изменение синтеза
коллагена происходит постепенно и усугубляется нутритивным дефицитом [19].

Источник

Для чего нужно употреблять коллаген

Использование коллагена в качестве лечебного материала интенсивно разрабатываются рядом лабораторий, научно исследовательских институтов и вузов нашей страны.

Коллагеновые препараты снижают воспалительные реакции, активизируют репаративные процессы и сокращают сроки заживления ран, что подтверждается успешным применением коллагена в раневой и ожоговой терапии. Губки и салфетки на основе коллагена, пропитанные антибиотиками, обладают хорошей совместимостью с кожными тканями благодаря низкой аллергенности и биодеструкции коллагена. Например, лучшие результаты хирургического лечения были получены, когда в качестве предоперационной подготовки применялась аутосыворотка, а во время операции колагеновые губки с лекарственными добавками.

Следует отметить, что во всех материалах коллаген имеет упорядоченную нативную структуру. Такая структура важна для стимулирования активности моноцитов, тромбоцитов и взаимодействия их с клетками. Денатурированный же коллаген на порядок менее активен.

Коллаген и его гидролизаты часто входят в рецептуры разнообразных кремов и эликсиров как влагоудерживающие и питательные компоненты. Эффективность таких косметических средств объясняется тем, что гигроскопическая коллагеновая пленка действует наподобие влажного компресса. А значит, снижается трансэпидермальная потеря воды кожей. Благодаря гигроскопическим свойствам коллагена повышается влажность рогового слоя кожи, что дает основания считать косметический крем или эликсир с коллагеном надежным защитным средством, а, следовательно, геронтопротектором.

Источник

Для чего нужно употреблять коллаген

Коллаген — вид белка, синтезирующийся соединительной тканью. Именно он отвечает за упругость и эластичность кожи. Поэтому первые морщины — сигнал того, что содержание коллагена снизилось. Правильное питание — один из способов замедлить процесс разрушения этого белка.

Коллаген — это белок. 30–40% от всего белка в организме приходится именно на него. Коллаген поддерживает молодость кожи, но его присутствие отмечается также в ногтях, волосах, суставах и тканях кишечника. Всего существует 16 типов коллагена. Самыми распространенными (90%) являются всего 3 типа. Коллаген I и II типа находится в костях, коже, сухожилиях и связках; коллаген III типа — в суставах.

Организм человека способен производить необходимое количество коллагена самостоятельно. Однако после 25 лет его естественное производство начинает снижаться. Именно в этот период можно наблюдать появление первых морщин, а еще чуть позже может начаться и артрит. Теперь давайте посмотрим, что надо есть, чтобы это предотвратить.

Мясной бульон и рыба

Овощи, фрукты, ягоды

Яйца
Яйца — продукт, в котором, как и в костном бульоне, содержится непосредственно сам коллаген. Организм может его получить из желтка. В яйцах также есть сера, необходимая для производства коллагена и детоксикации печени, благодаря которой выводятся токсины, разрушающие коллаген в организме. Но слишком много их есть не стоит: норма — 2 яйца в день.

Семена

Кроме возрастного показателя на выработку белка влияет:

Источник

Для чего нужно употреблять коллаген

Структура соединительных
тканей суставов

Такой сложный орган как сустав состоит из костей, хрящей, связок, сухожилий, стекловидного тела. Хрящевая ткань локализована в тех участках опорно-двигательного аппарата, которые испытывают наибольшую механическую нагрузку. Изменения в суставах при болезнях начинаются прежде всего в гиалиновом хряще, а затем распространяются на кость и другие ткани. С оединительные ткани суставов образованы из специализированных клеток и внеклеточного матрикса (ВКМ). Матрикс содержит коллагеновые и эластиновые фибриллы, протеогликаны и гликопротеины. Механическая прочность матрикса определяется жесткой структурой коллагеновых и эластиновых фибрилл. Коллаген является основным структурным белком соединительных тканей. Фибриллы формируются из коллагенов типов I, II, III и их комплексов с минорными коллагенами типов IX, X, XI, XII, XIV. В хрящах преобладает коллаген типа II [1]. Фибриллы коллагена типа VI
соединяют основные фибриллы между собой. Коллагеновые фибриллы в матриксе образуют трехмерную сеть. П ротеогликаны и г ибкие фибриллы малого диаметра, но содержащие большое количество ковалентных поперечных связей, придают эластичность тканям. Протеогликаны и гликопротеины заполняют пространство между фибриллами и клетками. Гликопротеины, связываясь с рецепторами на поверхности хондроцитов, осуществляют взаимодействие матрикса с клетками. Протеогликаны образуются из комплексов аггреканов, связущего белка и гиалуроновой кислоты. В состав аггреканов входят гликозаминогликаны: хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, кератан-сульфат. Специфическая структура матрикса обеспечивает как биомеханические свойства хряща, так и способствует его питанию путем диффузии. Известно, что кровеносная система в гиалиновых хрящах отсутствует [1]. Тем не менее внутритканевая вода, ее большое количество и растворенные в ней вещества обеспечивают интенсивный обмен веществ. Протеогликаны, обладая катионными и анионными свойствами, регулируют физико-химические свойства матрикса. Изменение содержания коллагеновых белков, протеогликанов, гликозаминогликанов, ионов металлов, воды нарушает структуру хрящевой ткани, приводит к болезням. Патологические процессы при артрозах сопровождаются пониженными концентрациями коллагена и гликозаминоглика-
нов [5]. Ослаблена структура коллагеновых фибрилл в суставах при наследственном заболевании гипермобильность суставов, при котором также истончается кожа [2]. Нарушения структуры матрикса и размеров коллагеновых фибрилл в таких разных тканях, как хрящи и кожа, происходят в отсутствии коллагена типа VI, дефиците солей и витаминов [2]. Восполнение недостающих компонентов матрикса в организме человека можно проводить применением лечебных средств профилактического действия, а также нутрицевтиков. Лекарствами-хондропротекторами являются гиалуроновая кислота и сульфатированные гликозаминогликаны. Их выделяют из п ротеогликановых комплексов, содержащихся в тканях позвоночных животных и гидробионтов. Заложенные природой в организме человека и животных макромолекулы соединительных тканей могут быть лекарствами полифармацевтического и биофармацевтического действия.

Получение гидролизатов коллагена и нутрицевтиков на их основе

Несмотря на то что коллаген является основным белком суставов, коллагеновые нутриенты относительно недавно стали применять для лечения артритов и артрозов. В организм человека к оллаген поступает с пищей после ее тепловой обработки. Денатурированным видом коллагена является лекарственный и пищевой желатин. Коллагеновые белки и желатин под действием ферментов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) могут расщепляться до аминокислот и полипептидов. Большая длина молекул и фибрилл коллагена, имеющих относительно высокую молекулярную массу, препятствует их эффективному перевариванию. Гидролизаты коллагена, содержащие набор аминокислот и полипептидов, более доступны для усвоения в организме человека. Поступающие в кровь аминокислоты накапливаются в соединительных тканях и клетках. Гидролизованный коллаген, как источник специфических аминокислот, может быть строительным материалом для биосинтеза матрикса этих тканей. Из экстрактов кожной ткани получали фармацевтический желатин. Для того, чтобы повысить усвоение желатина, дополнительно проводили его ферментативный гидролиз [4].

Гидролизат коллагена из кожи крупного рогатого скота «Колламин-80» был получен под влиянием ферментов поджелудочной железы свиней [3]. «Колламин-80» содержит аминокислоты, дипептиды, трипептиды и полипептиды. На основе «Колламин-80» в России были разработаны нутрицевтики «Коллаген УЛЬТРА» (ООО «Алина Фарма», Московская обл., Чеховский р-н, пос. Любучаны) и «Коллаген-С» (ООО «АРТ Современные научные технологии», Московская обл., Солнечногорский р-н, д. Голиково). Их основным компонентом является гидролизат коллагена типов I и III. В состав нутриентов входит витамин С. «Хонда drink» (ЗАО «Эвалар», г. Бийск Алтайского края), состоящий из гидролизата кожного коллагена, витаминов С и В2, глюконата марганца, дополнен гликозаминогликанами. Однако используемый во всех нутрицевтиках гидролизат кожной ткани не содержит полноценного набора аминокислот, специфичных для фибрилл хрящей и суставов. На основании различия по аминокислотному составу коллагенов типов I, II и III мы предполагаем, что нутриенты из коллагенов кожи могут слабее влиять на образование прочных фибрилл в тканях опорно-двигательной системы.

Из хрящей цыплят, применяя протеолитические ферменты папаин, фицин и бромелайн, в США были получены гидролизаты коллагена типа II [9]. Молекулярная масса пептидов изменяется от 50 до 10000 Д. Наряду с коллагеном типа II гидролизат «BioCell Collagen II» содержит гликозаминогликаны: гиалуроновую кислоту, хондроитин-сульфат. На основе этих гидролизатов были разработаны нутрицевтики с набором других компонентов: JointFlex Complete, Flex-a-Min, Flex-A-Min Triple Strength (Arhritis Research Corporation, USA).

Эксперименты в культуре клеток

Показано, что в хондроцитах in vitro после 11 дней культивирования в среде с гидролизатом коллагена типа II количество аминокислот возрастает в 2,5 раза по сравнению с контролем (среда без гидролизата коллагена) [10]. Стимуляция коллагенообразования из аминокислот в клетках регулируется ферментами, на активность которых влияют витамины и катионы металлов. Синтез коллагена и его фибриллообразование – сложный многоэтапный процесс. Биосинтез протекает в специализированных клетках (хондроциты в хрящах), а фибриллообразование – вблизи поверхности клеток. Реакции гидроксилирования позволяют модифицировать молекулы коллагена. Катализируют гидроксилирование ферменты: пролил-4-гидроксилаза и лизил-5-гидроксилаза с целью превращения пролина в оксипролин, а лизина в оксилизин. Ферменты активны в том случае, если железо находится в двухвалентной форме, что обеспечивается аскорбиновой кислотой (витамин С). Особенностью фибрилл коллагена высокой степени прочности является большое содержание аминокислотных остатков с альдегидными группами. В норме из лизина и оксилизина образуются их альдегидные формы аллизин и оксиаллизин, которые участвуют в образовании прочных ковалентных связей между молекулами коллагена. Поэтому нутрицевтики из гидролизатов коллагена в комплексе с аскорбиновой кислотой (витамин С) более эффективно влияют
на фибриллообразование.

Хрящ суставов аккумулирует аскорбиновую кислоту. В хондроцитах аскорбиновая кислота и дигидроаскорбат перемещаются, соответственно, через натрий-зависимый транспорт витамина C (SVCT-2) и транспорт глюкозы GLUT 1 [11]. In vitro аскорбат и аскорбиновая кислота стимулировали в хондроцитах суставов синтез коллагена типов I, II, протеогликанов и аггреканов [11].
Исследование in vivo на мышах линии STR/ort (у которых развили остеоартрит) показало, что длительный приём гидролизата коллагена может снижать дегенеративность хрящевой ткани, поражённой остеоартритом, и задерживать его развитие [11].

После клинических испытаний хондропротекторов наблюдали как положительные, так и отрицательные результаты от применения хондроитин-сульфата и гиалуроновой кислоты [5]. Установлено также незначительное влияние этих хондропротекторов на снижение боли у пациентов. Противоречивость наблюдаемого различия, по-видимому, обусловлена разным источником и методом получения хондропротекторов. Если наряду с гликозаминогликанами в состав лекарства входят коллагеновые белки, лекарство может обладать стимулирующим действием. Недостаток коллагеновых белков в осполняется приемом нутрицевтиков.

Проверяли влияние фармацевтического гидролизата коллагена (ФГК) на обмен веществ у больных остеоартритом [4]. Пациенты с остеоартритом коленного сустава принимали ежедневно по 10 г ФГК или 12 г лактозы (плацебо) на протяжении 24 недель. Клинические исследования в медицинских центрах трех стран выявили улучшение функций суставов и преимущество лечения ФГК над плацебо лишь в Германии. Ни в США, ни в Великобритании не были получены статистически достоверные результаты.

Определена специфичность соединительной ткани для получения гидролизатов коллагена и более эффективного лечения суставов. После применения гидролизата коллагена типа II в течение 24 недель в группе спортсменов – здоровых людей, но с внутрисуставной болью – наблюдали увеличение подвижности суставов, снижение болевого синдрома и уменьшение зависимости от анальгетиков [12]. У пациентов с первичным остеоартрозом при тех же условиях приема гидролизата коллагена происходило улучшение функционирования коленного сустава по оценке визуальной аналоговой шкалы и WOMAC. У пациентов с симптомами лёгкого остеоартроза коленного сустава, которые применяли гидролизат коллагена (10 г/день) с кальцием (300 мг/день) и витамином C (60 мг/день) в течение 14 недель, по изометрическим и изокинетическим тестам повышалась функциональная подвижность колена. Также более высокие результаты наблюдали у пациентов с тяжёлыми формами остеоартроза.

Неденатурированный коллаген типа II применяли для лечения ревматоидного артрита. Исследование выполнено в Гарвардском университете в 1993 г. Получены результаты, что неденатурированный коллаген типа II
может повлиять на подвижность суставов и сокращение в них боли, а также улучшить функциональное состояние больных остеоартритом [13]. Потенциальный механизм действия неденатурированного коллагена типа II, вероятно обусловлен «переобучением» T-клеток к иммунной устойчивости [14].
Поступающий в ЖКТ неповреждённый коллаген типа II повторно создаёт антигенные взаимодействия с древовидными клетками и регуляторными T-клетками в лимфе кишечной ткани. Регуляторные T-клетки секретируют цитокины, такие, как интерлейкин-10 и трансформирующий фактор роста, которые ингибируют иммунный ответ на антиген (коллаген типа II) [14]. Цитокины могут повлиять на снижение иммунного ответа к коллагену типа II внутри ВКМ суставного хряща и таким образом предотвратить противовоспалительную острую реакцию на суставной хрящ в условиях артрита. Учитывая комплементарный механизм действия неденатурированного коллагена типа II в дополнение к его эффективности, он может быть рассмотрен как комплексно действующая добавка и может приниматься по 40 мг ежедневно.

Нутрициология в профилактике болезней суставов

В настоящее время задачами лечения больных артритом и артрозом является повышение подвижности суставов и снижение боли. Подвижность суставов определяется оптимальными размерами коллагеновых фибрилл и протеогликанов. Известно, что в хрящах обновление матрикса происходит через год [1]. Поэтому длительное и систематическое применение комплекса из специфических аминокислот и гликозаминогликанов в гидролизатах коллагена типа II позволяет восстановить и укрепить структуру тканей суставов человека. Рекомендуемая доза – 10 г гидролизата коллагена в день [4, 14]. Нутрицевтики на основе гидролизата коллагена эффективно влияют как на раннюю стадию болезней суставов, так и на профилактику таких болезней. Хронические болезни человека вследствие дисплазии соединительной ткани (ДСТ) закладываются на эмбриональной стадии развития и/или на этапах роста детей и подростков. Нутрицевтические добавки из аминокислот коллагена помогают ослабленным детям в укреплении хрящевой, костной и других соединительных тка-
ней [2]. Применением нутрицевтиков из гидролизатов коллагена в комплексе с гликозаминогликанами, витаминами и катионами металлов можно стимулировать в клетках биосинтез макромолекул и структуру ВКМ, нарушенных в результате болезней. Если действие современных лекарств направлено на снижение воспалительных и болевых симптомов в период болезни или ее обострения, то нутрицевтики имеют преимущество в профилактике заболеваний.

Принимая во внимание, что коллаген является основным структурным белком костей, хрящей, связок, сухожилий в суставах, рассмотрена роль коллагеновых гидролизатов в лечении и профилактике заболеваний суставов. Для получения гидролизатов с высоким содержанием аминокислот эффективен биокаталитический подход и оптимизация ферментативного гидролиза. Представленные в обзоре данные показывают, что коллагеновые гидролизаты могут облегчить симптомы болезней суставов. Однако роль питания в снижении развития заболевания остаётся слабо изученной. Исследования по лечению и профилактике болезней соединительных тканей с помощью нутрицевтиков находятся на начальной стадии развития. Было получено и испытано всего лишь несколько видов гидролизата коллагена. Более того, определена специфичность гидролизата коллагена типа II из хрящевой ткани для улучшения функционирования суставов. Поскольку увеличение подвижности суставов может регулироваться размерами фибрилл коллагена и протеогликанов, потребуется определить взаимосвязь между составом коллагеновых гидролизатов и структурой матрикса. Если фармакологический метод основан на исследовании одна молекула/одна цель, то нутрициология является более целостным видом методологии: многие ингредиенты/множественные цели. Нутрициология, как раздел современной биофармацевтики, представляет ее новое направление, исследует возможные механизмы и способы для предупреждения заболеваний человека.

Рецензенты:

Брусков В.И., д.х.н., профессор, заведующий Лабораторией изотопных исследований, ФГБУН «Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук», г. Пущино;

Кичигина В.Ф., д.б.н., заведующая Лабораторией системной организации нейронов, ФГБУН «Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук», г. Пущино.

Источник

Кальций и биосинтез коллагена: систематический анализ молекулярных механизмов воздействия

Известно, что повышение уровней внеклеточного кальция стимулирует синтез/секрецию коллагена. В настоящей работе представлены результаты системно-биологического анализа кальций-зависимых белков протеома человека. Проведенный анализ указывает на перспективн

The increase of extra-cellular calcium level is known to stimulate collagen synthesis/secretion. This paper introduces results of systematic and biological analysis of calcium-dependent proteins of human proteome. This analysis indicates promising ways of increase in efficiency of calcium preparations for nutritional support of osseous metabolism.

Достаточный уровень биосинтеза коллагена является одним из важнейших показателей нормофизиологического метаболизма соединительной ткани. Фундаментальные и клинические исследования показали, что уровни кальция во внеклеточной среде стимулируют синтез/секрецию коллагена клетками внеклеточного матрикса соединительной ткани.

В эксперименте недостаточное потребление кальция негативно сказывается на состоянии биосинтеза коллагена в костной ткани [1]. Известно, в частности, что так называемые «блокаторы кальциевых каналов» ингибируют синтез коллагена I типа и его секрецию фибробластами, а аскорбат-анион противодействует эффектам блокаторов кальция [2] (рис. 1). Исследования с использованием изотопных меток показали, что блокаторы кальциевых каналов снижают преимущественно биосинтез коллагена, а не биосинтез неколлагеновых белков соединительной ткани [3].

Показано также, что использование препаратов кальция стимулирует синтез коллагена, ускоряя заживление ран и переломов. Например, альгинат кальция улучшает заживление ран в эксперименте, повышая синтез коллагена I типа и соотношение количеств фибриллярного коллагена I типа и ретикулярного коллагена III типа. Скорость закрытия раны при использовании альгината увеличивалась по сравнению с контрольной группой [4].

В проведенном нами экспериментальном исследовании были изучены эффекты синергидной комбинации кальция с цинком, медью, марганцем, бором, магнием и витамином D (препарат Кальцемин Адванс) на модели резаной раны. Введение препарата в виде водной суспензии в течение 21 сут приводило к снижению среднего времени до полного заживления раны на 6 сут по сравнению с контролем (вода, p 2+ [11]. Рассмотрим и другие потенциальные возможности участия препаратов кальция в процессе биосинтеза коллагена, основные стадии которого представлены на рис. 5.

Осуществляемый фибробластами или другими типами клеток соединительной ткани биосинтез коллагена включает в себя следующие стадии [12]:

Системно-биологический анализ Са-зависимых белков, которые могут воздействовать на биосинтез коллагена

Для установления Са-зависимых белков протеома, которые могут воздействовать на синтез коллагена, был проведен поиск с использованием перечисленных в табл. 2 биологических ролей. В результате был получен список из 15 белков (табл. 3).

Для оценки вклада каждого из анализируемых 15 белков во взаимосвязь между уровнями кальция и коллагена была разработана балльная шкала оценки релевантности биологических функций белков, содержащая следующие пункты:

В табл. 3 приведены результаты оценки релевантности различных Са-зависимых белков по отношению к воздействию ионов Са 2+ на биосинтез коллагена. Очевидно, что наиболее интересными «таргетными белками» являются Са-чувствительный рецептор (CASR) и костный морфогенетический белок 4 (BMP4). Далее представлен более подробный анализ перечисленных в табл. 3 белков.

Са-чувствительный рецептор CASR

Са-чувствительный рецептор (CASR), или «сенсор кальция» [13], — рецептор, взаимодействующий с различными G-белками (Gα(q), Gα(i), G(q/11), G(i/o), G(12/13) и G(s)) [14]. Рецептор CASR (рис. 6) присутствует, в частности, в клетках паращитовидной железы, секретирующих паратиреоидный гормон (ПТГ) и в клетках эндотелия почечных канальцев. Врожденные повреждения гена CASR приводят к гиперкальциемическим или гипокальцемическим расстройствам: семейной гипокальциурической гиперкальциемии, неонатальному острому первичному гиперпаратиреозу, аутосомно-доминантной гипокальцемической гиперкальциурии [15]. Заметим, что осуществлению биологических эффектов рецептора CASR способствует активность калиевых каналов [16].

В паращитовидной железе CASR «измеряет» концентрации ионов Са 2+ в плазме крови и активирует внутриклеточные сигнальные пути, регулирующие секрецию ПТГ или фильтрацию катионов в почках. В остеоцитах CASR детектирует уровни внеклеточного кальция и активирует остеогенез. Высокие внеклеточные уровни ионов Ca 2+ (порядка 10 мМ) стимулируют экспрессию остеогенных маркеров, включая щелочную фосфатазу, костный сиалопротеин, коллаген, остеокальцин IA1, и увеличивают минерализацию кости. Кроме того, блокада рецептора CASR ингибирует клеточный ответ остеоцитов на изменения внеклеточной концентрации Ca2+ [17].

Также CASR является физиологическим регулятором роста, дифференцировки и выживания остеобластов и остеокластов [19]. Экспрессия рецептора CASR в хрящевой и костной ткани непосредственно регулирует скелетный гомеостаз и метаболизм соединительной ткани. Рецептор CASR вносит важный вклад в рост хрящевой пластинки, в т. ч. в процессы роста и дифференцировки остеобластов и остеокластов [20] (рис. 7).

На рис. 7 можно видеть, что остеобластогенез протекает посредством дифференциации мезенхимальных клеток-предшественников остеобластов, которые делятся и дифференцируются в преостеобласты, которые, в свою очередь, созревают в остеобласты. Зрелые остеобласты секретируют неминерализованный костный матрикс (остеоид), который минерализуется с образованием кости, в которой зрелые остеобласты становятся остеоцитами. Во время стимуляции остеобластов экспрессия активной R-формы рецептора CASR увеличивается в остеобластах, а экспрессия неактивной O-формы рецептора снижается, что повышает соотношение R:O и способствует остеокластогенезу. У молодых животных стимулируемый ионами кальция Са 2+ рецептор CASR индуцирует апоптоз зрелых остеокластов и предотвращает резорбцию кости, что ведет к интенсивному росту костной ткани.

В эксперименте было показано, что активируемый ионами Ca 2+ рецептор стимулирует деление фибробластов и секрецию матриксных металлопротеиназ ММР-3, ММР-9 [21]. Повышение уровней внеклеточного кальция in vitro дозозависимо стимулирует деление фибробластов (рис. 8, контроль — 10 5 клеток, кальций — 2,2 × 10 5 клеток, p 2+ является наиболее убедительным механизмом коллаген-продуцирующего действия кальциевых препаратов.

Костный морфогенетический белок 4

Костный морфогенетический белок 4 индуцирует образование хряща и кости, участвует в развитии зубов, формировании конечностей и заживлении переломов. Интересно, что механическая нагрузка на кость способствует синтезу внеклеточного матрикса остеобластами на фоне увеличения уровней белков BMP-2/4 [22].

Повышение уровня внеклеточного кальция стимулирует увеличение числа остеобластов и ингибирует образование остеокластов, в частности, посредством воздействия на уровни экспрессии костных морфогенетических белков. Например, добавление 0,1–0,4 мМ CaCl₂ к клеткам в культуре достоверно увеличивало уровни мРНК BMP-2 и BMP-4, количество синтезируемого коллагена I типа, оцененного по уровням карбокси-концевого пептида проколлагена I [23]. Повышенные уровни Ca 2+ увеличивают экспрессию генов белков морфогенеза костей (в частности, BMP-2) [24].

Взаимосвязи между активностью рецептора CASR и экспрессией морфогенетических белков остаются недостаточно изученными. С одной стороны, считается, что регулируемая секреция BMP-2 происходит в ответ на активацию рецептора CASR [25].

О других Са-зависимых белках и их воздействии на метаболизм коллагена

К другим Са-зависимым белкам, так или иначе влияющим на метаболизм коллагена, относятся матриксные металлопротеиназы (ММП) и некоторые ростовые факторы (табл. 3). Матриксные металлопротеиназы осуществляют протеолиз тройных спиралей коллагенов различных типов и играют роль в процессе заживления ран, ремоделировании соединительной ткани, деградации хряща, развитии и минерализации кости и заживлении переломов костей [26]. В структурах ММП содержатся Са-связывающие сайты, так что достаточные уровни кальция необходимы для деградации коллагена посредством ММП. Таким образом, ММП не могут непосредственно усиливать процессы биосинтеза коллагена.

Преобразующий фактор роста бета-1 (TGF-бета1) контролирует деление и дифференцировку многих типов клеток, в т. ч. фибробластов и остеобластов. TGF-бета1 стимулирует приток ионов Са 2+ в цитоплазму клетки [27] и непосредственно стимулирует синтез коллагена в остеобластах (р = 0,001), что имеет важное значение для образования костной ткани. На остеобластах в культуре одновременное добавление к среде Ca(OH)₂ и TGF-бета1 значительно увеличило синтез белка вообще и синтез коллагена в частности (р = 0,048) [28].

Фактор роста соединительной ткани (CTGF) способствует делению и дифференцировке хондроцитов, обеспечивает клеточную адгезию фибробластов, осуществляет положительное регулирование процесса биосинтеза коллагена [31] посредством сигнальных путей Rac1/MLK3/JNK/AP-1 [32]. В частности, CTGF связывается с рецептором-2 факторов роста фибробластов (FGFR2) и стимулирует Са-зависимую внутриклеточную передачу сигнала [33].

Заключение

Улучшение биосинтеза коллагена — необходимое условие для восстановления структуры кости при срастании переломов, регенерации кости при постменопаузальном, лекарственном остеопорозе, а также при других нарушениях целостности кости. Нормализация биосинтеза коллагена способствует лучшему удержанию кальция в костной ткани и, следовательно, повышению минеральной плотности кости. Миллионам женщин старше сорока лет грозит перелом из-за хрупкости костей вследствие вымывания кальция. Каждые 5 минут в России происходит перелом кости. В особой группе риска 34 миллиона женщин России старше 40 лет, и 24 миллиона не знают об этом. Основная причина хрупкости костей — вымывание кальция и утрата коллагена. В отличие от других препаратов, Кальцемин Адванс содержит кальций и минералы, формирующие коллагеновую сетку, что удерживает кальций в костях. Она препятствует вымыванию кальция и сохраняет прочность костной ткани.

Системно-биологический анализ кальций-зависимых белков протеома человека показал, что ионы кальция стимулируют биосинтез коллагена посредством действия ионов кальция на Са-чувствительный рецептор CASR и костный морфогенетический белок BMP4.

Литература

* ГБОУ ВПО ИвГМА МЗ РФ, Иваново
** РСЦ Института микроэлементов ЮНЕСКО при РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва
*** Клиника RHANA, Москва

Источник